Комбинация снотворного агента длительного действия и снотворного агента короткого действия

КОМБИНАЦИЯ СНОТВОРНОГО АГЕНТА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ И СНОТВОРНОГО АГЕНТА КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ Изобретение относится к комбинации по меньшей мере одного снотворного агента короткого действия, выбираемого из золпидема, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, мелатонина, рамелтеона, триазолама, этизолама, бротизолама, индиплона, по меньшей мере с одним снотворным агентом длительного действия, выбираемым из эпливансерина, для лечения расстройств сна. Изобретение относится также к галеновым составам, содержащим указанную комбинацию. 014294 Изобретение относится к комбинации по меньшей мере одного снотворного агента длительного действия и по меньшей мере одного агента короткого действия. Изобретение относится также к композиции, содержащей названную комбинацию, и к ее применению в терапии. В последнее время было разработано некоторое число снотворных агентов, обладающих различным действием и различной продолжительностью действия. К первому классу снотворных агентов относятся вещества, которые имеют короткий срок действия. В настоящем описании под снотворным веществом с коротким сроком действия понимают вещество,которое действует главным образом как инициатор сна, т.е. действующее на период вхождения в фазу сна. Таким снотворным агентом с коротким сроком действия является, например, золпидем, действующий как модулятор рецепторов GABA-A. Золпидем принадлежит к классу имидазопиридинов и предназначен для перорального приема в виде таблетки с немедленным высвобождением или в виде галеновой формы с замедленным высвобождением. Золпидем действует быстро, хорошо абсорбируется с биологической эффективностью, равной 70%. При средней дозировке, составляющей 5-10 мг в обычных рецептурах, максимальная концентрация в плазме достигается спустя 0,5-3 ч, период полураспада короткий со средним значением 2,4 ч, а продолжительность действия доходит до 6 ч. Другими примерами снотворного агента с коротким сроком действия являются залептон, который относится к классу пиразолопиримидинов, зопиклон, эсзопиклон, которые относятся к классу циклопирролонов, а также их производные. Были выпущены также снотворные агенты с длительным сроком действия. В настоящем описании под снотворным веществом с длительным сроком действия понимают вещество, которое влияет главным образом на качество сна и/или на поддержание сна, в частности фазы глубокого сна. Таким снотворным агентом с длительным сроком действия является, например, эпливансерин. Эпливансерин является ингибитором рецепторов 5 НТ 2 А, действие которого не приводит в блокированию допамина. Эпливансерин, а также способ его получения, описаны, в частности, в документе ЕР-А 0373998. Эпливансерин также хорошо абсорбируется с биологической эффективностью, равной 80%. При обычной дозировке, составляющей от 1 и до 10 мг, максимальная концентрация в плазме достигается спустя 2-6 ч, период полураспада относительно длинный и составляет в среднем 50 ч. Другими снотворными агентами с длительным сроком действия являются, например, габоксадол и прегабалин и их производные. Описанные выше снотворные агенты позволяют лечить расстройства сна, в частности инсомнию. Однако, если снотворные агенты с коротким сроком действия воздействуют, главным образом, на наступление фазы сна, то снотворные агенты с длительным сроком действия воздействуют в основном на фазу глубокого сна. Кроме того, снотворные агенты, особенно, когда их принимают в высоких дозах, могут отрицательно влиять на фазы пробуждения, особенно после приема лекарства. Таким образом, желательно располагать композицией, которая могла бы обеспечить или сохранить восстанавливающий сон, достигая этого с помощью низкой дозы. Задача изобретения заключается в устранении указанного недостатка с помощью комбинации, которая позволяет объединить воздействия снотворных агентов длительного и короткого действия при одновременном улучшении качества сна и соответствующих эффектов снотворных агентов длительного и короткого действия, без отрицательного влияния на фазы пробуждения пациента. Следовательно, первый объект изобретения относится к комбинации двух снотворных агентов. Другой объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию двух снотворных агентов. Другой объект изобретения относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства. В соответствии с первым аспектом изобретение относится к комбинации двух снотворных агентов. Комбинация согласно изобретению включает по меньшей мере один снотворный агент короткого действия и по меньшей мере один снотворный агент длительного действия. Согласно варианту осуществления снотворный агент короткого действия находится в составе галеновой формы, предусмотренной для немедленного или пролонгированного высвобождения, и снотворный агент длительного действия находится в составе галеновой формы, предусмотренной для немедленного высвобождения. Было обнаружено, что комбинация снотворного агента короткого действия и снотворного агента длительного действия позволяет благоприятно влиять на сон пациента, причем этот эффект выше, чем эффект, получаемый от каждого из двух снотворных агентов, взятых отдельно. Согласно первому аспекту изобретения снотворный агент короткого действия и снотворный агент длительного действия высвобождаются немедленно. Два агента попадают затем в плазму в зависимости от их соответствующих фармакокинетических характеристик. Так, снотворный агент короткого действия появляется в плазме до появления снотворного агента длительного действия.-1 014294 В соответствии с этим вариантом осуществления каждый агент проявляет собственный механизм действия с получением синергического эффекта двух агентов. Согласно второму аспекту изобретения снотворный агент короткого действия высвобождается замедленно, а снотворный агент длительного действия высвобождается немедленно. В соответствии с этим вариантом осуществления время действия снотворного агента короткого действия увеличивается с увеличением времени его пребывания в плазме. Таким образом, два агента могут действовать одновременно, также с получением синергического эффекта. Примерами снотворных агентов короткого действия, используемых в рамках данного изобретения,являются, в частности, модуляторы рецепторов GABA-A, бензодиазепины, фенотиазины, производные мелатонина, агонисты рецепторов мелатонина. Например, снотворный агент короткого действия может быть выбран, в частности, из золпидема,зопиклона, эсзопиклона, залеплона, мелатонина, рамелтеона, триазолама, этизолама, бротизолама, индиплона, а также из их производных и/или их смесей. Примерами снотворных агентов длительного действия, используемых в рамках настоящего изобретения, являются, в частности, антагонисты рецепторов 5 НТ 2 А, модуляторы рецепторов GABA-A, бензодиазепины, модуляторы ионов кальция. Например, снотворный агент длительного действия может быть выбран, в частности, из эпливансерина, темазепама, клоназепама, габоксадола, прегабалина, а также из их производных и/или их смесей. Снотворные агенты короткого или длительного действия, описанные выше, могут содержать один или несколько ассиметрических атомов углерода. Следовательно, они могут находиться в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения. Снотворные агенты короткого или длительного действия, описанные выше, могут также существовать в виде оснований или аддитивных солей с кислотами. Эти аддитивные соли составляют часть изобретения. Указанные соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами. Снотворные агенты короткого или длительного действия, описанные выше, могут также существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде комбинаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения. Согласно варианту осуществления изобретения комбинация содержит золпидем, в частности, в виде гемитартрата, в качестве снотворного агента короткого действия, и эпливансерин, в частности, в виде фумарата, в качестве снотворного агента длительного действия. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере один снотворный агент короткого действия и по меньшей мере один снотворный агент длительного действия. Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат эффективную дозу по меньшей мере одного снотворного агента короткого действия и по меньшей мере одного снотворного агента длительного действия, или фармацевтически приемлемую соль этих агентов, гидрат или сольват указанных агентов, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалисту. Снотворный агент короткого действия и снотворный агент длительного действия могут быть выбраны среди тех агентов, которые указаны выше. Фармацевтическая композиция согласно изобретению предусмотрена для лечения и предупреждения расстройств сна. В рамках настоящего описания под расстройством сна подразумевают, в частности, биссомнию, гиперсомнию, парасомнию, приступы апноэ во сне, инсомнию, первичную инсомнию, инсомнию, связанную с проблемой поддержания сна, инсомнию, связанную с психическим заболеванием, инсомнию, индуцированную лекарством, таким как кафеин, спирт, амфетамины, опиоиды, анксиолитические средства. Подходящие стандартные лекарственные формы включают в себя формы для перорального введения, такие как таблетки, в частности многослойные таблетки, таблетки с покрытием, таблетки с ядром,мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального и защечного введения. В соответствии с вариантом осуществления изобретения снотворный агент длительного действия и снотворный агент короткого действия, находящиеся в композиции согласно изобретению, высвобождаются немедленно. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения высвобождение снотворного агента длительного действия, находящегося в композиции согласно изобретению, происходит немедленно, а высвобождение снотворного агента короткого действия происходит замедленно. Форма с немедленным высвобождением может представлять собой стандартную форму с немедленным высвобождением фармацевтического продукта, такую как, например, таблетка или желатиновая-2 014294 капсула с немедленным высвобождением, или несколько таких стандартных форм в виде таблетки, входящей в одну желатиновую капсулу; матрица таблетки с немедленным высвобождением; слой с немедленным высвобождением, введенный в многослойную таблетку; один или несколько покрывающих слоев в таблетке или пилюле. Форма с пролонгированным высвобождением может представлять собой стандартную форму с пролонгированным высвобождением, такую как, например, таблетка или желатиновая капсула с пролонгированным высвобождением; или нескольких таких стандартных форм, входящих в одну желатиновую капсулу; слой с пролонгированным высвобождением, введеный в многослойную таблетку; ядро с пролонгированным высвобождением или покрывающий слой, введенный в таблетку с многослойным покрытием; частицы в пролонгированным высвобождением, устанавливаемые внутри расслаиваемой таблетки. Снотворный агент длительного действия и снотворный агент короткого действия могут входить согласно изобретению в состав одной фармацевтической композиции или, в качестве варианта, в отдельные фармацевтические композиции, предназначенные для одновременного, раздельного или последовательного приема. При пероральном введении доза действующего начала в одной композиции согласно изобретению находится в диапазоне от около 0,1 до около 30 мг снотворного агента длительного действия и от около 0,1 до около 30 мг снотворного агента короткого действия. Например, композиция согласно изобретению содержит от около 0,2 до около 15 мг, в частности от 1 до 10 мг эпливансерина в виде основания, и от около 0,2 до около 20 мг, в частности от 1 до 10 мг золпидема в виде основания. Могут встретиться конкретные ситуации, когда потребуются более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выходят за рамки изобретения. Согласно общепринятой практике доза, необходимая каждому пациенту, определяется врачом в зависимости от способа введения, массы тела пациента и реакции организма. Первый вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует желатиновой капсуле, включающей одну или несколько таблеток с немедленным высвобождением, содержащие снотворный агент короткого действия, и одну или несколько таблеток с немедленным высвобождением, содержащие снотворный агент длительного действия. Другой вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует желатиновой капсуле,включающей одну или несколько таблеток с пролонгированным высвобождением, содержащие снотворный агент короткого действия, и одну или несколько таблеток с немедленным высвобождением, содержащие снотворный агент длительного действия. Другой вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует желатиновой капсуле,включающей смесь частиц с немедленным высвобождением снотворного агента короткого действия и частиц с немедленным высвобождением снотворного агента продолжительного действия. Другой вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует желатиновой капсуле,включающей смесь частиц с пролонгированным высвобождением снотворного агента короткого действия и частиц с немедленным высвобождением снотворного агента продолжительного действия. Другой вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует таблетке, включающей частицы с немедленным высвобождением снотворного агента короткого действия и снотворного агента продолжительного действия. Другой вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует таблетке, включающей частицы с пролонгированным высвобождением снотворного агента короткого действия и частицы с немедленным высвобождением снотворного агента продолжительного действия. Другой вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует таблетке с энтеральным покрытием с пролонгированным высвобождением, включающей частицы с немедленным высвобождением снотворного агента длительного действия и частицы с немедленным высвобождением снотворного агента короткого действия. Другой вариант реализации композиций согласно изобретению соответствует таблетке с сухим покрытием, включающей внутреннее ядро с пролонгированным высвобождением, содержащее снотворный агент короткого действия, и покрывающий слой с немедленным высвобождением, содержащий снотворный агент продолжительного действия. Композиции согласно изобретению могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту. Так, желатиновые капсулы, включающие одну или несколько таблеток меньшего размера с немедленным высвобождением, содержащие снотворный агент длительного действия, и одну или несколько таблеток меньшего размера с немедленным высвобождением, содержащие снотворный агент короткого действия, могут быть получены следующим образом. Таблетки с немедленным высвобождением могут быть получены путем прямого прессования смесей действующих начал, находящихся в виде основания или солей, с разбавителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сорбит, лактоза. Можно добавить другие эксципиенты, такие как дезагрегирующие агенты или смазочные агенты.-3 014294 Выбор указанных функциональных эксципиентов, а также разбавителей находится на уровне знаний специалиста. В зависимости от варианта осуществления, таблетки могут быть получены гранулированием в воде или в растворителях смеси одного или нескольких активных начал с разбавителями, дезагрегирующими агентами и соответствующим связывающим полимером, с последующей калибровкой и сушкой полученных гранул, добавлением смазывающего агента и последующего прессования на таблетирующей машине. Используемыми способами обычно являются способы, описанные в литературе, например, В.В.Sheth, F.J. Bandelin, R.JF. Shangraw, Compressed tablets, в Pharmaceutical dosage forms: Y. (1980) . Желатиновые капсулы, включающие одну или несколько таблеток меньшего размера с немедленным высвобождением, содержащие снотворный агент длительного действия, и одну или несколько таблеток меньшего размера с пролонгированным высвобождением, содержащие снотворный агент короткого действия, могут быть получены следующим образом. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие снотворный агент короткого действия, могут быть получены путем покрытия таблеток с немедленным высвобождением, таких, которые описаны выше, оболочкой из полимера с ограниченной диффузией. Для этой цели могут быть использованы полимеры, выбираемые из сополимеров этилцеллюлозы, а также из полимеров метилметакрилата, такими, которые являются коммерческими продуктами под наименованиями Eudragit TM RS, Eudragit TM RL, Eudragit TM NE. Способы покрытия могут состоять из распыления полимерного раствора на таблетки с помощью аппарата для нанесения покрытия или устройства с псевдоожиженным слоем. Растворитель может быть органическим или водным, в зависимости от природы используемого полимера. Способы покрытия описаны, в частности, J.M. Bakan, в Microencapsulation, L.Lachman, H.Lieberman и J.L.Kanig (Eds), в The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, LeaFebinger, Philadelphia, USA, 1986; J.M.Mc Ginity, AqueousPolymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989. Таблетки с пролонгированным высвобождением могут быть также получены путем включения эксципиентов, образующих матрицу, в состав, не содержащий дезагрегирующего агента. Примерами эксципиентов, образующих матрицу, являются гидрофильные полимеры, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, которые набухают при контакте с водными жидкостями и могут контролировать высвобождение активного начала через полимерную набухшую сетку. Такие эксципиенты используются в количестве, выражаемом в массовых процентах, от около 10 до около 30% от общей массы таблетки. Эксципиентом, образующим матрицу, может быть также жировое вещество, такое как гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, используемое в количестве, выражаемом в массовых процентах, от около 10 до около 40% от общей массы таблетки. Таблетки с пролонгированным высвобождением могут содержать в своем составе, если действующие начала являются основанием, органическую фармацевтически приемлемую кислоту, выбираемую из кислот, перечисленных ниже, для поддержания рН таблетки в процессе ее растворения в условиях нейтрального рН тонкого кишечника. Примерами используемых органических кислот являются малеиновая, винная, яблочная, фумаровая, молочная, лимонная, адипиновая, сукциновая кислота и их кислые соли, если они существуют, в виде рацематов или изомеров. Желатиновые капсулы, содержащие смесь частиц с немедленным высвобождением снотворных агентов длительного и короткого действия, могут быть получены следующим образом. Частицы с немедленным высвобождением снотворных агентов длительного и короткого действия могут быть получены нанесением действующего начала в виде суспензии в воде, содержащей, например,гидроксипропилметилцеллюлозу, или в органическом растворителе, таком как этанол, повидон, или другой подходящий полимер, действующий как связующее, на сферические гранулы. Обычно используют устройство для покрытия с псевдоожиженым слоем. Частицы можно агломерировать с образованием сферических гранул или частиц в высокоскоростном грануляторе-смесителе, или в ротационном агломераторе с псевдоожиженным слоем. Такие способы описаны K.W.Olson, A.M.Mehta, в Int. J.Phar. TechProd. Mfr. 6 18-24, 1985. Частицы могут быть также получены путем экструзии расплава сырых масс с последующим сферонизированием, как описано, например, C.Vervaet, L.BaertJ.P.Remon, в Int. J.Pharm. 116 (1995) 131-146. Используемыми эксципиентами являются, как правило, эксципиенты, которые имеют удовлетворительные пластические свойства, такие как микрокристаллическая целлюлоза, маннит. Обычно добавляют небольшие количества полимерного связующего. Можно также вводить поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия, для улучшения экструзии. Желатиновые капсулы, содержащие смесь частиц с немедленным высвобождением снотворного агента длительного действия и частиц с пролонгированным высвобождением снотворного агента короткого действия, могут быть получены следующим образом. Частицы с немедленным высвобождением могут быть получены, как описано выше.-4 014294 Частицы с пролонгированным высвобождением, если действующие начала являются основанием,могут содержать органическую фармацевтически приемлемую кислоту или кислую соль такой органической кислоты для поддержания местного рН внутри частицы в процессе ее растворения в нейтральных условиях тонкого кишечника. В качестве варианта, частицы могут быть покрыты пленкой, чувствительной к рН, содержащей полимер, растворимый при нейтральном рН и непроницаемый при кислом рН, такой как, например, продукт Eudragit TM S, который обеспечивает улучшенную проницаемость активного начала при рН 5 и выше, для компенсации пониженной растворимости активного начала в зонах с указанным рН. Таблетки, содержащие несколько частиц с немедленным высвобождением снотворного агента продолжительного действия и снотворного агента короткого действия, могут быть получены следующим образом. Различные частицы могут быть погружены в матрицу или же сама матрица может содержать один из снотворных агентов. Таблетки расслаиваются, когда они контактируют с жидкостью, быстро высвобождая при этом активное начало или частицы с немедленным высвобождением, или высвобождая из покрытия частиц с немедленным высвобождением. Таблетки, содержащие одну или несколько частиц с немедленным высвобождением снотворного агента длительного действия и одну или несколько частиц с пролонгированным высвобождением снотворного агента короткого действия, могут быть получены следующим образом. 1) Таблетка может представлять собой смесь частиц с немедленным высвобождением и частиц с пролонгированным высвобождением, содержащих действующие начала, погруженные в матрицу, не содержащую активное начало. 2) В качестве варианта, частицы, содержащие оба снотворных агента, могут быть погружены в матрицу, которая сама содержит одно из двух терапевтических агентов. В соответствии с другим вариантом частицы с пролонгированным высвобождением могут быть покрыты слоем, содержащим действующее начало и эксципиенты, позволяющие действующему началу немедленно высвобождаться из этого покрывающего слоя, погруженного в матрицу, не содержащую активного начала. Матрица, окружающая частицы, имеет такой состав, что прессование с целью получения таблеток не оказывает влияния на целостность пленки, окружающей частицы. Таблетка расслаивается при контакте с жидкостью и быстро высвобождает агент длительного действия из матрицы или из частиц с немедленным высвобождением, или из покрытия частиц с немедленным высвобождением, и затем высвобождает агент короткого действия из частиц с пролонгированным высвобождением. Фармацевтическая композиция согласно изобретению может также находиться в виде многослойной таблетки. Такая многослойная таблетка включает один или несколько слоев с немедленным высвобождением, каждый из которых содержит дозу снотворного агента длительного действия и, необязательно, дозу снотворного агента короткого действия; один или несколько слоев с пролонгированным высвобождением, каждый из которых содержит дозу снотворного агента короткого действия; и необязательно, дополнительный слой, не содержащий действующего начала, но содержащий гидрофильные полимеры, такие как производные целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы; или растворимые разбавители, такие как лактоза, сорбит,маннит; один или несколько других гидрофильных полимеров и/или один или несколько других растворимых эксципиентов, причем этот слой модулирует высвобождение активного начала из слоя с пролонгированным высвобождением. Каждый слой необязательно содержит другие эксципиенты для того, чтобы обеспечить удовлетворительно прессование, смазку и связывание таблетки. Другим вариантом реализации композиции является ядро, включающее снотворный агент короткого действия, необязательно с органической фармацевтически приемлемой кислотой. Ядро покрыто полимерным слоем, содержащим снотворный агент длительного действия, который быстро или немедленно высвобождается при контакте с жидкостями, а снотворный агент короткого действия высвобождается из ядра. Ядро и покрывающий слой необязательно могут быть составлены в виде формы для высвобождения в толстой кишке. Каждый компонент таблетки с многослойным покрытием может содержать другие эксципиенты,улучшающие прессование, смазку и связывание. Способы получения многослойных таблеток и таблеток с многослойным покрытием описаны, в частности, W.C.Gunsel, в Compression coated and layer tablets in-5 014294 Пример 1. Изучение влияния комбинации, состоящей из модулятора рецепторов GABA и ингибитора рецепторов 5 РЕ 2 А, на сон. Для данного исследования использовали четыре группы самцов крыс породы Sprague-Dawley, каждая группа состояла из 5-9 особей. Группа А получала эпливансерин (гемифумарат, через рот) в дозе 3 мг/кг п.о. Группа В получала золпидем (гемитартрат, через рот) в дозе 3 мг/кг п.о. Группа С получала (через рот) комбинацию гемифумарата эпливансерина в дозе 3 мг/кг п.о. и гемитартрата золпидема в дозе 3 мг/кг, при этом оба соединения вводились с интервалом 5 мин. И, наконец, группа D получала золпидем (гемитартрат, через рот) в дозе 10 мг/кг п.о. Полученные данные записывались в день 0 (контрольный день), когда животные получали только носитель (дистиллированная вода и метилцеллюлоза), и в день 1, когда животные получали активные вещества. Данные регистрировали в течение 6 ч ежедневно, причем активные вещества вводили за 15 мин до начала регистрации. Полученные данные сведены в следующую табл. I. Таблица I В табл. I результаты выражены в процентах по отношению к контрольным группам, получающим только носитель, если не сказано обратного.NREM: Non-Rapid Eye Movement (сон без быстрых движений глаза). Продолжительность пробуждения: общая продолжительность пробуждения в течение 6 ч регистрации (наблюдения) . Продолжительность сна NREM: общая продолжительность сна NREM в течение 6 ч регистрации. Латентный период появления сна NREM: время, измеряемое с момента начала регистрации до момента начала первого периода сна NREM. Средняя продолжительность периодов сна NREM: продолжительность сна NREM/число периодов сна NREM в течение 6 ч регистрации. Как следует из представленной выше табл. I, доза, введенная перорально, равная 3 мг/кг эпливансерина, не имела никакого эффекта ни на продолжительность пробуждения, ни на продолжительность снаNREM, но привела к увеличению средней продолжительности периодов сна NREM (и к уменьшению среднего числа периодов сна NREM). Золпидем при дозе 3 мг/кг также не оказал статистически значимого эффекта на переменные показатели сна, за исключением увеличения среднего числа периодов сна NREM. Комбинация эпливансерина с дозой 3 мг/кг и золпидема с дозой 3 мг/кг приводит к увеличению времени сна NREM, связанному с сильным увеличением средней продолжительности периодов снаNREM, при этом среднее число периодов сна NREM остается практически без изменений. У крыс снотворный эффект длился около 3 ч. Комбинация доз эпливансерина и золпидема, неэффективных по одиночке, позволяет получить существенный снотворный эффект на крысе, подобный эффекту, наблюдаемому при более высокой дозе одного золпидема. Более того, блокирование рецепторов 5 НТ 2 А эпливансерином благоприятствует поддержанию фаз сна NREM, как это подтверждается увеличением средней продолжительности периодов сна NREM. Следовательно, комбинация согласно изобретению позволяет получить положительный эффект в отношении инициирования и качества сна, который не достигался с отдельно взятым снотворным агентом, даже при более высокой дозе. Пример 2. Приготовление желатиновой капсулы, содержащей эпливансерин и золпидем. Готовят, как указано ниже, желатиновую капсулу, содержащую в виде таблеток небольшого размера фумарат эпливансерина в качестве снотворного агента длительного действия с дозой 1,18 мг и геми-6 014294 тартрат золпидема в качестве снотворного агента короткого действия с дозой 6,22 мг. Таблетка эпливансерина содержит ингредиенты, указанные в следующей табл. II. Таблица II Готовят предварительно смесь фумарата эпливансерина, моногидрата лактозы, желатинированного крахмала, кроскарамеллозы натрия и стеарата натрия. Смесь помещают в биконический смеситель на тридцать минут. Гомогенную смесь затем прессуют с использованием классической ротационной таблетирующей машины с получением таблеток массой 50 мг. Таблетка на основе гемитартрата золпидема имеет состав, указанный в следующей табл. III. Таблица III Смешивают вместе гемитартрат золпидема, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия, затем осуществляют гранулирование в воде. Гранулы затем сушат и калибруют. Затем гранулы смешивают со стеаратом магния и прессуют до получения таблеток массой 60 мг каждая с использованием ротационной таблетирующей машины. Таблетки фумарата эпливансерина с дозой 1,18 мг и гемитартрата золпидема с дозой 6,42 мг вводят в твердую желатиновую капсулу. Профили растворения желатиновых капсул могут быть определены с помощью прибора II Фармакопеи США на двух растворяющих средах: 900 мл 0,01 М хлористо-водородной кислоты и 900 мл 0,05 М буфера на основе фосфата калия с рН 6,8, поддерживаемого при 37+/-0,5 С при перемешивании (50 об./мин). Пример 3. Приготовление желатиновой капсулы, содержащей таблетку с немедленным высвобождением эпливансерина и таблетку с пролонгированным высвобождением золпидема. Готовят таблетки с немедленным высвобождением фумарата эпливансерина в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 2. Готовят таблетку с пролонгированным высвобождением гемитартрата золпидема в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 2, и получают таблетку, имеющую состав, указанный в следующей табл. IV. Используют такие же способы влажного гранулирования и прессования, которые описаны в отношении гемитартрата золпидема в указанном выше примере 2. Готовят желатиновые капсулы, содержащие одну или несколько таблеток с пролонгированным высвобождением массой 50 мг, содержащих 5 мг золпидема в виде основания (соответствующего 6,22 мг гемитартрата золпидема), и одну или более таблеток с немедленным высвобождением массой 50 мг, содержащих 1 мг эпливансерина в виде основания(соответствующего 1,18 мг фумарата эпливансерина). Профили растворения in vitro полученных желатиновых капсул устанавливают с использованием способа, описанного в вышеуказанном примере 2. Пример 4. Приготовление желатиновой капсулы, содержащей смесь частиц с немедленным высвобождением эпливансерина и частиц с немедленным высвобождением золпидема. Готовят суспензию из 59 г фумарата эпливансерина (соответствующего 50 г эпливансерина в виде основания) и 100 г повидона (Pladone K29/32, BASF) в 670 г этанола. Распыляют 750 г этой суспензии на 1060 г микрогранул размером 16-18 меш, используя сушилку с псевдоожиженным слоем. Затем готовят суспензию из 62,2 г тартрата золпидема (соответствующего 50 г золпидема в виде основания) и 100 г повидона (Pladone K29/32, BASF) в 670 г этанола. Распыляют 750 г этой суспензии на 1060 г микрогранул размером 16-18 меш, используя сушилку с псевдоожиженным слоем. Готовят смесь двух частиц с соотношением: 1 мас.ч. фумарата эпливансерина на 5 мас.ч. тартрата золпидема. Эту смесь вводят в твердую желатиновую капсулу и получают общее количество, равное 1 мг эпливансерина в виде основания (соответствующего 1,18 мг фумарата эпливансерина) и 5 мг золпидема в виде основания (соответствующего 6,22 мг тартрата золпидема). Количество каждой частицы может быть изменено путем корректировки дозы. Профили растворения in vitro полученных желатиновых капсул устанавливают с использованием способа, описанного в вышеуказанном примере 2. Пример 5. Приготовление желатиновой капсулы, содержащей смесь частиц с немедленным высвобождением эпливансерина и частиц с пролонгированным высвобождением золпидема. Частицы с немедленным высвобождением фумарата эпливансерина готовят так, как описано в вышеуказанном примере 4. Частицы гемитартрата золпидема готовят так, как описано в вышеуказанном примере 4. Готовят раствор, содержащий 25 мг метакрилатного сополимера (Eudragit TM RL 100, Rohm(Eudrafex TM, Rohm Pharma) в 1180 г смеси изопропанол/ацетон 60:40 (мас./мас.). Частицы на основе гемитартрата золпидема покрывают полученной полимерной смесью путем распыления в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом конечное количество покрытия составляет 20 мас.% от массы непокрытой частицы. После созревания частиц при 35 С в течение 24 ч готовят смесь из покрытых частиц гемитартрата золпидема и частиц фумарата эпливансерина в соотношении 1:2 (эпливансерин/золпидем) и полученную смесь вводят в желатиновые капсулы с получением в каждой капсуле количества, соответствующего 5 мг эпливансерина в виде основания и 10 мг золпидема в виде основания. Профили растворения in vitro полученных желатиновых капсул устанавливают с использованием способа, описанного в вышеуказанном примере 2. Пример 6. Получение таблетки, содержащей частицы с немедленным высвобождением эпливансерина и частицы с немедленным высвобождением золпидема. Частицы на основе фумарата эпливансерина и гемитартрата золпидема готовят в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 4. Готовят смесь из двух частиц в массовом соотношении 1 часть фумарата эпливансерина на 2 части-8 014294 гемитартрата золпидема и добавляют 0,1% стеарата магния. Затем смесь помещают в биконический смеситель на 30 мин. Гомогенную смесь прессуют с использованием классической ротационной таблетирующей машины и получают таблетки, содержащие 5,9 мг фумарата эпливансерина (соответствующего 5 мг эпливансерина в виде основания) и 12,44 мг гемитартрата золпидема (соответствующего 10 мг золпидема в виде основания). Профили растворения in vitro полученных желатиновых капсул устанавливают с использованием способа, описанного в вышеуказанном примере 2. Пример 7. Получение таблетки, содержащей частицы с немедленным высвобождением эпливансерина и частицы с пролонгированным высвобождением золпидема. Частицы с немедленным высвобождением фумарата эпливансерина получают в соответствии со способом, описанным в примере 4, а частицы с пролонгированным высвобождением золпидема получают в соответствии со способом, описанным в примере 5. Готовят смесь из двух частиц в массовом соотношении 2 части фумарата эпливансерина на 6 частей гемитартрата золпидема и добавляют 0,2% стеарилфумарата магния. Затем смесь переносят в биконический смеситель на 30 мин. Гомогенизированную смесь прессуют с использованием классической ротационной таблетирующей машины и получают таблетки, содержащие в целом 4,72 мг фумарата эпливансерина (соответствующего 4 мг эпливансерина в виде основания) и 14,93 мг гемитартрата золпидема (соответствующего 12 мг золпидема в виде основания). Профили растворения in vitro полученных желатиновых капсул устанавливают с использованием способа, описанного в вышеуказанном примере 2. Пример 8. Получение таблетки с энтеральным покрытием, содержащей частицы с немедленным высвобождением эпливансерина и частицы с пролонгированным высвобождением золпидема. Таблетки, содержащие одновременно фумарат эпливансерина и гемитартрат золпидема, получают в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 6. Затем осуществляют покрытие таблеток в соответствии со способом, описанным ниже. Готовят раствор из 46 г метакрилатного сополимера (Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 295 г метакрилатного сополимера (Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma) и 40 г этилцитрата (Eudrafex TM, RohmPharma) в 2280 г смеси изопропанол/ацетон 65:35 (мас./мас.). Таблетки, содержащие 3,93 мг фумарата эпливансерина и 12,44 мг гемитартрата золпидема, покрывают полимерной смесью путем распыления в системе типа "coating pan" с количеством покрытия в готовом виде от 5 до 10 мас.%, от массы частицы без покрытия. Пример 9. Получение двухслойной таблетки, содержащей один слой с немедленным высвобождением эпливансерина и один слой с немедленным высвобождением золпидема. Получают гранулы А путем сухого смешивания и гранулы В путем влажного смешивания в соответствии с тем, как описано в примере 2, и согласно композициям, указанным в следующей таблице V. Прессуют смеси до получения двухслойной таблетки, используя альтернативную таблетирующую машину, при этом первый слой с немедленным высвобождением массой 200 мг, выполненный из гранул А, содержит 5,90 мг фумарата эпливансерина (соответствующего 5 мг эпливансерина в виде основания),а второй слой с немедленным высвобождением массой 200 мг, выполненный из гранул В, содержит 12,44 мг гемитартрата золпидема (соответствующего 10 мг золпидема в виде основания). Профили растворения in vitro полученных желатиновых капсул устанавливают с использованием способа, описанного в вышеуказанном примере 2. Пример 10. Получение двухслойной таблетки, содержащей один слой с немедленным высвобождением эпливансерина и один слой с пролонгированным высвобождением золпидема. Получают гранулы С путем сухого смешивания и гранулы D путем влажного смешивания в соответствии с тем, как описано в примере 2, и согласно композициям, указанным в следующей таблице VI. Прессуют смеси до получения двухслойной таблетки, используя альтернативную таблетирующую машину, при этом первый слой с немедленным высвобождением массой 150 мг, выполненный из гранул С, содержит 4,425 мг фумарата эпливансерина (соответствующего 3,75 мг эпливансерина в виде основания), а второй слой с пролонгированным высвобождением массой 200 мг, выполненный из гранул D,содержит 15,50 мг гемитартрата золпидема (соответствующего 12,45 мг золпидема в виде основания). Профили растворения in vitro полученных желатиновых капсул устанавливают с использованием способа, описанного в вышеуказанном примере 2. Пример 11. Получение трехслойной таблетки, содержащей один слой с немедленным высвобождением эпливансерина, один неактивный слой и третий слой с пролонгированным высвобождением золпидема. Получают гранулы Е и F путем сухого смешивания, а гранулы G путем влажного смешивания в соответствии с тем, как описано в примере 2, и согласно композициям, указанным в следующей табл. VII. Прессуют смеси так, как описано в примере 9, до получения трехслойной таблетки, в которой один наружный слой массой 125 мг выполнен из гранул Е и содержит 2,95 мг фумарата эпливансерина (соответствующего 2,5 мг эпливансерина в виде основания), промежуточный слой массой 125 мг выполнен из гранул F и третий наружный слой массой 300 мг выполнен из гранул G и содержит 15 мг гемитартрата золпидема (соответствующего 12,06 мг золпидема в виде основания). Пример 12. Получение сухой таблетки с покрытием, содержащей внутреннее ядро золпидема и наружное покрытие из эпливансерина. Готовят гранулы так, как описано в примере 2, на основе композиций, указанных в следующей табл. Гранулы, образующие внутреннее ядро, прессуют до получения небольших таблеток, используя альтернативную машину для прессования, перед операцией нанесения покрытия сухим методом с помощью второго слоя. Эта операция приводит к получению таблеток с пролонгированным высвобождением массой 80 мг, содержащих 12,44 мг гемитартрата золпидема (соответствующего 10 мг золпидема в виде основания). Гранулы, образующие наружное покрытие, прессуют, используя ротационную машину для прессования, позволяющую включить маленькие таблетки внутреннего ядра. Наружный слой имеет массу 301 мг и содержит 5,9 мг фумарата эпливансерина (соответствующего 5 мг эпливансерина в виде основания). В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к применению по меньшей мере одного снотворного агента длительного действия в комбинации с по меньшей мере одним снотворным агентом короткого действия для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения расстройств сна, таких, которые описаны выше, в частности инсомнии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация по меньшей мере одного снотворного агента короткого действия, выбираемого из золпидема, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, мелатонина, рамелтеона, триазолама, этизолама, бротизолама, индиплона, по меньшей мере с одним снотворным агентом длительного действия, представляющим собой эпливансерин. 2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что снотворный агент короткого действия находится в составе галеновой формы, адаптированной для немедленного или пролонгированного высвобождения, а снотворный агент длительного действия находится в составе галеновой формы, адаптированной для немедленного высвобождения. 3. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала по меньшей мере один снотворный агент короткого действия, выбираемый из золпидема, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, мелатонина, рамелтеона, триазолама, этизолама, бротизолама, индиплона, и по меньшей мере один снотворный агент длительного действия, представляющий собой эпливансерин, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что снотворным агентом короткого действия является золпидем. 5. Композиция по любому из пп.3 или 4, отличающаяся тем, что снотворный агент короткого действия и снотворный агент длительного действия высвобождаются немедленно. 6. Композиция по любому из пп.3-5, отличающаяся тем, что снотворный агент короткого действия высвобождается замедленно, а снотворный агент длительного действия высвобождаются немедленно. 7. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует желатиновой капсуле, включающей одну или несколько таблеток с немедленным высвобождением, содержащих снотворный агент короткого действия, и одну или несколько таблеток с немедленным высвобождением, содер- 13014294 жащих снотворный агент длительного действия. 8. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует желатиновой капсуле, включающей одну или несколько таблеток с пролонгированным высвобождением, содержащих снотворный агент короткого действия, и одну или несколько таблеток с немедленным высвобождением, содержащих снотворный агент длительного действия. 9. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует желатиновой капсуле, включающей смесь частиц с немедленным высвобождением снотворного агента короткого действия и частиц с немедленным высвобождением снотворного агента длительного действия. 10. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует желатиновой капсуле, включающей смесь частиц с пролонгированным высвобождением снотворного агента короткого действия и частиц с немедленным высвобождением снотворного агента длительного действия. 11. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует таблетке, включающей частицы с немедленным высвобождением снотворного агента короткого действия и снотворного агента длительного действия. 12. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует таблетке, включающей частицы с пролонгированным высвобождением снотворного агента короткого действия и частиц с немедленным высвобождением снотворного агента длительного действия. 13. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует таблетке с энтеральным покрытием с пролонгированным высвобождением, включающей частицы с немедленным высвобождением снотворного агента длительного действия и частицы с немедленным высвобождением снотворного агента короткого действия. 14. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует многослойной таблетке, содержащей: а) один или несколько слоев с немедленным высвобождением, при этом каждый слой содержит дозу снотворного агента длительного действия и, необязательно, дозу снотворного агента короткого действия,b) один или несколько слоев с пролонгированным высвобождением, при этом каждый слой содержит дозу снотворного агента короткого действия и, необязательно,с) один неактивный слой, в котором отсутствует снотворный агент. 15. Композиция по любому из пп.3-6, отличающаяся тем, что она соответствует таблетке с сухим покрытием, и тем, что она содержит внутреннее ядро с пролонгированным высвобождением, содержащее снотворный агент короткого действия, а покрывающий слой с немедленным высвобождением содержит снотворный агент длительного действия. 16. Применение по меньшей мере одного снотворного агента длительного действия, выбираемого из золпидема, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, мелатонина, рамелтеона, триазолама, этизолама, бротизолама, индиплона, в комбинации по меньшей мере с одним снотворным агентом короткого действия,представляющим собой эпливансерин, для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения расстройств сна, в частности диссомнии, гиперсомнии, парасомнии, приступов апноэ во сне, инсомнии, первичной инсомнии, инсомнии, связанной с проблемой поддержания сна, инсомнии, связанной с психическим заболеванием, инсомнии, индуцированной лекарством, таким как кофеин, спирт, амфетамины, опиоиды, анксиолитические средства.