Производные 1(2h)хинолинкарбоновой кислоты, способ их получения и их применение в синтезе веществ, обладающих антибиотическими свойствами.

1 Настоящее изобретение относится к новым производным 1(2 Н) хинолинкарбоновой кислоты, к способу их получения и к их применению в синтезе веществ, обладающих антибиотическими свойствами. Объектом изобретения являются соединения формулы (I) в которых alc1, alc2 и аlс 3, одинаковые или разные, представляют собой алкильный радикал,содержащий до 8 атомов углерода, n является целым числом, изменяющимся от 0 до 8, R1 и R2 означают О-алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, циклический ацеталь.Aлкильным радикалом предпочтительно является метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил или третичный бутил. Если R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, циклический ацеталь, то предпочтительно он представляет собой группу в которой р означает число 1, 2, 3 или 4. Более конкретно, объектом изобретения являются соединения формулы (I), в которой n равно 2, а также соединения, в которых alc1, alc2 и аlс 3 означают этильный радикал. Среди предпочтительных соединений можно назвать соединения формулы (I), в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода,с которым они соединены, радикал 1,3 диоксолана Изобретение касается, в частности, соединения формулы (I), получение которого приводится ниже в экспериментальной части. Изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), заключающегося в том, что соединение формулы (II) в которой Гал означает атом галогена, a R1, R2 иn имеют значения, указанные выше, для получения соответствующего соединения формулы(I). Соединения формулы (II), используемые с качестве исходных продуктов в способе, согласно изобретению, могут быть получены методами, описанными в Tetrah. Lett. 23(16), 170912 (1982) или в японской патентной заявке 1221102. В наиболее предпочтительном варианте реализации способа используют соединение(III), в котором галоген является атомом брома или хлора. Способ согласно изобретению характеризуется, в частности, тем, что его осуществляют в присутствии сильного основания. Используемым основанием является бутиллитий или алкоголят щелочного или щелочно-земельного металла, например, третбутилат или третамилат лития, натрия, калия или гидроксид лития. Предпочтительно используют третбутилат или третамилат натрия или калия. Изобретение относится также к применению соединения формулы (I), в котором соединение (I) подвергают воздействию сильного основания для получения соединения формулы в которой n, R1 и R2 имеют указанные выше значения. В частности, применение характеризуется тем, что в качестве сильного основания используют гидроксид натрия или предпочтительно этилат натрия. Можно также работать в присутствии иодида щелочного металла, как, например, иодида натрия, находящегося в апротонном полярном растворителе при высокой температуре. Преимущественно, когда R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены, циклический ацеталь, соединение формулы (IV) очищают в форме хлоргидрата, но 3 оно также может находиться в виде гидрата альдегида. Более конкретно, изобретение касается применения соединений примеров 1 и 2 для получения соединений формулы (IV), описываемого в экспериментальной части. Соединения формулы (IV) являются известными продуктами; их можно получить с помощью способа, описанного в европейской патентной заявке 676409. Соединения формулы (IV) могут быть превращены в соответствующие альдегиды, а затем превращены в соединения, имеющие антибиотические свойства, в соответствии с методом, описанным в патентной заявке, упомянутой выше. Таким образом, из соединения, описанного в экспериментальной части, можно получить 11,12-дидеокси-3-2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-L-рибогексопиранозол)окси)-6-Oметил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно)-эритромицин, являющийся веществом, обладающим интересными антибиотическими свойствами, которые описываются в европейской патентной заявке, упомянутой выше. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Пример 1. Этил-2-(диэтоксифосфинил)-4(2-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил)-1(2 Н)-хинолинкарбоксилат. При температуре -78 С добавляют 75 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане в раствор,содержащий 33,933 г этил-2-(диэтоксифосфинил-1(2 Н)-хинолинкарбоксилата в 500 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 18 мл 2-(2-бромэтила)1,3-диоксолана. Затем температура раствора поднимается до температуры окружающей среды, и выдерживают реакционную смесь при перемешивании в течение пяти часов. Добавляют 300 мл воды, перемешивают и декантируют. Органическую фазу промывают водой и затем высушивают. Фильтруют и удаляют растворитель. Получают 63,45 г продукта, который очищают хроматографией, элюируя этилацетатом. Получают желаемый продукт. Rf = 0,16. Выход 62,7%. ЯМР CDCl3 ч/млн 0,97 (t), CH3 в N-COOEt; 1,18 (t)-1,33 (t); СН 3 в P-OEt; 1,91 (m) (2H), CH-CH2-CH2; 2,60 4 Пример применения 1. 4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил-хинолин. Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч смесь, содержащую 63,45 г соединения, полученного в примере 1,430 мл 2N раствора гидроокиси натрия и 430 мл абсолютного этанола. Удаляют этанол, экстрагируют изопропиловым эфиром. Органические фазы промывают водой, сушат и фильтруют (выход = 43%). Растворитель отгоняют и получают 11,263 г продукта, который очищают хроматографией на кремнеземе, элюируя смесью этилацетатциклогексан 70-30. Получают целевой продукт.rf=0,4. ЯМР СDСl3 ч/млн 2,13 (m), -CH2-центральный; 3,22 (m),=C-CH2-CH2-; 3,86 до 4,11 (m), -O-CH2-CH2-O-; 5,00 (t), O-СН (кеталь); 7,27 (d, j=4,5) Н 3; 8,81 (d,j=4,5) H2; 7,57 (dt) и 7,71 (dt), H6 и Н 7; 8,10 (m,2H), H5 и H8. Пример 2. Этил-2-(диэтоксифосфинил)-4(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)1(2H)-хинолинкарбоксилат. При температуре 202 С добавляют 3,6 г третичного бутилата калия в раствор, содержащий 9 г этил-2-(диэтоксифосфинил)1(2H)хинолинкарбоксилата и 45 мл диметилформамида. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 30 мин. Затем добавляют при температуре -202 С 9,7 г 2-(2-иодэтил)-1,3-диоксана. Добавляют 54 мл воды, добавляют полученный раствор в 180 мл воды, экстрагируют изопропиловым эфиром, промывают водой, сушат, промывают снова изопропиловым эфиром, концентрируют при пониженном давлении для получения 12 г целевого продукта. Пример применения 2. Хлоргидрат 4-(2(1,3-диоксан-2-ил)этил хинолина. При температуре +202 С добавляют 7,5 г этилата натрия в раствор, содержащий 10 г продукта, полученного в примере 1 или 2, и 50 мл этанола 100. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 202 С и выдерживают при перемешивании в течение полутора часов. Отгоняют при пониженном давлении и добавляют затем при 202 С 50 мл воды. Экстрагируют изопропиловым эфиром, промывают водой, сушат на сульфате натрия, центрифугируют и промывают изопропиловым эфиром, концентрируют и получают 3,89 г целевого продукта в виде основания. Растворяют при 20 С 3,76 г полученного продукта в 19 мл этилацетата, добавляют в течение 20 мин 7,6 мл раствора этилацетата, содержащего 10% соляной кислоты,выдерживают при перемешивании в течение 1 ч,фильтруют, промывают осадок этилацетатом,сушат при 40 С в течение 2 ч и получают 2,56 г целевого хлоргидрата. в которых alc1, alc2 и аlс 3, одинаковые или различные, представляют собой алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, n - целое число, которое может изменяться от 0 до 8, R1 иR2 означают O-алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены,циклический ацеталь. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых n равно 2. 3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых alc1, alc2 и аlс 3 являются этильным радикалом. 4. Соединения формулы (I) по одному из пп.1, 2, 3, в которых R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, с которым они соединены,радикал 1,3-диоксолана 5. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой следующие соединения: этил-2-(диэтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)-1(2 Н)-хинолинкарбоксилат,этил-2-(диэтоксифосфинил)-4-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-1(2 Н)-хинолинкарбоксилат. 6 6. Способ получения соединений формулы(I), определенных в пп.1, 2, 3, 4, 5, заключающийся в том, что соединение формулы (II) в которой alc1, alc2 и аlс 3 имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением формулы (III) в которой Гал означает атом галогена, a R1, R2 иn имеют указанные выше значения, для получения соответствующего соединения формулы (I). 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что используемым сильным основанием является третичный бутилат или третичный амилат натрия или калия. 8. Способ получения соединений формулы в которой n, R1, R2 имеют указанное выше значение, путем обработки соединений формулы (I) сильным основанием. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что сильным основанием является этилат натрия. 10. Способ по пп.8-9, согласно которому получают 4-(2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил)хинолин. 11. Способ по пп.8-9, согласно которому получают 4-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)хинолин.