Способ получения кристаллической формы i каберголина

005928 Данное изобретение относится к новому способу получения кристаллической формы I каберголина. Каберголин является производным эрголина, взаимодействующим с допаминовыми рецепторамиD2, и обладает различной полезной фармакологической активностью, и пригоден для лечения гипепролактинемии, нарушений центральной нервной системы (ЦНС) и других заболеваний, связанных с этим. Каберголин является непатентованным названием 1-6-аллилэрголин-8-бетаил)карбонил)-1-(3 диметиламинопропил)-3-этилмочевины, описанной и заявленной в патенте США 4526892. Синтез молекулы каберголина описан также в Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989) и GB-2103603-B. Кристаллическую форму каберголина I и безводную, несольватированную форму каберголина получали кристаллизацией из диэтилового эфира, как описано в Il Farmaco, 50 (3), 175-178 (1995). Каберголин формы I, подобно каберголину, проявляет значительное ингибирующее действие в отношении пролактина и обладает терапевтическими свойствами, которые делают возможным лечение пациентов с патологическими состояниями, связанными с ненормальным уровнем пролактина, и, таким образом, является полезным в медицине и/или ветеринарии. Каберголин эффективен также один или в комбинации при лечении обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей, для регуляции внутриглазного давления и для лечения глаукомы. Он также используется в ветеринарии в качестве антипролактинового препарата и для радикального прекращения размножения позвоночных животных. Несколько направлений использования каберголина описаны, например, в WO9948484, WO9936095,US5705510, WO9505176, ЕРО 40325. Каберголин формы I особенно полезен для лечения болезни Паркинсона (БП), синдрома усталых ног (СУН), лечения заболеваний, подобных прогрессивному супраядерному параличу (ПСП) и полисистемной атрофии (ПСА). Во время разработок был открыт новый способ получения кристаллической формы I. Таким образом, данное изобретение относится к новому способу получения формы I каберголина и формы V нового сольвата каберголина, пригодного в качестве промежуточного соединения. Описание чертежей Фиг. 1 - дифракционная рентгенограмма порошка каберголина формы I; фиг. 2 - кривая ДСК каберголина формы I; фиг. 3 - ИК-спектр каберголина формы I (образец, полученный порошковым методом с КВr); фиг. 4 - спектр твердофазного 13 С-ЯМР каберголина формы I; фиг. 5 - дифракционная рентгенограмма порошка сольвата каберголина формы V; фиг. 6 - кривая ДСК сольвата каберголина формы V; фиг. 7 - ИК-спектр каберголина формы I (образец, полученный порошковым методом с КВr); фиг. 8 - спектр твердофазного 13 С-ЯМР сольвата каберголина формы V. Форма I может быть легко получена по данному изобретению кристаллизацией неочищенного материала из смеси толуола/диэтилового эфира через новую сольватную форму V каберголина. Преимущество данного способа получения формы I по отношению к старому состоит в его лучшей воспроизводимости. Определение характеристик Для описания свойств новой формы применяли порошковую рентгеновскую дифракцию (РД), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), инфракрасную спектроскопию (ИК) и твердофазный 13 С-ЯМР. Порошковая рентгеновская дифракция (РД) Порошковую рентгеновскую дифракцию осуществляли, используя или Scintag X1 или Х 2, усовершенствованную дифракционную систему, работающую с программным обеспечением Scintag DMS/NTVer. 1.30 а и 1.36b, соответственно, и Microsoft Windows NT 4.0. В системе используется медный источник рентгеновского излучения, поддерживаемый на 45 кВ и 40 мА, чтобы обеспечить CuK1 излучение 1,5406 , и твердотельный peltier охлаждаемый детектор. Фокусировку луча регулировали, используя дивергенцию трубки и противорассеивающие щели размером 2 и 4 мм, и противорассеивающие и принимающие щели детектора шириной 0,5 и 0,3 мм. Данные собирали от 2 до 30 два-тета, применяя сканирование с шагом 0,03/точку с временем счета на точке, равным одной секунде. Образцы растирали вручную, используя пестик и ступку, и помещали на алюминиевый лоток для образцов с углублениями 12 мм (диам.) х 0,5 мм. ДСК Показатели дифференциальной сканнирующей калориметрии получены на системе термического анализа Mettler ТА 4000. Образцы примерно в 8,5 мг аккуратно отвешивали на чашку для ДСК. Чашки герметично закрывали, и в крышке чашки прокалывалось крошечное отверстие. Использование крошечного отверстия дает возможность сброса давления, но все же обеспечивает то, что термические реакции развиваются в контролируемых условиях. Образцы вводили в печь для ДСК и затем нагревали со скоростью 5 С/мин до конечной температуры, равной 135 С. ИК спектроскопия ИК спектры каберголина форм I и V получены на спектрофотометре Perkin Elmer FT-IR PARAGON 1000. Образец готовили порошковым методом с КВr, регистрируя спектры отражения.-1 005928 Твердофазный 13 С-ЯМР Спектры твердофазного С-ЯМР получены на приборе MSL 300 Bruker, оборудованном устройствами для работы с твердым телом и датчиком с магическим углом вращения при различных температурах. Эксперименты по поперечной поляризации выполняли с помощью расщепляющего поля в 50 КГц и путем экспериментов с использованием магического угла вращения с одиноким импульсом с интервалами повторного цикла от 10 до 100 положений. Рентгенограмма порошковой диффракции для формы I(фиг. 1) показывает кристаллическую структуру с характеристическими пиками при примерно 9,7, 10,4 и 24,8 град. 2-тета. Кривая ДСК формы I (фиг. 2) выявляет эндотерм плавления при примерно 100-105 С. Интегрированный эндотерм плавления имеет теплоту слияния, равную примерно 60 Дж/г. ИК спектр формы I показан на фиг. 3. Спектр твердофазного 13 С-ЯМР формы I показан на фиг. 4. Эти данные показывают, что каберголин формы I является кристаллическим полиморфом, легко распознаваемым методами РД и твердофазного 13 С-ЯМР. ДСК и ИК являются двумя другими подходящими методами для определения свойств полиморфа. Способ получения кристаллического каберголина формы I по данному изобретению отличается тем, что кристаллизацию осуществляют из смеси толуола/диэтилового эфира. Данный способ включает растворение неочищенного каберголина, полученного в виде масла посредством синтеза, описанного в Eur. J. Med. Chera., 24, 421, (1989), в подходящем количестве смеси толуола/диэтилового эфира, предпочтительно смеси в соотношении примерно 1:1. Полученный таким образом раствор затем охлаждают до температуры от -25 до -9 С, предпочтительно до -12 С,и выдерживают в течение 17 ч. При этих условиях получают толуольный сольват, названный формой V,который может быть выделен обычными методами, например фильтрованием под пониженным давлением или центрифужным фильтрованием, с последующей равномерной сушкой полученного твердого вещества. Полученные кристаллы формы V затем превращают в форму I при последующей сушке. Кристаллы формы I каберголина, полученные по способу данного изобретения, имеют предпочтительно чистоту полиморфа 95%, более предпочтительно 98%. Толуольный сольват формы V также является объектом данного изобретения. Рентгенограмма порошковой диффракции для формы V (фиг. 5) показывает кристаллическое строение. Кривая ДСК сольвата формы V (фиг. 6) выявляет эндотерм плавления при примерно 60-65 С. ИК-спектр сольвата формы V показан на фиг. 7. Спектр твердофазного 13 С-ЯМР формы V показан на фиг. 8. Эти данные показывают, что сольват каберголина формы V легко распознается методами РД, ДСК и твердофазной 13 С-ЯМР спектроскопии. ИК в сочетании с другим аналитическим методом является другим способом идентификации сольвата. Сольват V данного изобретения является сольватом, имеющим постоянный состав с примерно 0,5 моль толуола на моль каберголина. Пример 1. Масло, полученное очисткой на хроматографической колонке конечного продукта синтеза в соответствии со способом получения, описанным в Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989), и содержащее 100 г чистого каберголина, растворяли в толуоле с получением 243 г толуольного раствора каберголина. Раствор вводили в реактор,предварительно охлажденный до -12 С, и добавляли 182 г толуола с получением 23,5% (вес.) концентрации каберголина в этом растворителе. Полученную смесь опять охлаждали до -12 С и добавляли 362 мл диэтилового эфира. Смесь охлаждали снова до -12 С и перемешивали при этой температуре в течение примерно 17 ч. Полученный остаток фильтровали под вакуумом и равномерно сушили. Полученный кристаллический сольват формы V идентифицировали с помощью РД, ДСК, ИК и ЯМР, данные показаны на фиг. 5-8 соответственно. Выход составлял примерно 45% (вес.) в расчете на исходное содержание чистого каберголина. Пример 2. Кристаллический сольват формы V, полученный в примере 1, сушили при температуре от 40 С под вакуумом до 65 С под вакуумом. После сушки полученную кристаллическую форму I идентифицировали с помощью РД, ДСК, ИК и ЯМР, данные представлены на фиг. 1-4 соответственно. Выход составлял примерно 40% в расчете на исходное содержание чистого каберголина. Установленная исследованиями чистота полиморфа составляла 98%. 13 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения каберголина формы I, который включает кристаллизацию продукта из смеси толуола/диэтилового эфира, содержащей неочищенный каберголин, с последующим выделением и сушкой полученных кристаллов. 2. Способ по п.1, в котором кристаллизация включает растворение неочищенного каберголина в смеси толуола/диэтилового эфира, охлаждение полученного раствора, сбор полученного сольвата формыV каберголина, имеющего рентгенограмму порошковой РД, представленную на фиг. 5, и превращение сольвата в форму I каберголина путем сушки.-2 005928 3. Способ по п.1 или 2, в котором смесь толуола/диэтилового эфира является смесью 1:1. 4. Способ по п.2 или 3, в котором смесь толуола/диэтилового эфира охлаждают до температуры от -25 до-9 С. 5. Способ по п.4, в котором смесь толуола/диэтилового эфира охлаждают до температуры примерно-12 С. 6. Сольват формы V каберголина, имеющий рентгенограмму порошковой РД, представленную на фиг. 5. 7. Способ получения сольвата формы V каберголина по п.6, который включает растворение неочищенного каберголина в смеси толуола/диэтилового эфира, охлаждение полученного раствора и сбор полученной сольватной формы V каберголина. 8. Способ по п.7, в котором смесь толуола/диэтилового эфира является смесью 1:1. 9. Способ по п.7 или 8, в котором смесь толуола/диэтилового эфира охлаждают до температуры от -25 до-12 С и сольват формы V собирают фильтрованием под пониженным давлением или фильтрованием центрифугированием с последующей равномерной сушкой полученного твердого вещества.