Комбинированное лечение заболевания цнс, особенно болезни паркинсона, путём совместного введения каберголина и прамипексола

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности к способам лечения заболеваний центральной нервной системыPress, 1979, pp. 271-283. Краткое описание существа изобретения Настоящее изобретение относится к новому применению и способам лечения с привлечением новых комбинаций каберголина и прамипексола. В настоящем документе раскрывается комбинированное лечение каберголином и прамипексолом, вводимым одновременно или попеременно пациенту, который в этом нуждается, для лечения различных заболеваний центральной нервной системы, и в частности болезни Паркинсона. Дополнительное описание изобретения Каберголин представляет собой родовое название активного ингредиента в таблеткахDOSTINEX, продаваемых в Соединенных Штатах в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролактинемических нарушений,и CABASER, продаваемых в Европе в качестве лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона. Синтез и применение каберголина описаны и заявлены в патенте США 4526892,включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Химическое наименование этого соединения 1 [(6-аллилэрголин-8-ил)карбонил]-1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилмочевина. Каберголин и его фармацевтические соли являются наиболее предпочтительными в качестве одной части комбинации лекарственных средств по 3 настоящему изобретению, но все соединения,описанные в патенте США 4 526 892, также должны рассматриваться как пригодные лекарственные средства, которые являются одной частью различных классов лекарственных средств, которые составляют настоящее изобретение. Каберголин имеет следующую структурную формулу Могут использоваться обычные фармацевтические препараты каберголина, например,состоящие, главным образом, из инертного фармацевтического носителя и эффективной дозы активного вещества, например, простые или покрытые оболочкой таблетки, капсулы,пастилки, порошки, растворы, суспензии,эмульсии, сиропы, суппозитории и т.п. Таблетки являются предпочтительными.Inc., ведущей фармацевтической компанией. Информационный вкладыш для упаковки препарата, описывающий CABASER, его фармакокинетику, пациентов с болезнью Паркинсона,клинические испытания, инструкции и применение, противопоказания и предостережения,предоставляется компанией PharmaciaUpjohn. Эта информация и ее описания включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Реакция на этот препарат в отношении, как эффективности, так и побочных эффектов, как представляется, связана, главным образом, с индивидуальной чувствительностью. Дозу оптимизируют путем медленной начальной титрации, от исходных доз 0,5 мг (пациенты, впервые принимающие препарат) до 1 мг (пациенты,принимающие другие агонисты дофамина). У пациентов, уже принимающих леводопу, постепенно снижают дозу леводопы, одновременно увеличивая дозу CABASER, до достижения оптимального баланса. С учетом долгосрочной кинетики каберголина, подбирают суточную дозу с недельными (первые недели) или двухнедельными интервалами между приращениями дозы от 0,5 до 1 мг, вплоть до достижения оптимальных доз. Рекомендованная терапевтическая дозировка составляет от 2 до 4 мг в день в качестве монотерапии для пациентов с впервые установленным диагнозом, и от 2 до 6 мг в день в качестве вспомогательного лекарственного средства при приеме леводопы/карбидопы. CABASER дают в форме однократной суточной дозы. Максимальные дозы, превышающие 6 мг в день, и 4 до 20 мг в день назначают незначительной части пациентов, получавших это лекарственное средство во время предварительных исследований. При некоторых обстоятельствах и у определенных пациентов уровень дозировки каберголина подбирают следующим образом: первоначальная доза составляет от 0,5 до 1 мг в день для одного пациента и постепенно повышается с недельными интервалами до терапевтической дозировки 2, 4, 6, 8 или 10 мг в день для одного пациента. Безопасность и эффективность препарата для детей не изучалась. Точную дозировку следует определять лечащему врачу, который оценивает такие факторы, как прогрессирование заболевания, вес и возраст пациента, применяются ли и в каком количестве другие лекарственные средства, такие как L-допа или леводопа, а также другие факторы, которые обычно оценивает лечащий врач для того, чтобы определить дозировку лекарственного средства, действующего на ЦНС,перед его назначением пациенту. Прамипексола дигидрохлорид моногидрат(прамипексол) является родовым названием активного ингредиента в Mirapex. Это соединение известно также под химическими наименованиями 2-амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7 тетрагидробензотиазола дигидрохлорид моногидрат и (S)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-пропиламино-2,6-бензотиазола дигидрохлорид моногидрат. Это соединение и структурно родственные аналоги заявлены в патенте США 4 886 812, включенном в качестве ссылки. Прамипексол, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, включая дигидрохлорид,являются наиболее предпочтительными для одной части комбинации лекарственных средств по настоящему изобретению, но все соединения,описанные в патенте США 4 886 812, также должны рассматриваться как пригодные лекарственные средства, которые являются одной частью различных классов лекарственных средств по настоящему изобретению. Прамипексол имеет следующую структурную формулу: Могут использоваться обычные фармацевтические препараты прамипексола, например,состоящие, главным образом, из инертного фармацевтического носителя и эффективной дозы активного вещества, например, простые или покрытые оболочкой таблетки, капсулы,пастилки, порошки, растворы, суспензии,эмульсии, сиропы, суппозитории и т.п. Таблетки являются предпочтительными. 5 контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (F.D.A.), а информационный вкладыш для упаковки препарата, описывающий Mirapex, его фармакокинетику, пациентов с болезнью Паркинсона, клинические испытания, инструкции и применение, противопоказания и предостережения, предоставляется компанией PharmaciaUpjohn. Эта информация и ее описания включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Предпочтительные дозировки прамипексола при использовании по настоящему изобретению в качестве составляющей комбинации или вспомогательного лекарственного средства,вводимого вместе с каберголином, такие же как те, которые описаны в информационном вкладыше, упомянутом выше. Дозирование следует начинать на субтерапевтическом уровне, чтобы избежать непереносимых побочных эффектов и ортостатической гипотензии. Mirapex следует титровать постепенно у всех пациентов, начиная с 0,375 мг в день для пациентов с нормальной функцией почек в три приема и не повышать дозу чаще, чем каждые 5-7 дней. Схемы постепенного повышения доз можно найти в информационном вкладыше. Поддерживающее лечение может быть эффективным в широких пределах доз, однако, рекомендуется прием в пределах от 1,5 до 4,5 мг в день, равными дозами три раза в день. Пределы эффективных доз могут составлять от 0,1 до 10 мг в день на пациента, предпочтительно, 2-8 мг в день на пациента,и, более предпочтительно, от 2 до 5 мг в день на пациента. При некоторых обстоятельствах и у определенных пациентов первоначальная доза прамипексола составляет от 0,5 до 1,0 мг в день для одного пациента, или, предпочтительно, 0,375 мг в день на пациента, и постепенно повышается каждые 5-7 дней до терапевтической дозировки 3, 4, 5, 6 или 7 мг в день для одного пациента. Дозы следует повышать постепенно. При условии, что у пациентов не наблюдается непереносимых побочных эффектов, дозу следует титровать для достижения максимального терапевтического эффекта. Точную дозировку следует определять лечащему врачу, который оценивает такие факторы, как прогрессирование заболевания, вес и возраст пациента, применяются ли и в каком количестве другие лекарственные средства, такие как L-допа или леводопа, а также другие факторы, которые обычно оценивает лечащий врач для того, чтобы определить дозировку лекарственного средства, действующего на ЦНС,перед его назначением пациенту. Настоящее изобретение раскрывает комбинацию лекарственных средств, пригодную для лечения различных заболеваний центральной нервной системы, и, в частности, для лечения болезни Паркинсона (БП). Эти два лекарст 004474 6 венных средства, объединяемых в комбинацию,представляют собой каберголин и/или его производные и прамипексол и/или его производные. Сопутствующее или одновременное лечение, описанное в настоящем документе, требует введения пациенту, страдающему заболеванием ЦНС, как каберголина, так и прамипексола. Дозы должны быть теми же, которые указаны выше для каждого лекарственного средства, и каждое лекарство обычно будет вводиться по отдельности. Эти лекарственные средства могут вводиться по отдельности или в комбинированных формах (одной таблеткой или капсулой); их можно вводить так, чтобы оба лекарственных средства поступали в организм пациента в течение 24 ч, или так, чтобы каждое лекарственное средство вводилось через 24 ч, попеременно с другим лекарственным средством. Эти лекарственные средства можно вводить как с леводопой, так и без нее. Леводопу можно вводить в дозе приблизительно 800 мг в день, но следует также рассматривать возможность снижения ее дозы. Указанные в настоящем документе дозы не являются руководством для практикующего врача, а предназначены только для описания изобретения. Следует принимать должные меры предосторожности и принимать лекарственные средства, действующие на ЦНС, только под руководством и наблюдением лечащего врача. Сопутствующее лечение является особенно эффективным при лечении пациентов с тяжелыми формами БП, но оно эффективно также и при лечении более легких форм этого заболевания. Описанное в настоящем документе лечение является особенно благоприятным для пациента. В первое время назначается схема медикаментозного лечения, которая помогает контролировать организм пациентов с БП целиком,включая пре- и постсинаптические клетки. Каберголин является предпочтительным агонистом D2, а прамипексол - предпочтительным агонистом D3. Одновременно введение этих двух лекарственных средств приводит к значительному и неожиданному облегчению симптомов болезни Паркинсона. Прамипексол в этом случае обеспечивает защитный эффект, т.е. защиту и лечение на пресинаптическом уровне, а каберголин в то же время обеспечивает эффекты на постсинаптическом уровне и действует как агент, усиливающий действие дофамина, или как агент, замещающий дофамин. В другом варианте осуществления настоящего изобретения прамипексол вводят пациенту до введения каберголина. Пациент начинает лечение прамипексолом, а позднее, когда это будет необходимо по соображениям эффективности, пациент лечится также каберголином. Альтернативно, пациент может начинать лечение прамипексолом и очень низкими дозами каберголина, который хуже переносится по сравнению с прамипексолом. Дозу каберголина затем можно титровать с целью достижения оптимальной дозы, после того, как благоприятные эффекты прамипексола выйдут на плато. Предпочтительная комбинация лекарственных средств и дозировки обеспечиваются комбинацией до 18 мг каберголина и до 8 мг прамипексола. Более предпочтительной является комбинация до 12 мг каберголина и до 5 мг прамипексола. В зависимости от пациентов, и после повышающего титрования от исходной низкой дозы, наиболее предпочтительным может быть введение пациенту до 8 мг каберголина и до 5 мг прамипексола, с леводопой или без нее. Следует отметить, что L-допа или леводопа может также вводиться в сочетании с комбинацией каберголина и прамипексола. Авторы полагают, что настоящее изобретение полностью описано выше, без какого бы то ни было дополнительного описания. Следующие ниже примеры приводятся для иллюстрации настоящего изобретения, без какого бы то ни было его ограничения. Четырем пациентам с болезнью Паркинсона на поздней стадии давали комбинацию до 12 мг каберголина, до 5 мг прамипексола и низкую дозу 300 мл L-допы или леводопы. Во всех случаях, с точки зрения исследователя, наблюдалось значительное улучшение симптомов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения пациентов, страдающих заболеванием ЦНС, включающий введение па 8 циенту комбинации каберголина и прамипексола или их фармакологически приемлемых солей. 2. Способ по п.1 для лечения пациентов,страдающих болезнью Паркинсона. 3. Способ по п.2, при котором первоначальная доза каберголина вводится пациенту в количестве от 0,5 до 1 мг в день на пациента и увеличивается с недельными интервалами до терапевтической дозы 2, 4, 6, 8 или 10 мг в день на пациента и при котором первоначальная доза прамипексола составляет 0,375 мг в день на пациента и увеличивается с интервалами 5-7 дней до терапевтической дозы 3, 4, 5, 6 или 7 мг в день на пациента. 4. Способ по п.3, при котором каберголин вводится пациенту в дозе от 0,5 до 1 мг в день на пациента и доза увеличивается с недельными интервалами до терапевтической дозы 4 или 6 мг в день на пациента, а доза прамипексола увеличивается с недельными интервалами до дозы 5 или 6 мг в день на пациента. 5. Способ по п.4, при котором терапевтическая доза каберголина составляет 6 мг в день на пациента, а терапевтическая доза прамипексола составляет 5 мг в день на пациента. 6. Применение каберголина в комбинации с прамипексолом или их фармакологически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона (БП). 7. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона (БП), включающая комбинацию каберголина и прамипексолаили их фармакологически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.