Парентеральная фармацевтическая композиция, содержащая соль 2-арилпропиновой кислоты с основанием, выбранным из альфа-аминокислоты, дропропизина и трометамина

1 Предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, которые содержат алкиламмониевые соли 2-арилпропионовых кислот. В частности, хотя парентеральные фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены с любой 2 арилпропионовой кислотой, имеющей противовоспалительную активность, они предпочтительно содержат в качестве 2-арилпропионовой кислоты кетопрофен или 3-бензоил-метилбензоуксусную кислоту, ибупрофен или 2(4-изобутил-фенил)пропионовую кислоту, напроксен или(S)-6-метоксиметилнафталинуксусную кислоту и тиапрофеновую кислоту или 5-бензоилметил-2-тиофенацетиновую кислоту, причем предпочтительной 2 арилпропионовой кислотой является кетопрофен. Одним из преимуществ фармацевтических композиций по изобретению является то, что они позволяют ввести нестероидное противовоспалительное вещество таким способом введения, а именно, парентеральным способом,который не дает побочных эффектов, проявляемых фармацевтическими формами для местного применения, такими как, например, кремы,лосьоны, гели или мази, которые широко используются благодаря простым методам применения. Из литературы по данному вопросу известен тот факт, что местное применение нестероидных противовоспалительных препаратов может более или менее серьезным образом провоцировать повреждение кожи пациента из-за фотолабильности препарата, который на свету подвергается процессу деградации, продукты которой отрицательно влияют на клеточную мембрану из-за образования свободных радикалов. Фармацевтические композиции по данному изобретению, кроме того, характеризуются стабильностью, удобством применения и безопасностью по сравнению с уже имеющимися на рынке композициями, содержащими те же противовоспалительные препараты. Существенно более важным аспектом указанных фармацевтических композиций является то, что их введение вызывает неудобство, но терпимое по сравнению с болями, часто сильными, вызываемыми содержащими те же противовоспалительные препараты рыночными парентеральными композициями. В частности, что касается кетопрофена,относительно малые побочные эффекты и признанная эффективность при симптоматическом лечении ревматоидных артритов, остеоартритов,анкилозирующих спондилоартритов, остро болезненных артикулярных и периартикулярных симптомов костно-мышечной системы, подагры и дисменорреи, при лечении болей и воспале 000599 2 ний, которые сопровождают ортопедические операции или следуют за ними, сделало это лекарство одним из активных начал для широчайшего использования при пероральном введении среди противовоспалительных нестероидных лекарств современной терапевтической практики. Обезболивающий и противовоспалительный эффект кетопрофена был в значительной степени скоррелирован с его способностью или,более точно, со способностью его Sэнантиомера ингибировать синтез простагландина. Совсем недавно было установлено, что Rэнантиомер, который в человеческом организме не подвергается заметному метаболическому превращению в S-антипод, обладает собственным анальгетическим свойством, опосредствованным механизмом действия, который, хотя и не полностью прояснен, кажется совершенно независимым от блока синтеза простагландина. Считается, что фармацевтические композиции для парентерального применения, содержащие в качестве активного вещества кетопрофен и/или его энантиомеры, особенно полезны при лечении резких обострений приступов болей и в качестве вспомогательного средства при симптоматической терапии болей у людей в конечной стадии рака при индивидуальном терапевтическом лечении в сочетании с мышечными релаксантами, обезболивающими и общими анальгетиками. 2-Арилпропионовые кислоты с противовоспалительной активностью по данному изобретению получаются из высоколипофильных карбоксильных кислот и, как таковые, плохо растворимы в воде. Тем не менее, возможно приготовить растворы солей указанных кислот,предпочтительно солей основной аминокислоты или гидроксиалкиламина, после солеобразования в водных носителях, содержащих избыток гидрата, бикарбоната и/или щелочного карбоната или щелочно-земельного карбоната, такого как, например, гидроксид натрия, бикарбонат натрия, и, в конечном счете, в присутствии консервантов, наполнителей и/или диспергаторов. Указанные растворы 2-арилпропионовых кислот проявляют постепенную утрату стабильности, легко выявляемую по усиливающемуся пожелтению, часто сопровождающемуся помутнением и выделением хлопьев, явлением,которое становится более заметным при повышении температуры и после продолжительного пребывания раствора на свету. Чтобы преодолеть указанные затруднения, прибегают к лиофилизации фармацевтических композиций, из которых составляют растворы для инъекций,непосредственно перед применением посредством растворения в подходящем растворителе. Эти растворы содержат, кроме того, варьирующиеся количества консервантов, среди которых главным образом используются метил- и пропил-р-гидроксибензоат, и вспомогательные ве 3 щества в избытке, такие как, например, глицин,чтобы обеспечить объем и компактность самого лиофилизированного вещества. Использование вместе с активными веществами существенного избытка вспомогательных материалов означает,что полученные растворы имеют значения рН,которые варьируются от 6,5 до 7,3, и определенно получаются гипертоническими. Фактически замеренные значения осмомолярности покрывают интервал от 650 до 1150 мОсм/кг(mOsm/kg), что несопоставимо с изотоничностью биологических жидких сред, которая представлена значениями, заключенными между 275 и 295 мОсм/кг. В результате введение таких растворов вызывает боль у пациента и, кроме того, могут случиться поверхностные излияния жидкости. Присутствие в растворе значительных количеств наполнителей и консервантов может, кроме того, быть источником риска, зависящего от индивидуальной чувствительности пациента к указанным веществам. Известно, что на английском рынке были представлены формы для использования без подготовки, состоящие из раствора кетопрофена главным образом в водных средах, содержащие избыток l-аргинина, бензилового спирта и лимонной кислоты; указанные растворы, имевшие общий рН около 6,7, поставлялись в темных стеклянных сосудах для лучшего поддержания их стабильности. Фармацевтические композиции для парентерального применения, являющиеся предметом данного изобретения, изготовляются из водных растворов алкиламмониевой соли 2 арилпропионовых кислот, выбранных из группы, состоящей из кетопрофена, ибупрофена,напроксена и тиапрофеновой кислоты в рацемической или энантиомерной форме, которые имеют значения осмомолярности в интервале 270-310 мОсм/кг и значения рН в интервале 7,07,5. В качестве алкиламмониевых оснований используются основания, которые включают алкильные радикалы, в конечном счете замещаемые гидрокси-радикалами: в случае, когда алкиламммониевое основание существует в рацемической или энантиомерной форме, соли могут включать или одну, или другую из указанных форм. Наиболее предпочтительными являются -аминокислоты, такие как лизин, и особо предпочтительной является соль, образованная формами указанных аминокислот,имеющими природную конфигурацию. Другим предпочтительным основанием является дропропизин или 3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2 пропандиол. Солеобразующая кислота предпочтительно используется в ее рацемической форме, даже если соли, образованные ее отдельными энантиомерами, охватываются рамками изобретения. Наиболее предпочтительными солями являются соли (R,S)-кетопрофена с d,l-лизином и с 4 4 279 926 (21.07.81) и в BE 882 889 (14.05.80). Другие соли, как, например, соли R- или Sкетопрофена с разделенными стереоизомерами лизина и дропропизина, также известны и описаны в WO 94/20449 (15.09.94). В соответствии со способом изобретения фармацевтические композиции для парентерального использования, содержащие соли 2 арилпропионовой кислоты, выбранной из группы, включающей кетопрофен, ибупрофен, напроксен и тиапрофеновую кислоту, с алкиламмониевыми основаниями, получают растворением алкиламмониевой соли выбранной 2 арилпропионовой кислоты в водном растворе при рН в интервале 7,0 и 7,5, в атмосфере инертного газа и в темноте. Использование инертного газа при приготовлении растворов и их последующей консервации позволяет достичь такой степени стабильности, чтобы избежать использования консервантов и сорастворителей, таких как, например, спирты или гликоли, для предотвращения усиливающегося пожелтения растворов. Наиболее предпочтительными инертными газами являются те газы, которые химически инертны по отношению к растворителям и растворенным веществам и совместимы с последующим фармацевтическим использованием: такими являются, например, азот и редкие газы гелий и аргон и их смеси. Кроме обеспечения хорошей толерантности композиций по данному изобретению, отсутствие бензилового спирта или других растворителей, кроме воды для инъекционных препаратов, дает также покупателю точную информацию о качестве самой композиции. В действительности, если фармацевтическая композиция подвергается изменениям из-за неправильного хранения, появление характерной белесой опалесценции немедленно выявляет эти изменения и, следовательно, данная фармацевтическая композиция не должна будет вводиться. Появление указанной опалесценции, являясь очень чувствительным показателем фармацевтического качества активного начала, содержащегося в композиции по данному изобретению, является гарантией качества композиции и к тому же представляет собой заметное улучшение по сравнению с теми композициями, которые содержат сорастворители, такие как, в особенности, бензиловый спирт, и, следовательно, не позволяют увидеть возможные изменения композиции, которые могут сделать ее фармацевтическое качество неприемлемым. Упаковка в соответствующие сосуды из темного стекла, которые необязательно могут быть помещены в коробку там, где каждый сосуд упакован отдельно, так же, как и другие характеристики композиции по изобретению, гарантируют полную стабильность продукта, что продемонстрировано проведенными тестами. 5 Более того, было установлено, что доведение рН инъецируемого раствора до значений в интервале 7,0 и 7,5 позволяет не только добиться полезного увеличения осмомолярности до такой степени гиперосмоса, которая лучше, чем слабый гипоосмос, обеспечивает хорошую переносимость инъецируемого раствора, но также и получить впоследствии увеличение стабильности раствора к потемнению и помутнению в тестах как по термической стабильности, так и по экспозиции на свету. Для регулирования рН и, следовательно,осмомолярности солей 2-арилпропионовых кислот использовали смеси С 3-С 5 гидрокси ди- и три-карбоновых кислот, выбранных из группы,включающей тартроновую, малоновую, тартаровую и лимонную кислоты, и их щелочных и щелочно-земельных солей. Наиболее предпочтительным является использование лимонной кислоты в сочетании с гидроксидом натрия и/или цитратом натрия. Темные стеклянные сосуды являются предпочтительно флаконами из боросиликатного стекла, сделанными непрозрачными для светового излучения с длиной волны от 290 до 450 нм. Ниже даны некоторые неограничительные примеры нескольких вариантов воплощения изобретения. Пример 1. При работе без доступа света в атмосфере и при барботировании азота 37,5 г( 0,195 М) лимонной кислоты и 22,5 г (0,5625 М) гидроксида натрия растворяли в 12 л предварительно деаэрированной стерильной воды для инъекций. К полученному таким образом раствору добавляли при перемешивании 1,2 кг(3 М) соли (R,S)-кетопрофена и d,l-лизина, контролируя рН раствора и доводя его окончательно до значений, колеблющихся от 7,0 до 7,5 добавлением гидроксида натрия. После полного растворения соли объем раствора доводили до 15 л предварительно деаэрированной стерильной водой для инъекций и перемешивание продолжали еще 15 мин, чтобы добиться полной гомогенности раствора. Азот оставляли барботировать через раствор на 15 мин. При работе под давлением и в атмосфере азота раствор фильтровали через картридж 0,22 мкм и собирали в соответствующим образом экранированные сосуды, тщательно защищенные от экспозиции ультрафиолетовым излучением, а затем подавали на разливочную машину для розлива в стеклянные ампулы 2 мл, которые запаивали в атмосфере азота. После стерилизации ампулы по одной помещались в контейнеры, которые были изготовлены для хранения одной или нескольких ампул. При желании держатели ампул могут быть индивидуально защищены пленками, которые сделают их непрозрачными для прохождения света. Пример 2. Таким же образом, как описано в предыдущем примере, проводили работу, но 6 соль d,l-лизина и (R,S)-кетопрофена была заменена на соль d,l-лизина и (R,S)-напроксена, которую получали из 0,2 М d,l-лизина, растворенного в 700 мл воды, к которой добавляли при нагреве до температуры кипения 0,202 М тщательно размельченного (R,S)-напроксена. Соль выделялась из реакционной смеси при удалении воды дистилляцией. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, имеющая противовоспалительное и обезболивающее свойство и полученная и хранящаяся в атмосфере инертного газа, отличающаяся тем, что она содержит соль 2-арилпропионовой кислоты, выбранной из группы, состоящей из кетопрофена, ибупрофена, напроксена, тиапрофеновой кислоты, с основанием, выбранным из -аминокислоты, дропропизина и трометамина, в рацемической, а также в энантиомерной форме, в водном растворе, имеющем осмомолярность в интервале между 270 и 310 мОсм/кг и при рН в интервале между 7,0 и 7,5, причем указанный раствор не содержит консервантов и вспомогательных веществ. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве соли 2 арилпропионовой кислоты она содержит сольd,l-лизина и (R,S)-кетопрофена и инертным газом является азот. 3. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве соли 2 арилпропионовой кислоты она содержит соль lлизина и (R,S)-кетопрофена. 4. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве соли 2 арилпропионовой кислоты она содержит соль lлизина и R-кетопрофена. 5. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве соли 2 арилпропионовой кислоты она содержит соль 1 дропропизина и R-кетопрофена. 6. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве соли 2 арилпропионовой кислоты она содержит соль трометамина и S-кетопрофена. 7. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве соли 2 арилпропионовой кислоты она содержит соль трометамина и R-кетопрофена. 8. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве соли 2 арилпропионовой кислоты она содержит соль lлизина и S-кетопрофена. 9. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что соль 2-арилпропионовой кислоты, выбранной из группы, состоящей из кетопрофена, ибупрофена, напроксена, тиапрофеновой кислоты, с основанием, выбранным из -аминокислоты, дро 7 пропизина и трометамина, тщательно растворяется в воде для инъецируемых препаратов при 8 рН в интервале между 7,0 и 7,5 в атмосфере инертного газа и без доступа света.