Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан

Изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики и лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин и лозартан в качестве активных ингредиентов и разрыхлитель, который представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу и кроссповидон, которая демонстрирует высокий и стабильный уровень степеней растворения амлодипина и лозартана. Воо Дзонг Соо, Парк Дзае Хиун, Ким Йонг Ил, Ким Киеонг Соо, Йим Хо Таек, Им Дзи Хиун (KR) Медведев В.Н. (RU) Область изобретения Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин и лозартан, которая поддерживает высокий и стабильный уровень степеней растворения амлодипина и лозартана даже в условиях низкого pH. Предпосылки изобретения При лечении гипертензии для снижения рисков осложнений, таких как коронарные заболевания сердца и сердечно-сосудистые заболевания, например удар, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, более важно поддерживать кровяное давление в нормальном диапазоне на постоянной основе, чем просто снижать сам уровень кровяного давления. Следовательно, требуется, чтобы агенты, снижающие кровяное давление, были эффективны при длительном лечении гипертензии. Кроме того, прогрессивная терапия с применением двух или более лекарственных средств, оказывающих различные фармакологические действия, делает возможным улучшение превентивных или терапевтических эффектов, снижая при этом побочные эффекты, появляющиеся вследствие длительного введения одного лекарственного средства. Известные лекарства, снижающие кровяное давление, включают диуретики, симпатолитические агенты и сосудорасширяющие средства. Сосудорасширяющие средства являются наиболее широко назначаемыми лекарствами, снижающими кровяное давление, и подразделяются на несколько групп в соответствии с их фармакологическим действием, которые включают АСЕ (ангиотензин конвертирующий фермент)-ингибиторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Амлодипин - это название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4 дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата. Амлодипинбезилат продается в настоящее время как Novasc (торговая марка). Амлодипин представляет собой блокатор кальциевых каналов длительного действия, который пригоден для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертензия и застойная сердечная недостаточность. Лозартан - это название 2-бутил-4-хлор-1-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1 Нимидазол-5-метанола, который раскрыт в патентах США 5608075, 5138069 и 5153197. Лозартанкалий доступен коммерчески как Cozaar (торговая марка). Лозартан блокирует взаимодействие ангиотензина II и его рецептора и применяется, главным образом, для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, ишемического периферийного нарушения кровообращения, ишемии миокарда (стенокардии),диабетической невропатии и глаукомы, а также для предупреждения прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что комбинированный препарат, который содержит амлодипин и лозартан, обладающие различными фармакологическими активностями, пригоден для лечения гипертензии, и провели интенсивные исследования на таком комбинированном препарате. Однако, если комбинированный препарат амлодипина и лозартана готовят простым смешиванием двух лекарств, происходит нежелательное гелеобразование лозартана: лозартан быстро растворяется в очищенной воде и легко высвобождается при относительно высоком pH (например, pH 6,8), но он очень медленно высвобождается при низком pH (например, pH 2,0 или pH 1,2) вследствие своего гелеобразования. В случае Cozaar (торговая марка) используют коммерчески доступный препарат лозартана, количество лозартана, высвобождаемое в течение начальных 30 мин, составляет менее 30% при pH в диапазоне от 1,2 до 2,0. В таком комбинированном препарате амлодипина и лозартана амлодипин может также быть заперт в геле лозартана. Перорально вводимый препарат обычно претерпевает разрушение и растворение в желудке, имеющем низкий рН, и, следовательно, низкая степень растворения активного ингредиента при низком pH в препарате может давать в результате значительное снижение его биодоступности. Кроме того, принимая во внимание тот факт, что pH в желудке нормального взрослого человека широко варьируется в диапазоне от 1,0 до 3,5 и Cmax лозартана после приема пищи снижается примерно на 10%, необходимо разработать такой комбинированный препарат амлодипина-лозартана, способный поддерживать относительно постоянную степень растворения при таких вариациях pH в желудке. Краткое содержание изобретения Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение твердой фармацевтической композиции, содержащей амлодипин и лозартан, которая демонстрирует минимальную флуктуацию степеней растворения активных ингредиентов при изменении рН, т.е. высокий и стабильный уровень степеней растворения амлодипина и лозартана даже в условиях низкого рН. Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечена твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин и лозартан в качестве активных ингредиентов и разрыхлитель, который представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу и кроссповидон. Краткое описание чертежей Указанные выше другие цели и отличительные признаки настоящего изобретения станут ясны из следующего описания изобретения, взятого в сопряжении с приложенными чертежами, на которых показано следующее: фиг. 1 и 2 - степени растворения лозартана в искусственном желудочном соке (рН 1,2) и в 0,01 н.HCl (рН 2,0), наблюдаемые для комбинированных таблеток, полученных в примерах 3 и 4 и сравнительных примерах 1 и 5, и для таблетки Cozaar (торговая марка) (пример исследования 2) соответственно. Подробное описание изобретения Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая активные ингредиенты амлодипин и лозартан, а также по меньшей мере два специфических разрыхлителя, выбранных из натрийкрахмалгликолята, натрийкросскармелозы и кроссповидона, демонстрирует высокие степени растворения амлодипина и лозартана в широком диапазоне рН, демонстрируя при этом достаточную структурную прочность при получении. Лозартан, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте фармацевтически приемлемая соль лозартана представляет собой лозартанкалий. В одном варианте на основе препарата в виде стандартной дозы (твердая форма для введения) лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 10 до примерно 500 мг. В другом варианте лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 25 до примерно 250 мг. В другом варианте лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 50 до примерно 200 мг. В другом варианте лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 50 до примерно 100 мг. Амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина включают соли гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат,цитрат, глюконат, безилат и камзилат, но не ограничены этим. В одном варианте фармацевтически приемлемая соль амлодипина представляет собой амлодипинбезилат или амлодипинкамзилат. Также амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой рацемический амлодипин или S-амлодипин. В одном варианте на основе препарата в виде стандартной дозы (твердая форма для введения) обычно используют амлодипин в количестве от примерно 1,25 до примерно 20 мг. В другом варианте обычно используют амлодипин в количестве от примерно 1,875 до примерно 15 мг. В другом варианте обычно используют амлодипин в количестве от примерно 2,5 до примерно 10 мг. В другом варианте обычно используют амлодипин в количестве от примерно 5 до примерно 10 мг. Предписанное количество амлодипина подразумевает количество свободного амлодипина, присутствующее в соответствующей твердой форме для введения. Композиция по изобретению содержит фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для требуемого комбинированного твердого препарата для введения амлодипина-лозартана, в частности, что важно, содержит среди прочего специфический разрыхлитель. В этом отношении заявители настоящего изобретения обнаружили, что степени растворения амлодипина и лозартана значительно зависят от типа и количества используемых разрыхлителей, в особенности при низком рН. Следовательно, настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции, содержащей специфические типы и количества разрыхлителей, которые способны демонстрировать оптимизированные степени растворения. Термин "разрыхлитель" обозначает материалы, которые действуют, ускоряя разрушение твердой композиции в пищеварительном соке, повышая тем самым степень растворения включенного в нее активного ингредиента. Между тем, избыточное использование разрыхлителя не позволяет достичь высокой прочности твердого препарата, что требует сохранения его формы в процессе производства, упаковки, транспортировки или хранения. То есть очень важно использовать разрыхлитель подходящего типа в подходящем количестве, чтобы повысить растворимость твердого препарата, в особенности таблетки, не вызывая нежелательной структурной деформации. В одном варианте разрыхлитель, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят,натрийкросскармелозу и кроссповидон. В другом варианте разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и кроссповидона. В другом варианте разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и натрийкросскармелозу. В одном варианте разрыхлитель можно использовать в количестве от примерно 2,5 до примерно 30 мас.% от общей массы композиции. В другом варианте разрыхлитель можно использовать в количестве от примерно 5 до примерно 15 мас.% от общей массы композиции. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что комбинация двух или более компонентов из упоминаемых выше трех компонентов дает в результате желательную структурную прочность и аспект растворения комбинированного препарата амлодипина-лозартана. Кроме того, посредством такой методики, как упоминаемая выше, в настоящем изобретении можно добиться снижения общего используемого количества разрыхлителя, в результате чего улучшается производительность таблетирования. Если используют натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу или кроссповидон по одному, даже при избыточном их количестве, то не происходит эффективного ингибирования замедления растворения в результате гелеобразования лозартана и часто трудно приготовить препарат в виде формы для перорального приема из-за неудовлетворительной компрессионной силы и высокой степени абразивности. Фармацевтически приемлемые добавки могут включать разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал и их смесь. В одном варианте разбавитель можно использовать в количестве от примерно 15 до примерно 90 мас.% от общей массы композиции. В другом варианте разбавитель можно использовать в количестве от примерно 30 до примерно 70 мас.% от общей массы композиции. Кроме разбавителей фармацевтически приемлемые добавки могут включать стабилизирующие агенты, связующие и лубриканты. В одном варианте стабилизирующий агент, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой антиоксидант. Применение антиоксиданта увеличивает стабильности активных ингредиентов относительно нежелательного взаимодействия с другими фармацевтически приемлемыми добавками в процессе перемешивания и относительно деформации под действием тепла и влаги со временем,давая в результате значительное повышение стабильности комбинированного препарата амлодипиналозартана. Типичные примеры антиоксидантов, используемых в настоящем изобретении, включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитиновую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), пиросульфит натрия и их смесь. В одном варианте антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. Типичные примеры связующего, используемого в настоящем изобретении, включают гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), поливинилпирролидон, макрогол, силикатные производные, такие как твердый диоксид кремния, синтезированный алюмосиликат, силикат кальция и метасиликаталюминат магния, фосфаты, такие как моногидрофосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, и их смесь. Типичные примеры лубрикантов, используемых в настоящем изобретении, включают стеариновую кислоту, метилстеарат, например стеарат кальция и стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния,жирно-кислотные эфиры сахарозы, гидрированные растительные масла, воски, имеющие высокие температуры плавления, жирно-кислотные эфиры глицерина, дибегенат глицерина и их смесь. Композиция по изобретению, содержащая амлодипин и лозартан, может обеспечить улучшенные превентивные или терапевтические эффекты при сердечно-сосудистых расстройствах, таких как стенокардия, гипертензия, артериальный вазоспазм, глубокая вена, гипертрофия сердца, церебральный инфаркт, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. Композицию по изобретению можно вводить в виде таблетки, капсулы или множества частиц различными способами перорального введения, в том числе в ротовую полость, в рот и подъязычно. В одном варианте композицию по изобретению можно приготовить в виде таблетки и принимать перорально. Композицию по изобретению можно легко приготовить в виде таблетки посредством смешивания компонентов и совместного их таблетирования. В одном варианте такая таблетка, полученная из композиции по изобретению, может иметь внешний покрывающий слой. Таблетка должна иметь подходящую твердость, то есть среднюю твердость в диапазоне от 5 до 30 кП, определяемую до образования необязательного покрывающего слоя. Покрывающий слой может состоять из любого из обычных высокомолекулярных соединений, которое способно образовывать покрывающую пленку. Количество покрытия следует снизить к минимуму для простоты введения и эффективности производства, и оно может составлять от примерно 1 до примерно 10 мас.% от общей массы препарата. В другом варианте оно может составлять от примерно 3 до примерно 5 мас.% от общей массы препарата. Предполагается, что следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Пример 1. Получение комбинированной таблетки (I) Лозартанкалий, амлодипинкамзилат, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрийкрахмалгликолят, кроссповидон и поливинилпирролидон, каждый компонент, пропускают через сито 20 меш и смешивают в миксере V-типа в течение 30 мин. После этого добавляют туда подходящее количество стеарата магния (лубрикант), перемешивают в течение 5 мин и результирующую смесь подвергают таблетированию с компрессионной силой примерно 20 кН, используя роторную машину для таблетирования(Sejong Pharmatek, MRC-45) и получая комбинированную таблетку лозартан 100 мг-амлодипин 5 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 19,7 кП и 0,1% соответственно при определении с использованием приспособлений для определения твердости и истирания (25 об/мин, 100-кратное свободное падение), это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Пример 2. Получение комбинированной таблетки (II). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 15 мг натрийкросскармелозы вместо 15 мг кроссповидона. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 18,5 кП и 0,0% соответственно, это предполагает,что прочность таблетки является хорошей. Пример 3. Получение комбинированной таблетки (III). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования каждого компонента из натрийкрахмалгликолята и кроссповидона в количестве 25 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 15,3 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Пример 4. Получение комбинированной таблетки (IV). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования натрийкрахмалгликолята в количестве 25 мг при использовании 25 мг натрийкросскармелозы вместо 15 мг кроссповидона. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 14,5 кП и 0,1% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Пример 5. Получение комбинированной таблетки (V). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования кроссповидона в количестве 25 мг при использовании 25 мг натрийкросскармелозы вместо 15 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 17,1 кП и 0,1% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Пример 6. Получение комбинированной таблетки (VI). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования каждого компонента из натрийкрахмалгликолята и кроссповидона в количестве 25 мг, при этом дополнительно используют натрийкросскармелозу в количестве 25 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 11,7 кП и 0,3% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Пример 7. Получение комбинированной таблетки (VII). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования каждого компонента из натрийкрахмалгликолята и кроссповидона в количестве 40 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 11,2 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Пример 8. Получение комбинированной таблетки (VIII). Комбинированную таблетку лозартан 50 мг-амлодипин 5 мг получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования лозартанкалия в количестве 50 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 16,9 кП и 0,3% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Сравнительный пример 1. Получение комбинированной таблетки (IX) Комбинированную таблетку лозартан 100 мг-амлодипин 5 мг получают, повторяя методику примера 1, используя специфические компоненты, которые показаны выше. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 14,3 кП и 0,3% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Сравнительный пример 2. Получение комбинированной таблетки (X). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования натрийкрахмалгликолята в количестве 80 мг. Средняя твердость и степень абразив-4 019471 ности полученной таким образом таблетки составляют 4,7 кП и 1,2% соответственно, это предполагает,что прочность таблетки является недостаточной и абразивность плохой. Сравнительный пример 3. Получение комбинированной таблетки (XI). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования 40 мг натрийкросскармелозы вместо 40 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 12,5 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Сравнительный пример 4. Получение комбинированной таблетки (XII). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования 40 мг кальцийкарбоксиметилцеллюлозы вместо 40 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 14,9 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Сравнительный пример 5. Получение комбинированной таблетки (XIII). Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования смеси 25 мг кальцийкарбоксиметилцеллюлозы и 25 мг кукурузного крахмала вместо 40 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 15,3 кП и 0,1% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей. Здесь далее составы и свойства (твердость и степени абразивности) препаратов, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, показаны в табл. 1. Таблица 1 Пример исследования 1. Тест на растворение амлодипина. Комбинированные таблетки лозартана-амлодипина, полученные в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, каждый тип, подвергают тесту на растворение лекарства в следующих условиях. Результаты показаны в табл. 2. Условия исследования. Эффлюент: 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2). Система для исследования растворения: USP лопастной метод, 50 об/мин. Температура: 37 С. Аналитические условия. Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5-мкм жидкостной хроматографии. Подвижная фаза: смесь метанола и 0,03 М дигидрофосфата калия (600:400, об./об.). Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (350 нм). Скорость потока: 1,5 мл/мин.(1) - Степень растворения амлодипина за 30 мин (%).(2) - Степень растворения амлодипина за 60 мин (%). Как показано в табл. 2, степени растворения амлодипина за 30 и 60 мин для комбинированных таблеток, полученных в примерах 1-8, составляют 75% или больше и 90% или больше, соответственно, тогда как эти величины для таблеток, полученных в сравнительных примерах 1-5, демонстрируют даже меньшие степени растворения амлодипина. В частности, хотя таблетка, полученная в сравнительном примере 2, имеет низкую твердость 4,7 кП, для нее степень растворения амлодипина за 30 мин не выходит за пределы 60%. Пример исследования 2. Тест на растворение лозартана. Комбинированные таблетки, полученные в примерах 3 и 4 и сравнительных примерах 1 и 5, и таблетку Cozaar 100 мг (торговая марка), каждый тип, подвергают тесту на растворение лекарства в следующих условиях. Результаты показаны на фиг. 1 и 2. Условия исследования. Эффлюент: 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2) или 0,01 н. HCl (рН 2,0). Система для исследования растворения: USP лопастной метод, 50 об/мин. Температура: 37 С. Аналитические условия. Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5-мкм жидкостной хроматографии. Подвижная фаза: подвижная фаза А - фосфатный буфер:ацетонитрил (850:150, об./об.); подвижная фаза В - ацетонитрил; система с градиентом концентрации Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (250 нм). Скорость потока: 1,5 мл/мин. Впрыскиваемый объем: 10 мкл. Результаты. Указанную выше систему для исследования растворения (USP лопастной метод, 50 об/мин) наиболее широко применяют для пероральных препаратов с целью оценки степени растворения лекарства, и используемый эффлюент (искусственный желудочный сок (рН 1,2) или 0,01 н. HCl (рН 2,0 имеет pH такой же, как в желудочно-кишечном тракте. Как показано на фиг. 1 и 2, комбинированные таблетки, полученные в примерах 3 и 4, демонстрируют даже более высокие степени растворения лозартана, чем соответствующие величины для таблеток,полученных в сравнительных примерах 1 и 5 и таблетки Cozaar (торговая марка), которая представляет собой препарат, содержащий только лозартан. Притом что изобретение описано в отношении определенных выше вариантов, следует признать,что специалист в данной области может делать различные модификации и изменения в изобретении, которые также попадают в объем изобретения, который определен приложенной формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин и лозартан в качестве активных ингредиентов и разрыхлитель, который представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу и кроссповидон. 2. Композиция по п.1, где разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и кроссповидона. 3. Композиция по п.1, где разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и натрийкросскармелозы. 4. Композиция по п.1, где разрыхлитель используют в количестве от примерно 2,5 до примерно 30 мас.% от общей массы композиции. 5. Композиция по п.4, где разрыхлитель используют в количестве от примерно 5 до примерно 15 мас.% от общей массы композиции. 6. Композиция по п.1, где сердечно-сосудистые расстройства выбраны из группы, включающей стенокардию, гипертензию, артериальный вазоспазм, глубокую вену, гипертрофию сердца, церебральный инфаркт, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда.