Применение производного антрациклина для лечения опухоли печени

1 Настоящее изобретение относится к применению метоксиморфолино доксорубицина для лечения рака печени; в частности, оно относится к внутрипеченочному введению метоксиморфолино доксорубицина для лечения опухоли печени. Метоксиморфолино доксорубицин представляет собой новое производное доксорубицина, полученное в результате замещения-NH2 на позиции 3' сахарной части группой метоксиморфолино. Это соединения синтезировали в ходе исследовательской программы, целью которой являлось выявление новых антрациклинов, обладающих, по крайней мере частично,новыми видами действия и широким спектром активности, включая активность в отношении опухолей, проявляющих лекарственную полирезистентность (multidrug resistant - mdr).MMDX активен in vitro и in vivo в отношении опухолевых клеток, резистентных к антрациклинам и представляющих mdr фенотип; этот последний механизм признан существующим также у человека. У опухолевых клеток, резистентных к LPAM или cDDR, а также у клеток, резистентных к ингибиторам топоизомеразы II, перекрестной резистентности не наблюдалось (at-mdr).MMDX активен при и/п, в/в и пероральном введении, обладает хорошей противоопухолевой активностью при лейкозах мышей, а также в отношении моделей твердых опухолей мышей и человека. Это соединение отличается от большинства антрациклинов своей высокой эффективностью при введении in vivo; оптимальная в/в доза при этом по меньшей мере в 80 раз меньше дозы доксорубицина. Этот результат, а также наблюдение того факта, что цитотоксичная активностьMMDX in vivo возрастает в присутствии мышиных, крысиных и человеческих печеночных микросом, наводят на мысль о том, что MMDX может быть трансформирован в весьма цитотоксичный метаболит (метаболиты). Хорошо известным путем метаболической трансформации противоопухолевых антрациклинов у млекопитающих является восстановление карбонильной группы боковой цепи, в результате чего образуется соответствующее 13 дигидропроизводное. Восстановленное производное MMDX сохраняет in vitro и in vivo активность в отношении моделей, резистентных к доксорубицину, однако, в дозах, превышающих 2 дозы исходного лекарственного средства в 10 раз. Высокая липофильность этой молекулы,которая сообщает соединению способность достигать высоких внутриклеточных концентраций, и, наиболее вероятно, является одной из причин его эффективности в отношении резистентных моделей, делает ее эффективной также при пероральном введении. Противоопухолевая активность MMDX при пероральном введении изучалась на ряде опухолей различных типов и при различных схемах введения. Результаты показывают, что лечение с помощью перорального введения MMDX связано при всех изучавшихся моделях на экспериментальных животных, с противоопухолевой активностью,сравнимой с активностью, которая наблюдается при внутривенном (в/в) введении. Для этих моделей эффективные пероральные дозы MMDX были в 1,3-2 раза выше эффективных в/в доз. В частности, при печеночных метастазах мышиной фибросаркомы М 5076 наилучшие результаты (удвоение времени выживания) достигались при применении пероральной композиции, которую вводили ежедневно в течение 5 дней; композиция, которую вводили путем инъекции,была менее эффективной. Причиной этого может быть иное поведение лекарственного средства, из-за эффекта первого прохождения через печень. Хорошо известно, что в настоящее время не существует эффективного общепринятого лечения пациента с первичным печеночноклеточным раком (НСС) и холангиокарциномой, инвазирующей печень. Помимо этого, печень часто является местом метастазирования при многих злокачественных опухолях человека. Первичный рак печени Опухоли печени являются одними из наиболее распространенных злокачественных новообразований во всем мире. Во всем мире заболеваемость за год составляет приблизительно 1 миллион случаев, при соотношении мужчин и женщин около 4:1. В мире за год умирает 1,2 миллиона человек. Существует огромный географический разброс заболеваемости, от 2/100000 в Северной Америке до 30/100000 в Юго-Восточной Азии, хотя эти цифры часто относятся к "тотальному раку печени", без разграничения на первичный и вторичный. Заболеваемость раком печени наблюдается на Дальнем Востоке и связана с высокой распространенностью эндемических носителей гепатита В, контаминацией пищевых продуктов,запасов зерна, питьевой воды и почвы. Успешность борьбы с этими злокачественными новообразованиями будет, по всей вероятности, зависеть от стратегии иммунизации от гепатита В и С и от разработки средств снижения частоты цирроза любого происхождения. Цирроз часто связан с НСС, особенно в Европе. Наибольшая в США. Системная химиотерапия обычно не 3 слишком успешна, при средней частоте получения ответной реакции на лечение, составляющей менее 20%. Антрациклины остаются наиболее широко применяемыми агентами. Используется также митомицин С. Для лечения НСС имеется широкий ряд хирургических и нехирургических способов лечения. Хирургическая резекция и ортотопическая трансплантация являются единственными лечебными вариантами, однако, установлено,что этот подход пригоден менее чем для 10% пациентов, а долгосрочные результаты неудовлетворительны. Низкая резектабельность и высокая частота рецидивов (40% в течение 5 лет после оперативного вмешательства), а также тот факт, что НСС имеет тенденцию к летальности в силу скорее местного прогрессирования поражения печени, чем широкого метастазирования, стимулировали разработку нескольких локально-региональных терапевтических подходов, включая интраартериальную химиотерапию. Высокая частота наличия ответной реакции на лечение, как представляется по сообщениям в специальной литературе, наблюдается при внутрипеченочной артериальной (IHA) химиотерапии, которая проводится вместе с эмболизирующими агентами, такими как LIPIODOL, гелевая пена и разлагаемые крахмальные микросферы. Этот подход все чаще используется в странах Дальнего Востока. Антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) широко используются при осуществлении этой методики лечения. Однако при существующих химиотерапевтических попытках существенного улучшения по выживанию не наблюдается. Потребность в новых эффективных способах лечения остается большой. Вторичный рак печени Печень часто является местом метастазирования при многих злокачественных опухолях человека, и вовлечение в процесс печени часто является главной причиной заболеваемости и смертности при диссеминированных злокачественных опухолях. В частности, печень, благодаря портальной системе венозного оттока, обычно является первой и, возможно, единственной областью метастазирования у многих пациентов с первичным раком толстого кишечника и прямой кишки. Рак желудка и поджелудочной железы, но также и меланома, рак легких и молочной железы, также могут зачастую метастазировать в печень. Метастатические опухоли печени часто являются первым свидетельством прогрессирования рака у пациента и особенно при раке толстого кишечника и прямой кишки являются единственными выявляемыми опухолями. Рак толстого кишечника и прямой кишки представляет собой заболевание высокоразвитых в экономическом отношении стран. Установлено, что в США ежегодно регистрируется более 160000 новых случаев, и что 75000 смертей происходит вследствие поздних стадий это 004570 4 го заболевания. Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность рака толстого кишечника и прямой кишки возрастает. Вовлечение в процесс печени обнаружено у 40-70% пациентов с прогрессирующим заболеванием, и печень является единственной областью первичного рецидива опухоли у 30% пациентов с метастатическим заболеванием. При отсутствии лечения метастатические поражения печени при раках толстого кишечника и прямой кишки приводят к смерти в течение 3-24 месяцев. Для пациентов с отдельными печеночными метастазами хирургическая резекция является наилучшим методом выбора; при этом коэффициент выживаемости в течение 5 лет составляет 20-30%. Оперативное вмешательство возможно приблизительно лишь в 10% случаев, и установлено, что до 25% пациентов, которые подвергались хирургической резекции, имеют впоследствии рецидив метастатического рака печени. В качестве паллиативного лечения в настоящее время большинству пациентов с обширными или множественными метастазами в печень предлагается системная химиотерапия. В настоящее время системное введение 5 фторурацила (5-FU) и фолиновой кислоты считается оптимальным лечением при раке толстого кишечника и прямой кишки с метастазами; при этом частота ответной реакции на лечение составляет только 20%, а общее выживание около 12 месяцев. Тригидрат иринотекана гидрохлорида представляет собой стандартное лечение после неэффективного лечения 5-FU лейковорином; при этом частота ответной реакции на лечение составляет 15%, а медиана времени выживания - около 9 месяцев. Продолжаются клинические испытания с целью выяснить роль иринотекана в качестве лечения первого выбора в комбинации с 5-FU лейковорином. В случае,если заболевание ограничивается печенью и является неоперабельным, может быть показана регионарная интраартериальная химиотерапия. С использованием артериальной инфузии в печень 5-FU или его аналога, 5-фтордезоксиуридина (FUDR), были предприняты попытки достижения максимальных клинических результатов (частота ответной реакции на лечение до 50% случаев), но без существенного эффекта в отношении выживания.MMDX представляет собой терапевтический выбор при лечении рака печени. Надежда на то, что MMDX является эффективным при новообразованиях печени, основывается на результатах I и Ib стадий исследований, выполненных с использованием внутривенного пути введения, в которых из 30 пациентов, у которых была возможна оценка ответной реакции со стороны печени, у 5 наблюдалась регрессия печеночных метастазов. У двух пациентов с раком толстого кишечника и прямой кишки после 3 циклов наблюдалась регрес 5 сия печеночных поражений 50%, у двух пациентов с раком почки после 3 циклов лечения наблюдалась регрессия печеночных поражений более 50%, и еще у одного пациента с раком толстого кишечника и прямой кишки и множественными метастазами в печень в начале исследования (впоследствии умершем от легочной эмболии после первого цикла лечения) при вскрытии не оказалось признаков печеночных метастазов. Уменьшение размеров опухоли наблюдалось при дозах 1250 и 1500 мкг/м 2 в/в. Основными проявлениями токсичности были тошнота и рвота (которые требовали внутривенного введения противорвотных препаратов),подавления костного мозга и преходящий подъем трансаминаз. Помимо этого, на II стадии исследования с использованием внутривенного пути введения на пациентах с раком молочной железы и метастазами в печень (ранее не леченных на поздних стадиях заболевания), из шести леченных пациентов (1500 мкг/м 2 в/в) у 1 наблюдалась полная ответная реакция на лечение,у 3 - частичная (один случай не был подтвержден через четыре недели) и у 1 - минимальная реакция со стороны поражений печени. Эти факты предполагают наличие интересного сродства MMDX к печеночным поражениям, даже при опухолях типов, резистентных к обычной химиотерапии, таких как рак толстого кишечника и прямой кишки и рак почки. Убедительные свидетельства противоопухолевой эффективности в отношении печени подтверждаются также результатами доклинических исследований. Активность MMDX в отношении печеночных метастазов мышиной М 5076 ретикулосаркомы выше после перорального введения по сравнению с в/в путем, что предполагает наличие эффекта первого прохождения через печень, благоприятного в отношении эффективности для печеночных поражений. Помимо этого, MMDX при пероральном введении является более эффективным в отношении печеночных метастазов, чем в отношении первичной солидной опухоли на той же модели. Этот специфический эффект в отношении печеночных метастазов происходит, по всей вероятности, в результате действия метаболита (метаболитов), который производят печеночные ферменты. Эта гипотеза подтверждается результатами, показывающими, что MMDX активируется in vitro печеночными микросомами с образованием весьма цитотоксичного продукта. Это метаболическое превращение, как полагают,наблюдается также в организме человека. Намеки на активность, которые наблюдаются в современном клиническом опыте, вкупе с активностью MMDX в отношении mdr моделей и моделей печеночных метастазов, позволяют ожидать получения улучшенных клинических результатов для пациентов, имеющих неопластические поражения печени. 6 Таким образом, желательно разработать такие стратегии доставки лекарственного средства, которые позволили бы избежать высоких в/в дозировок MMDX, которые в настоящее время, как полагают, обладают противоопухолевой активностью на уровне печени, а также улучшить противоопухолевую эффективностьMMDX в отношении первичного рака печени и печеночных метастазов. Существует потребность достижения высокой концентрации MMDX в области опухоли печени, при одновременном уменьшении системного воздействия и, следовательно, токсичности. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность посредством создания нового способа введения MMDX пациенту, страдающему опухолью печени, при котором количествоMMDX уменьшается без снижения противоопухолевой активности MMDX в области опухоли печени, путем прямого инъецирования MMDX в печеночную артерию. Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение MMDX для изготовления лекарственного средства для лечения опухоли печени у человека, которое включает внутрипеченочное введение MMDX. Объектом изобретения является также способ лечения опухоли печени у человека, который включает внутрипеченочное введение терапевтически эффективного количестваMMDX пациенту, который в этом нуждается. Объектом изобретения является также способ уменьшения системного воздействияMMDX на пациента, страдающего раком печени, который включает внутрипеченочное введение терапевтически эффективного количестваMMDX указанному пациенту. Согласно настоящему изобретению, опухоль печени может представлять собой опухоль,первично ограниченную печенью, такую как,например, печеночно-клеточный рак или холангиокарцинома, или метастаз в печень. Предпочтительно внутрипеченочное введение MMDX осуществляют через печеночную артерию. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения MMDX вводят через печеночную артерию, например, в виде инфузии в течение приблизительно от 15 до 30 мин каждые четыре недели, или в виде болюса в течение 5-10 мин каждые 8 недель, взрослым пациентам с метастатическим раком печени,например, пациентам с раком толстого кишечника и прямой кишки, у которых заболевание прогрессировало после получения внутривенной химиотерапии или внутрипеченочного введения 5-фторурацила или 5-фтордезоксиуридина (FUDR), или пациентам с ранее нелеченным первичным раком печени, таким как,например, печеночно-клеточный рак или холангиокарцинома с прорастанием в печень. 7 В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения MMDX вводят пациенту в дозе, например, от 100 до 1000 мкг/м 2, предпочтительно приблизительно от 100 до 800 мкг/м 2, например, в дозе около 200 мкг/м 2. В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соответствующую дозу MMDX, предпочтительно предварительно растворенную в физиологическом растворе, смешивают с подходящим количеством агента, который избирательно остается в опухоли печени после инъекции через печеночную артерию. Предпочтительно количество этого агента, например, иодированного масла(LIPIODOL), можно варьировать приблизительно от 3 до 20 мл, в зависимости от размера опухоли.LIPIODOL представляет собой липидный лимфографический агент, который, как было установлено, сохраняет избирательность в отношении опухоли печени после инъекции через печеночную артерию, поэтому он особенно пригоден в качестве носителя противораковых агентов. Следующая таблица иллюстрирует подходящие объемы LIPIODOL в зависимости от размера опухоли. Размер опухоли, см Объем LIPIODOL , мл 2 3-5 2,1-6 5-8 6,1-11 9-14 11 15-20 Вводимая доза MMDX варьируется в зависимости от состояния заболевания у пациента. Схема лечения должна быть, таким образом, подобрана в соответствии с особенностями состояния пациента, ответной реакцией на лечение и дополнительными видами лечения, с помощью способов, принятых для любой терапии; может потребоваться также ее изменение в соответствии с изменениями в состоянии пациента и/или в свете других клинических условий. Например, для внутрипеченочной терапии лиофилизированные флаконы с 500 мкг MMDX разводят 5 мл стерильного физиологического раствора для инъекций, чтобы получить концентрацию MMDX 100 мкг/мл. Соответствующую дозу MMDX, которую необходимо ввести пациенту, смешивают, необязательно, с подходящим количеством LIPIODOL. Активное лекарственное средство можно вводить непосредственно в боковой вход в/в катетера, помещенного в пробку внутрипеченочного портального катетера, находящегося под верхней передней брюшной стенкой. Лекарственное средство можно вводить, например,в виде инфузии в течение 30 мин в объеме физиологического раствора 100 мл. Для того чтобы 8 гарантировать, что все лекарственное средство введено, можно промыть устройство 10-20 мл физиологического раствора. Пациенты, у которых нет портального катетера, имеют катетер,помещенный в печеночную артерию способом феморального доступа по Сельдингеру, и лекарственное средство можно вводить, например,путем инфузии в течение 30 мин в объеме физиологического раствора 100 мл. Катетер устанавливают под местной анестезией, затем его можно удалить из паховой области, наложить давящую повязку и обеспечить наблюдение медицинского персонала в стационаре в течение ночи. Целью настоящего изобретения является также создание фармацевтической композиции,включающей MMDX в качестве активного вещества, а также фармацевтически приемлемый агент, как описано выше, который избирательно остается в опухоли печени после внутрипеченочной инъекции, например, через печеночную артерию, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей и/или носителей. Фармацевтические композиции обычно изготавливают с помощью следующих известных способов и вводят в фармацевтически удобной форме. Например, растворы для внутрипеченочной инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Следующие экспериментальные исследования иллюстрируют, но не ограничивают, настоящее изобретение. Экспериментальные данные Была выполнена стадия I одностороннего исследования по установлению дозы MMDX(PNU 152243), вводившегося в виде кратковременной 30-минутной инфузии раз в 4 недели через печеночную артерию (IHA) взрослым пациентам с раком толстого кишечника и прямой кишки и метастазами в печень, у которых заболевание прогрессировало после получения внутривенной химиотерапии или внутрипеченочного введения 5-фторурацила или 5-фтордезоксиуридина (FUDR), или пациентам с ранее нелеченным первичным печеночно-клеточным раком или холангиокарциномой с прорастанием в печень. Ко времени начала исследования их заболевание ограничивалось печенью. Пациенты уже могли иметь внутрипеченочный портальный катетер in situ или им уже вводилось лекарственное средство через печеночную артерию способом феморального доступа по Сельдингеру. Главной целью этого исследования было определение максимальной переносимой дозы(DLT) MMDX при введении через печеночную артерию. 9 В этом исследовании документировали противоопухолевую активность. Начальная доза составляла 100 мкг/м 2, что соответствует одной трети LD10 для крыс. Из общего числа 23 зарегистрированных пациентов 18 получали MMDX через печеночную артерию (IHA). Испытуемые дозы варьировали в пределах от 100 до 800 мкг/м 2. Доступны результаты по 13 пациентам: по 3 пациентам (6 циклов), получавшим дозу 100 мкг/м 2, по 3 пациентам (12 циклов), получавшим дозу 200 мкг/м 2, по 3 пациентам (4 цикла),получавшим дозу 400 мкг/м 2, по 3 пациентам(10 циклов), получавшим дозу 600 мкг/м 2 и по 1 пациенту (3 цикла), получавшему дозу 800 мкг/м 2. Гематологическая токсичность Лейкопения 1 степени наблюдалась у 1 пациента, получавшего дозу 100 мкг/м 2 (1 цикл), у 1 пациента, получавшего дозу 200 мкг/м 2 (1 цикл) и у 1 пациента, получавшего дозу 400 мкг/м 2 (1 цикл). Содержание агранулоцитов,однако, во всех случаях было в норме. Тромбоцитопения 1-2 степени наблюдалась у 1 пациента, получавшего дозу 200 мкг/м 2 (3 цикла) и у 1 пациента, получавшего дозу 600 мкг/м 2 (1 цикл) и была расценена как связанная с опухолью (пациенты с НСС). Максимальная анемия 1 степени наблюдалась у трех пациентов, получавших дозу 200, 600 и 800 мкг/м 2 соответственно. Негематологическая токсичность Наиболее часто встречавшимися неблагоприятными эффектами, связанными с изучавшимся лекарственным средством, были тошнота, рвота и слабость. При использовании дозы 100 мкг/м 2: сообщалось о небольшой рвоте у одного из трех пациентов (на 1 цикле); слабость 1-2 степени имела место у 2 пациентов (3 цикла). При использовании дозы 200 мкг/м 2: сообщалось о тошноте 2 степени у 2 пациентов (2 цикла); рвоте 1-2 степени у 2 пациентов (3 цикла) и слабости 2 степени у 1 пациента (2 цикла). При использовании дозы 400 мкг/м 2: сообщалось о тошноте 2-3 степени у 2 пациентов(2 цикла) и рвоте 2 степени у 1 пациента (1 цикл). Сообщалось о легкой локальной боли в месте портального катетера и легкой алопеции у одного пациента (1 цикл). При использовании дозы 600 мкг/м 2: сообщалось о тошноте 1-2 степени у 2 пациентов(2 цикла), слабости 2 степени у 1 пациента (2 цикла) и легкой алопеции у одного пациента (2 цикла). При использовании дозы 800 мкг/м 2: тошнота 1 степени, слабость, воспаление слизистых оболочек и лихорадка наблюдались у 1 пациента (на 1 цикле для каждого). Эффекты 3-4 степени не наблюдались. Повышение трансаминаз от легкого до умеренного (степень 1-2) (относящееся к испы 004570 10 туемому лекарственному средству) наблюдалось при использовании дозы 200 мкг/м 2 (2/3 пациентов), при использовании дозы 400 мкг/м 2(2/3 пациентов; у третьего пациента было повышение трансаминаз 2-3 степени, возможно,из-за применения методики IHA) и при использовании дозы 600 мкг/м 2 у 2 из 3 пациентов. Сообщалось о повышении трансаминаз 3 степени у пациента, получавшего дозу 800 мкг/м 2. Максимальный подъем трансаминаз проявлялся в течение первой недели после лечения. Билирубинемия 2 степени наблюдалась, начиная с дозы 100 мкг/м 2, но не расценивалась как связанная с испытуемым лекарственным средством. Прочие тяжелые, не связанные с опухолью, отклонения в лабораторных показателях заключались в гипергликемии 3 степени, наблюдавшиеся у двух пациентов, получавших дозу 200 мкг/м 2 (персистировала от исходной у одного пациента с диабетом и наблюдалась после приема пищи у другого пациента). Активность Два случая объективной реакции опухоли печени на лечение наблюдались у пациентов с НСС, получавших дозу 200 мкг/м 2. У одного пациента имелась поддающаяся измерению опухоль печени при начале исследования по результатам ЯМР (всего 17,75 см 2); после 2 циклов IHA была получена частичная ответная реакция на лечение (PR) (сокращение более чем на 86%); PR была подтверждена после четвертого цикла IHA и стала полной ответной реакцией на лечение (CR) после шестого цикла IHA; лечение этого пациента прекращено,и на настоящий момент он не имеет рецидива и находится под наблюдением. У второго пациента исходно имелись множественные поражения печени (наибольшее диаметром 6 см, по результатам КТ). В этом случае также наблюдалась PR после 2 цикловIHA и была подтверждена после третьего циклаIHA (поражение наибольших размеров сократилось на 50% в диаметре). Несмотря на прогрессирование внепеченочной опухоли (кость), пациенту провели еще один цикл IHA, после которого лечение прекратили. Спустя два месяца КТ печени повторили, и предыдущие данные по поражениям наибольших размеров были подтверждены, в то время как поражения наименьших размеров слегка увеличились. У третьего пациента с НСС, получавшего дозу 800 мкг/м 2, сообщалось о минимальной ответной реакции на лечение после 3 циклов. Эти данные по активности свидетельствуют о том, что химиотерапия с помощью MMDX через печеночную артерию была эффективной у пациентов, страдающих раком печени, при дозах MMDX, значительно более низких по сравнению с дозами, использующимися при внутривенном введении, что сильно сокращает опасное системное воздействие и, следовательно, токсичность MMDX. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение метоксиморфолино доксорубицина (MMDX) формулы для изготовления лекарственного средства для внутрипеченочного введения через печеночную артерию при лечении опухоли печени у человека. 2. Применение по п.1, где опухоль печени представляет собой опухоль, первично ограниченную печенью. 3. Применение по п.2, где опухоль, первично ограниченная печенью, представляет собой печеночно-клеточный рак (НСС) или холангиокарциному. 4. Применение по п.1, где опухоль представляет собой метастазы печени. 5. Применение по пп.1-4, где MMDX вводят в виде инфузии от приблизительно 15 до приблизительно 30 мин каждые 4 недели. 6. Применение по пп.1-4, где MMDX вводят в виде болюса в течение 5-10 мин каждые 8 недель. 7. Применение по любому из предыдущих пунктов, где MMDX вводят с агентом, который 12 избирательно остается в опухоли печени после инъекции через печеночную артерию. 8. Применение по п.7, где агент представляет собой иодированное масло. 9. Применение по любому из предыдущих пунктов, где MMDX вводят в дозе от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мкг/м 2. 10. Применение по п.9, где MMDX вводят в дозе от приблизительно 100 до приблизительно 800 мкг/м 2. 11. Применение по п.10, где доза составляет 200 мкг/м 2. 12. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества MMDX,а также фармацевтически приемлемый агент,который избирательно остается в опухоли печени после инъекции через печеночную артерию. 13. Фармацевтическая композиция по п.12,в которой агент представляет собой иодированное масло. 14. Применение фармацевтической композиции по п.12 или 13 для лечения опухоли печени. 15. Применение фармацевтической композиции, которая включает в качестве активного вещества MMDX, а также фармацевтически приемлемый агент, который избирательно остается в опухоли печени после инъекции через печеночную артерию, для изготовления лекарственного средства для внутрипеченочного введения при лечении опухоли печени у человека. 16. Применение по п.15, где агент представляет собой иодированное масло.