Противоопухолевая композиция, содержащая синергическую комбинацию производного антрациклина и производного камптотецина

1 Настоящее изобретение относится к области лечения раковых заболеваний, а более конкретно представляет противоопухолевую композицию, содержащую алкилированный антрациклин и ингибитор топоизомеразы-I, проявляющие синергическое противоопухолевое действие. Настоящее изобретение относится в первом аспекте к фармацевтической композиции,предназначенной для использования в противоопухолевой терапии у млекопитающих, включая человека, содержащей антрациклин формулы Iа или Ib ингибитор топоизомеразы-I, обладающий противоопухолевой активностью, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Химические наименования антрациклинов формул Iа или Ib: 4-деметокси-3'-дезамино-3'азиридинил-4'-метансульфонилдаунорубицин(Iа) или 4-деметокси-N,N-бис(2-хлорэтил)-4'метансульфонилдаунорубицин (Ib). Эти антрациклины были описаны в "Anticancer Drug Design", 1995, 10, 641-653, и описаны, соответственно, в патентах СШАА-5532218 и А 5496800. Оба этих соединения интеркалируют в ДНК через хромофор и алкилированный по N7 положению гуанин в малой бороздке спирали ДНК посредством своей реактивной группы в 3'-положение аминосахара. Соединения Ia и Ib способны нарушать резистентность ко всем основным классам цитотоксинов; что указывает на то, что эти соединения представляют новый класс алкилирующих лекарственных агентов. Ингибиторы топоизомеразы-I описаны в различных научных публикациях; например,обзор М. L. Rothenberg, в "Topoisomer-ase I inhibitors: review and update". Annals of Oncology,8, 837-855, 1997. Обычно ингибитором топоизомеразы-I является камптотецин или его производное, замещенное в хинолиновом кольце или в положении 20-ОН. Примерами конкретных ингибиторов топоизомеразы-I, применяемых в настоящем изобретении, являются камптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан (СРТ-11), топотекан,7-этил-10-гидроксикамтотецин, GI-147211 и 9 нитрокамптотецин. Все эти производные камптотецина известны: см., например, "MedicinalResearch Reviws", 17 (4), 367-425, 1997. Иринотекан (СРТ-11) является предпочтительный ингибитором топоизомеразы-I для применения в настоящем изобретении. Также настоящее изобретение представляет продукт, содержащий антрациклин формул Iа или Ib, определенных 2 выше, и противоопухолевый ингибитор топоизомеразы-I в виде совместной препаративной формы для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего,включая человека, страдающего заболеванием,связанным с опухолями, включающий введение указанному млекопитающему антрациклина формул Iа или Ib, определенных выше, и противоопухолевый ингибитор топоизомеразы-I в количестве, достаточном для достижения синергического противоопухолевого действия. Также настоящее изобретение - относится к способу снижения побочных эффектов у млекопитающих, включая человека, нуждающихся в таком лечении, вызванных противоопухолевой терапией с использованием противоопухолевого агента, который включает введение указанному млекопитающему комбинированной композиции, включающей противоопухолевый ингибитор топоизомеразы-I, определенный выше, и антрациклин формул Iа или Ib, определенных выше, в количестве, эффективном для достижения синергического противоопухолевого действия. Используемый в описании термин "синергическое противоопухолевое действие" обозначает подавление роста опухоли, предпочтительно, полное рассасывание опухоли введением млекопитающим, включая человека, эффективного количества комбинации антрациклина формул Iа или Ib, определенных выше, и ингибитора топоизомеразы-I. Используемый в описании термин "введение" обозначает парентеральное и/или пероральное введение. Под "парентеральным" понимают внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. В способе по настоящему изобретению антрациклин может быть введен одновременно с соединением, обладающим ингибирующей топоизомеразу-I активностью, например, относящимся к классу аналогов камптотецинов, или эти соединения могут быть введены последовательно, причем, в любом порядке. Должно быть понятно, что конкретный предпочтительный способ и порядок введения будет варьироваться в зависимости от, помимо прочего, конкретного типа препаративной формы антрациклина формул Iа или Ib, который используется, конкретной препаративной формы ингибитора топоизомеразы-I, такого как представитель класса аналогов камптотецинов,который используется, конкретного вида опухоли, лечение которой проводится, а также от конкретного пациента, которого лечат. В способе по настоящему изобретению для введения антрациклин формул Iа или Ib в ходе лечения применяются дозы от примерно 0,1 до примерно 200 мг на 1 м 2 поверхности тела. Более предпочтительно в курсе лечения применя 3 ются дозы от примерно 1 до примерно 50 мг на 1 м 2 поверхности тела. В способе по настоящему изобретению для введения ингибитора топоизомеразы-I в курсе лечения обычно используют дозы от примерно 1 до примерно 1000 мг на 1 м 2 поверхности тела в течение от примерно 1 до примерно 5 последовательных дней. Более предпочтительно в курсе лечения используется от примерно 100 до примерно 500 мг на 1 м 2 поверхности тела в течение от примерно 1 до примерно 5 последовательных дней. Противоопухолевая терапия по настоящему изобретению является, в частности, применимой для лечения опухолей молочной железы,яичников, легких, толстой кишки, почек и головного мозга у млекопитающих, включая человека. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антрациклина формулы Ia, для лечения злокачественных опухолей головного мозга,а также к использованию антрациклина формулы Ia для лечения злокачественных опухолей головного мозга. На самом деле антрациклин формулы Ia преодолевает гематоэнцефалический барьер и проявляет активность в отношении имплантированной внутричерепной опухоли. Как отмечалось выше, действие антрациклина формул Ia или Ib и ингибитора топоизомеразы-I, такого как производное камптотецина, в значительной степени повышает без одновременного повышения токсичности. Другими словами, комбинированная терапия по настоящему изобретению усиливает противоопухолевое действие алкилированного антрациклина и ингибитора топоизомеразы-I, что, тем самым, обусловливает наиболее эффективное и наименее токсичное лечение раковых опухолей. Взаимодополняющее действие комбинированной композиции по настоящему изобретению показано,например, в описанных ниже in vivo тестах, которые представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. В табл. 1 показана противолейкозная активность на модели рассеянного мышиного лейкоза L1210, сочетания Iа с СРТ-11. Доза 20 мг/кг одного СРТ-11 (дни +1, 2) и дозы 2,9 и 3,8 мг/кг одного Ia (день +3) дают величину ILS% 100, 92 и 108, соответственно, причем без проявления токсического действия; сочетание СРТ-11 и Ia при тех же дозах 2,9, вводимых по той же схеме,дает повышение активности по величине ILS% до 375 (вылечено 3 мыши из 10) и 950 (вылечено 8 мышей из 10), что указывает на наличие синергического эффекта. Для этих экспериментов Ia растворяли в смеси Сrеmорhоr/этанол = 6,5:3,5/нормальный солевой раствор в объемном 4 соотношении 20:80 в то время, как СРТ-11 растворяли в воде. Активность в отношении модели с имплантированной опухолью головного мозга В значительной степени невосприимчивость первичных опухолей головного мозга и их метастаз к лечению определяется тем, что цитотоксические лекарственные препараты не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. С учетом выявленной способности антрациклина формулы Ia преодолевать гематоэнцефалический барьер противоопухолевая активность антрациклина формулы Ia была протестирована в отношении имплантированных мышам внутрь черепа опухолевых клеток Р 388. Соединение вводили внутривенно на 1-й, 5-й и 9-й дни. Результаты, приведенные в табл. 2, показывают, что антрациклин формулы Ia имеет хорошую противоопухолевую активность, выраженную величиной ILS%, равной 46, при оптимальной кумулятивной дозе 8,1 мг/кг. Таблица 1. Противолейкозная активность в отношении диссеминированных опухолевых клеток L12101 соединения Ia в комбинации с СРТ-11 1) Лейкозные клетки L1210 (105 на 1 мышь) инъецируют внутривенно (в/в) на 0-й день. 2) Лечение осуществляют в/в введением на 1-й день после трансплантации опухоли (0-й день). 3) ILS% - увеличение продолжительности жизни: [(среднее время выживания обрабатываемых мышей/среднее время выживания контрольных мышей) х 100] - 100. 4) Токc = количество мышей, погибших от интоксикации/общее количество мышей. 5) LTS - долговременное выживание (свыше 60 дней) по окончании эксперимента. Таблица 2. Активность по отношению к трансплантируемым внутрь черепа лейкозным клеткам Р 388 мыши 1 Соединение Доза 2 (мг/кг в день) 1) Лейкозные клетки Р 388 (104 на 1 мышь) внутричерепное инъецирование в 0 день. 2) Лечение осуществляют внутривенным введением (в/в) на 1-й, 5-й и 9-й день после трансплантации опухоли (0-й день). СоединениеIa растворяют в Твин-80 в концентрации 10%. 3) ILS% - увеличение продолжительности жизни: [(среднее время выживания обрабатываемых мышей/среднее время выживания контрольных мышей) х 100] - 100. 4) Токc = количество мышей, погибших от интоксикации/общее количество мышей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, содержащая антрациклин формул Iа или Ib и противоопухолевый ингибитор топоизомеразы-I в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения опухолей. 2. Композиция по п.1, где ингибитором топоизомеразы-I является камптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан (СРТ-11), топотекан, 6 7-этил-10-гидроксикамптотецин, GI-147211 или 9-нитрокамптотецин. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и в качестве активного ингредиента анатрациклин формул Ia или Ib, определенных в п.1, и противоопухолевый ингибитор топоизомеразы-I. 4. Композиция по п.3, в которой ингибитором топоизомеразы-I является камптотецин, 9 аминокамптотецин, иринотекан (СРТ-11), топотекан, 7-этил-10-гидроксикамптотецин, GI147211 или 9-нитрокамптотецин. 5. Применение антрациклина формул Ia или Ib, определенных в п.1, и противоопухолевого ингибитора топоизомеразы-I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей. 6. Применение по п.5, где ингибитором топоизомеразы-I является камптотецин, 9 аминокамптотецин, иринотекан (СРТ-11), топотекан, 7-этил-10-гидроксикамптотецин, GI147211 или 9-нитрокамптотецин.