Способ синтеза n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланиновых эфиров и их применение в синтезе периндоприла

1 Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланиновых эфиров и к их применению в промышленном синтезе периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому способу промышленного синтеза соединений формулы (I) в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, и их дополнительных солей с минеральными или органическими кислотой или основанием. Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по данному изобретению, полезны в синтезе периндоприла формулы (II) и в синтезе его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, который преобразует ангиотенсин I (или кининазу II), что позволяет, с одной стороны, предотвращать превращение декапептидного ангиотенсина I в октапептидный ангиотенсин II(сосудорасширяющее средство) на неактивные пептиды. С этими двумя эффектами связано благоприятное воздействие периндоприла на сердечно-сосудистые расстройства, особенно на повышенное артериальное давление и сердечную недостаточность. Периндоприл, его получение и терапевтическое применение описаны в описании Европейского патента ЕР 0 049 658. Поскольку это соединение представляет интерес для фармацевтики, важно иметь возможность получать промежуточные соединения формулы (I) в эффективном промышленном процессе синтеза, который позволяет осуществлять селективное получение диастереоизомеров(S,S) с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, но легко может быть реализован в промышленных масштабах. Некоторые способы получения соединений формулы (I) уже известны, но при их примене 004314 2 нии в промышленных масштабах обнаруживаются значительные недостатки. В журнале Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 описано получение соединений формулы (I)(R=этил) при помощи реакции этил 2 оксовалерата с аланиновым трет-бутиловым эфиром в этаноле в присутствии цианоборгидрида натрия, но этот восстанавливающий агент весьма токсичен, сильно гигроскопичен и им трудно манипулировать в промышленных масштабах. В описании патента ЕР 0 309 324 описано получение соединения формулы (I) (R=этил) при помощи реакции аланинового бензинового эфира с этил -бромвалератом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Основные недостатки этого процесса состоят в большом количестве стадий и низком выходе изомера(S,S). Действительно, поскольку реакция не является диастереоселективной, чтобы получить чистый изомер (S,S), требуется добавлять стадию очистки, которая включает фракционированную кристаллизацию в присутствии малеиновой кислоты. В описаниях патентов ЕР 0 308 340 и ЕР 0 308 341 описано получение соединения формулы (I) (R=этил) при помощи реакции этилнорвалината гидрохлорида с пировиноградной кислотой в воде в присутствии водорода, палладия-на-угле и гидроксида натрия. Затем осуществляют выделение нерафинированного продукта путем выпаривания воды, после чего к образовавшемуся в реакции осадку хлорида натрия добавляют этанол. После фильтрации полученный раствор этанола выпаривают и осадок подвергают перекристаллизации из ацетонитрила. Преимущество этого способа состоит в том,что получаемое соединение формулы (I) характеризуется высокой степенью оптической чистоты: при этих условиях кристаллизуется только диастереоизомер (S,S). Кроме того, особые преимущества связаны с применением в качестве реагента пировиноградной кислоты - дешевого и промышленно доступного продукта природного происхождения, а также применение в этой реакции воды в качестве растворителя. С другой стороны, недостаток этого способа состоит в том, что его применение в промышленных масштабах сопряжено с высокой трудоемкостью: выделение реакционного продукта фактически осуществляется путем выпаривания большого количества воды, а затем,чтобы получать продукт в химически и оптически чистом виде, требуется производить еще ряд операций (добавление первого органического растворителя, фильтрация, выпаривание, а затем - перекристаллизация из второго органического растворителя). Заявитель разработал новый способ промышленного синтеза соединений формулы (I), в котором объединены преимущества гидрогенизации в водной среде с выделением достаточно быстрым и простым для его применения в промышленных масштабах. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединений формулы (I), отличающемуся тем,что натриевую соль пировиноградной кислоты формулы (III) 4 ту до тех пор, пока рН не станет равным 3,1. Охлаждают до температур от 0 до 5 С, затем извлекают образовавшуюся твердую фазу при помощи фильтрации. Промывают осадок ледяным ацетонитрилом и сушат до прекращения изменения веса при 40 С в вентилируемом сушильном шкафу. Таким образом получают N-[(S)-этоксикарбонил-1-бутил]-(S)-аланин с выходом 62%, его химическая чистота составляет 95%, а энантиомерическая - превышает 99%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединений формулы (I) где R соответствует определению, приведенному для формулы (I), с гидрогенизацией, катализ которой осуществляют при помощи 5% палладия на угле, в воде, при давлениях от 1 до 20 бар, предпочтительно от 1 до 5 бар, при температурах от 10 до 60 С, предпочтительно от 10 до 40 С, в присутствии гидроксида натрия в количестве от 0,1 до 0,2 моля на моль применяемого соединения формулы (IV), чтобы после подкисления реакционной смеси до рН от 2,8 до 4,5, предпочтительно от 3 до 3,5, и фильтрации получать соединение формулы (I) непосредственно в оптически чистом виде. Обнаружено, что при низком давлении водорода выход, а также химическая и энантиомерическая чистота продукта находятся на таких же высоких уровнях, как и в случае, когда реакцию проводят при повышенных давлениях. Обнаружено, что единственное выпадение осадка после подкисления водной реакционной смеси приводит к получению единственного изомера (S,S) с хорошей степенью химической чистоты и высокой степенью энантиомерической чистоты. Таким образом, стадия перекристаллизации может быть опущена, что обеспечивает простоту и высокую скорость выделения,достаточные для применения способа в промышленных масштабах. Приведенный ниже пример иллюстрирует изобретение, но никоим образом не ограничивает его общности. Пример. N-[(S)-этоксикарбонил-1-бутил](S)-aланин. В реакционный сосуд с мешалкой вводят 3 кг растворенного в воде этил S-норвалината гидрохлорида, 0,6 л 4N водного раствора гидроксида натрия и 2 кг натриевой соли пировиноградной кислоты. В аппарат для гидрогенизации помещают 5% палладий на угле, суспендированный в воде, затем туда же помещают полученный выше раствор. Гидрогенизацию проводят при 35 С и давлении 1,2 бар до поглощения теоретического количества водорода. Удаляют катализатор фильтрацией, затем к фильтрату добавляют концентрированную соляную кисло в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, в оптически чистом виде, отличающийся тем, что натриевую соль пировиноградной кислоты формулы (III) в которой R соответствует определению, приведенному для формулы (I),с одновременной гидрогенизацией, катализируемой 5% палладием на угле, в воде, при давлении от 1 до 20 бар и температуре от 10 до 60 С, в присутствии гидроксида натрия в количестве от 0,1 до 0,2 моля на моль соединения формулы (IV), с последующим подкислением реакционной смеси до значений рН от 2,8 до 4,5 и фильтрацией. 2. Способ синтеза по п.1, который позволяет получить соединение формулы (I), где R представляет собой этиловую группу. 3. Способ синтеза по любому из пп.1 или 2,отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при давлении от 1 до 5 бар. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при температурах от 10 до 40 С. 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что рН после подкисления составляет от 3 до 3,5. 6. Применение соединения формулы (I),полученного по любому из пп.1-5, в синтезе периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей.