Новый способ синтеза соединений (2s, 3аs, 7аs)-1-[(s)-аланил]-октагидро -1h-индол-2-карбоновой кислоты и применение в синтезе периндоприла

005490 Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединений формулы (I) в которой R1 представляет собой атом водорода, линейную или разветвлнную (C1-С 6)алкильную группу или бензильную группу, и R2 представляет собой группу, которая защищает аминофункцию,и их применения в промышленном синтезе периндоприла формулы (II) и его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл, а также его фармацевтически приемлемые соли, и особенно его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их основное свойство заключается в ингибировании фермента, который превращает ангиотензин I(или кининазу II), что позволяет, с одной стороны, предотвратить превращение декапептид ангиотензинаI в октапептид ангиотензина II (сосудосуживающее средство) и, с другой стороны, предотвратить распад брадикинина (сосудорасширяющее средство) до неактивного пептида. Эти два действия вносят вклад в положительные эффекты периндоприла при сердечно-сосудистых расстройствах, особенно артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Периндоприл, его получение и его терапевтическое применение описаны в Европейском Патенте ЕР 0 049 658. Принимая во внимание фармацевтическое значение этого соединения, важно иметь возможность получать его эффективным промышленным способом синтеза, который легко может применяться в промышленном масштабе с получением периндоприла с хорошим выходом и, особенно, с превосходной степенью чистоты. Патентная Заявка ЕР 0 308 341 описывает промышленный синтез периндоприла путм каталитического гидрогенирования (2S)-2,3-дигидроиндол-2-карбоновой кислоты с последующим сочетанием полученного бензинового сложного эфира (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым сложным эфиром N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланина, и затем снятием защиты карбоксильной группы гетероцикла путм каталитического гидрогенирования. Преимуществом указанного способа является получение периндоприла с хорошим выходом. Однако чистота периндоприла, полученного указанным способом, является недостаточной и требует стадию очистки для получения периндоприла с качеством, которое позволит использовать его в качестве фармацевтически активного ингредиента. Действительно, при условиях, описанных в указанной патентной заявке, полученный периндоприл загрязнн значительными количествами примесей формул (III) и (IV)-1 005490 Заявитель разработал новый промышленный способ синтеза, который без необходимости трудомкой очистки приводит к получению периндоприла с чистотой, которая совместима с его применением в качестве фармацевтически активного ингредиента, и который, например, является полностью свободным от примесей формул (III) и (IV). Более того, в данном способе применяют аланин в качестве источника хиральности, ананил является природным и, соответственно, недорогим исходным материалом. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I) в которой R1 представляет собой атом водорода, линейную или разветвлнную (C1-С 6)алкильную группу или бензильную группу, и R2 представляет собой группу, которая защищает аминофункцию,который отличается тем, что сложный эфир формулы (V) в которой R1 принимает значения, указанные для формулы (I),вводят в реакцию с соединением аланина формулы (VI) в которой R2 принимает значения, указанные для формулы (I),в органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или этилацетат, при отсутствии 1-гидроксибензотриазола или в присутствии в количестве меньше, чем 0,6 моль 1 гидроксибензотриазола на моль используемого соединения формулы (V), в присутствии дициклогексилкарбодиимида в количестве от 1 до 1,2 моль на моль используемого соединения формулы (V) и в присутствии триэтиламина в количестве от 1 до 1,2 моль на моль используемого соединения формулы (V), при температуре от 20 до 50 С, с получением после выделения и затем перекристаллизации соединения формулы (VII) в которой R1 и R2 принимают значения, указанные выше,которое гидрогенируют в присутствии катализатора, такого как, например, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C или PtO2, при давлении водорода от 1 до 40 бар, при температуре от 30 до 70 С, с получением соединения формулы (I). Полученное таким образом соединение формулы (I) затем подвергают, где целесообразно, реакции снятия защиты с кислотной функции и аминной функции, с последующей реакцией сочетания, или с этил 2-оксо-пентаноатом при условиях восстановительного аминирования, или с соединением формулы (XII) в которой X представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, групп с получением оптически чистого периндоприла, который превращают, при необходимости, в фармацевтически приемлемую соль, такую как трет-бутиламиновая соль. Данный способ представляет особый интерес по следующим причинам. Сочетание в щелочной среде бензилового сложного эфира (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2 карбоновой кислоты формулы (VIII) с соединением формулы (IX) описано в Патентной Заявке ЕР 0 308 341. Однако полученный таким способом бензиловый сложный эфир периндоприла загрязнн несколькими побочными продуктами. В частности, он содержит значительное количество (5-15%) примесей формул (X) и (XI), полученных при реакции сочетания продукта с дициклогексилкарбодиимидом, при этом примеси после дебензилирования приводят к получению примесей формул (III) и (IV) Заявитель обнаружил, что реакция сочетания соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) приводит к получению соединения формулы (VII), которое является полностью свободным от примесей,полученных при реакции сочетания продукта с дициклогексилкарбодиимидом. Полученное таким образом соединение формулы (VII) приводит к получению периндоприла значительно лучшей чистоты и который является в особенности полностью свободным от примесей формул(III) и (IV). Кроме того, заявитель обнаружил, что возможно получать промежуточное соединение формулы(VII) в кристаллической форме, которую легко очищать. Таким образом, его превращение согласно способу изобретения приводит к получению соединения формулы (I) с превосходной чистотой. Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никак не ограничивают его. Пример 1. Метил (2S)-1-(2S)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)-амино]-пропионил-2,3-дигидро-1 Ниндол-2-карбоксилат. В реактор вводят при перемешивании 2,13 кг метил (2S)-2,3-дигидроиндол-2-карбоксилата, 1 кг триэтиламина, 30 л тетрагидрофурана и затем, после 10 мин перемешивания при комнатной температуре 1,9 кг N-[трет-бутилоксикарбонил]-(S)-аланина и 2 кг дициклогексилкарбодиимида. Затем гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и далее охлаждают до 0 С и фильтруют. Затем фильтрат промывают и перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат 10/1 с получением ожидаемого продукта с выходом 81% и с химической чистотой 98 . Точка плавления: 130-131 СN% Рассчитано 62,05 6,94 8,04 Найдено 61,80 6,94 8,00 Пример 2. Метил (2S,3aS,7 аS)-1-(2S)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)-амино]-пропионил-октагидро 1 Н-индол-2-карбоксилат/способ 1. Полученный в примере 1 осадок (1 кг) растворяют в метаноле и переносят в гидрогенизатор и затем добавляют 0,10 кг 5% родия на угле. Затем смесь гидрогенизируют под давлением 30 бар, при температуре 60 С, до абсорбции теоретического количества водорода. После удаления катализатора путм фильтрования растворитель удаляют выпариванием с получением ожидаемого продукта с выходом 90% и с химической чистотой 98%. Пример 3. Метил (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)-aминo]-пропионил-октагидро 1 Н-индол-2-карбоксилат/способ 2. Полученный в примере 1 осадок (1 кг) растворяют в уксусной кислоте и переносят в гидрогенизатор, а затем добавляют 0,10 кг диоксида платины. Затем смесь гидрогенизируют под давлением 10 бар, при температуре 40 С, до абсорбции теоретического количества водорода. После удаления катализатора путм фильтрования растворитель удаляют выпариванием с получением ожидаемого продукта с выходом 90% и с химической чистотой 98%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединения формулы (I) в которой R1 представляет собой атом водорода, линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу или бензильную группу, и R2 представляет собой группу, которая защищает аминную функцию,отличающийся тем, что сложный эфир формулы (V) в которой R1 принимает значения, указанные для формулы (I),вводят в реакцию с соединением аланина формулы (VI) в которой R2 принимает значения, указанные для формулы (I),в органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или этилацетат, при отсутствии 1-гидроксибензотриазола или в присутствии его в количестве меньше, чем 0,6 моль на моль используемого соединения формулы (V), в присутствии дициклогексилкарбодиимида в количестве от 1 до 1,2 моль на моль соединения формулы (V), и в присутствии триэтиламина в количестве от 1 до 1,2 моль на моль соединения формулы (V), при температуре от 20 до 50 С,с получением после выделения и затем перекристаллизации соединения формулы (VII) в которой R1 и R2 принимают значения, указанные выше,которое гидрогенируют в присутствии катализатора, такого как, например, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C или РtO2, при давлении водорода от 1 до 40 бар, при температуре от 30 до 70 С, с получением соединения формулы (I).-4 005490 2. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что катализатором, используемым в стадии гидрогенирования, является родий на угле. 3. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что катализатором, используемым в стадии гидрогенирования, является диоксид платины. 4. Способ синтеза соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что R1 представляет собой метильную группу. 5. Способ синтеза периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей, исходя из соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают способом синтеза по любому из пп.1-4. 6. Способ синтеза по п.5, отличающийся тем, что полученный периндоприл является свободным от примесей соединений формул (III) и (IV)