Способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1 н-инден-2-ил)-1h-имидазола и его солей

Настоящее изобретение относится к улучшенному высокоэффективному способу получения 5(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола и его солей, в частности фармацевтически приемлемых солей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГРИНДЕКС, ДЖОИНТ СТОК КАМПАНИ (LV) 016832 Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения и промежуточным соединениям 5-(2-этил 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола (международное непатентованное название - "Атипамезол") и его солей, в частности фармацевтически приемлемых солей, соответственно, активных и селективных антагонистов 2-рецепторов. Предпосылки создания изобретения Патент EP 0310745 B (FARMOS OY) 1989.04.12. раскрывает способ получения соли 5-(2-этил-2,3 дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола при помощи двух вариантов синтеза. Первый вариант включает использование в качестве исходного вещества 2-ацетил-1-инданона, который подвергают алкилированию этилбромидом в ацетоне в присутствии карбоната натрия с получением 2-ацетил-2-этил-1-инданона. Ацетильную группу бромируют бромом в метаноле и подвергают имидазолированию путем нагревания в формамиде. Затем промежуточное соединение гидрогенизируют в 2N соляной кислоте в присутствии 10% палладия на углероде. Второй вариант синтеза, описанный в указанном патенте, включает использование в качестве исходного материала метилового эфира 2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновой кислоты, который получают путем метилирования 2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновой кислоты в присутствии серной кислоты. Метиловый эфир 2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновой кислоты вступает в реакцию с Nизопропилциклогексиламидом и этилбромидом с получением 2,3-дигидро-2-этил-1H-инден-2 карбоновой кислоты, после чего к ней добавляют тионилхлорид и получают хлорид 2,3-дигидро-этил 1H-инден-2-карбоновой кислоты. На следующем этапе синтеза к хлориду 2,3-дигидро-этил-1H-инден-2 карбоновой кислоты добавляют этиловый эфир этоксимагниймалоновой кислоты в сухом эфире и реакционную смесь обрабатывают серной кислотой с получением 1-(2,3-дигидро-2-этил-1H-инден-2 ил)этанона; затем полученное промежуточное соединение размешивают в метиленхлориде и добавляют к нему бром с получением нового промежуточного соединения 2-бромо-1-(2,3-дигидро-2-метил-1Hинден-2-ил)этанона, к которому затем добавляют формамид и соляную кислоту с получением сырого продукта 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола. Конечный этап синтеза включает гидрогенизацию сырого продукта 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола 10% палладия на углероде. Патент EP 0247764 В (ORION-YHTYM OY) 1987,02,12 описывает следующий способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорида. Синтез начинается с реакции альфа,альфа'-дибром-о-ксилена с 4-пентен-2-оном с получением 1-(2,3-дигидро-2-винил-1H-инден-2 ил)этанона. Полученное промежуточное соединение бромируют, например, бромом при использовании в качестве растворителя метиленхлорида, в результате получают 2-бром-1-(2,3-дигидро-2-винил-1Hинден-2-ил)-этанон, который затем вступает в реакцию с формамидом в избыточном количестве последнего, с получением 4(5)-(2,3-дигидро-2-винил-1H-инден-2-ил)имидазол гидрохлорида. Конечный этап синтеза включает каталитическую гидрогенизацию винильной группы в этильную группу с образованием продукта 4(5)-(2,3-дигидро-2-этил-1H-инден-2-ил)имидазола. Еще один способ синтеза 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола описан в WAI, Wonf и соавт., A Consice Synthesis of Atipamezole. Synthesis. 1995. no.2, стр. 139-140. Реакция циклизации альфа, альфа'-дибром-о-ксилена с ацетилацетоном, осуществляемая с участием NaOH и тетрабутиламмония бромида в смеси толуол/вода при 80C в условиях переноса фаз приводит к образованию нестабильного диацетилового производного, которое, предположительно, расщепляют с получением 2-ацетилиндана. Алкилирование 2-ацетилиндана этилйодидом и тетра-бутоксидом калия приводит к образованию 2 ацетил-2-этилиндана, который бромируют Br2 с получением 2-бромацетил-2-этилиндана. Наконец, полученное соединение подвергают реакции циклизации с участием формамида при 160C (во время реакции также образуется незначительное количество 2-этил-2-(4-оксазолил)индана, который легко удаляется); реакция циклизации также может осуществляться с формамидином в жидком аммиаке. Хотя замещение формамида формамидин ацетатом предотвращает образование оксазола, оно не увеличивает выход Атипамезола (30%) WAI, Wonf и соавт., A Consice Synthesis of Atipamezole. Synthesis. 1995. no. 2, стр. 139-140) на конечном этапе. Описание изобретения Бромирование кетонов с использованием брома в дихлорметане является медленным процессом и приводит к образованию множества побочных продуктов. При превращении бромкетона в Атипамезол с использованием формамида при 160C Атепамизол образуется как побочный продукт. Основным продуктом данной реакции является оксазол. В патенте EP 0310745 B (FARMOS OY) 1989.04.12., где описывается эта реакция, не упоминается, что ее продуктом является оксазол, а также не указан выход продукта. Настоящее изобретение относится к новым способам получения Атипамезола. Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые используются для синтеза Атипамезола, а также к способам получения указанных промежуточных соединений. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что заявленный новый способ является удобным способом синтеза новых аналогов Атипамезола, а также новых производных индан-1,3-диона, что не достигается при помощи-1 016832 существующих способов синтеза. Настоящее изобретение обеспечивает достижение указанных выше целей за счет последовательной комбинации четырех этапов синтеза, начиная с 1-тритил-1H-имидазол-4-карбоксальдегида.(в) удаление тритильной группы 2-этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона путем кислого гидролиза с получением незащищенного 2-этил-2-(1H-имидазол-2-ил)индан-1,3-диона (IV);(г) восстановление продукта, полученного на этапе (в), путем каталитической гидрогенизации с получением 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорида (V). Настоящее изобретение также обеспечивает получение новых ценных промежуточных соединений для синтеза Атипамезола и его аналогов, а также новых производных индан-1,3-диона, а именно 2-(1 тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диону (II) и 2-этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диону Заявленный способ имеет следующие преимущества: 1. Авторы изобретения разработали новый способ получения 5-(2-этил-2,3-1H-инден-2-ил)-1Hимидазола без реакции бромирования на каком-либо этапе синтеза, что предотвращает образование бромированных побочных продуктов. 2. По сравнению со способами, описанными в указанных выше патентах, данный способ позволяет получить больший выход продукта. 3. Заявленный способ применим для широкомасштабного производства и не требует специального оборудования. Реакцию конденсации коммерчески доступного 1-тритил-1H-имидазол-4-карбоксальдегида (I) с фталидом с получением 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона (II) осуществляют в условиях,аналогичных тем, которые применяются для синтеза 4-(индан-1,3-дионил)пиридина (J. Org. Chem. 1971,vol.36, p.1563). Удивительно, что объемный 1-тритил-1H-имидазол-4-карбоксальдегид (I) реагирует, как и ожидалось, с образованием 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона (II) с выходом более 67%. В качестве реакционной среды могут использоваться как этилацетат, так и диоксан. Алкилирование соединения (II) этилйодидом осуществляют в кипящем ацетоне с карбонатом калия в качестве основного аген-2 016832 та. 2-Этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)-индан-1,3-дион (III) образуется с выходом более 67% и легко может быть выделен из раствора ацетона путем концентрирования его и разведения водой. Высокая степень очистки соединения (III) достигается после кристаллизации из метанола или этанола. Удаление тритильной группы 2-этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона при помощи кислотного гидролиза с получением незащищенного 2-этил-2-(1 Н-имидазол-2-ил)индан-1,3-диона (IV). Восстановление соединения (IV) до 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорида (V) осуществляют в аппарате для гидрогенизации с Pd/C катализатором под давлением водорода в растворе HCl. Реакция протекает при различном температурном режиме и разном давлении, однако давление в 3 бар и температура приблизительно 80-85C являются предпочтительными. После удаления катализатора продукт кристаллизуется при охлаждении с выходом более 77%. Он может быть очищен при помощи дополнительной кристаллизации. Настоящее изобретение более подробно раскрывается в представленных ниже примерах, которые никоим образом не ограничивают его сущности. Пример 1. Получение 1-тритил-1H-имидазол-4-карбоксальдегида. 1-Тритил-4-йодоимидазол (87,3 г, 0,200 моль) добавляют к взболтанному метиленхлориду (525 мл) в колбе с круглым дном и 4-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи аргона в реакционную смесь. Реакционную смесь охлаждают до 10C, в этот момент по каплям добавляют раствор магнийизопропилхлорида (112 мл, 0,213 моль) в атмосфере аргона. После добавления магнийизопропилхлорида реакционную смесь нагревают до 20C. В колбу с круглым дном и 4-мя горлышками, оснащенную механической мешалкой, термометром,капельной воронкой и трубкой для подачи аргона к метиленхлориду (300 мл), добавляют N,Nдиметилформамид (47 мл, 0,608 моль). Реакционную смесь перемешивают и охлаждают (до -5C), после чего к реакционной смеси добавляют полученный выше раствор имидазольного производного Гриньяра. Реакционную смесь перемешивают при -5C в течение получаса и затем при 20C в течение 10 ч, после чего к реакционной смеси добавляют 10%-ный водный раствор хлорида аммония (300 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (550 мл). Органический слой отделяют и отмывают насыщенным раствором хлорида натрия, после чего органический слой перемешивают с безводным сульфатом магния в течение 2 ч. Преципитат сульфата магния отделяют при помощи фильтрования. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К полученному остатку перегонки добавляют этанол (200 мл) и реакционную смесь охлаждают до -5C в течение 2 ч. Преципитаты отделяют при помощи фильтрования. Полученное промежуточное соединение 1 тритил-1H-имидазол-4-карбоксальдегид высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 56,6 г (73,2 %). Пример 2. Получение 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона. 1-Тритил-1H-имидазол-4-карбоксальдегид (120 г, 0,319 моль) и фталид (42,8 г, 0,319 моль) добавляют к взболтанному этилацетату (1000 мл) в колбе с круглым дном и 4-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником. Тем временем в отдельный сосуд к охлажденному метанолу (500 мл) добавляют метоксид (51,7 г,0,957 моль). Затем к реакционной смеси добавляют полученный раствор метоксида натрия в метаноле при 60C,указанную температуру поддерживают в течение 3 ч, после чего смесь охлаждают до 30C и в этот момент удаляют растворитель путем перегонки при пониженном давлении. Остаток перегонки вливают в воду и добавляют туда водный раствор соляной кислоты до величиныpH 4-5. Полученный твердый коричнево-рыжий преципитат отфильтровывают, сырой продукт 2-(1 тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион отмывают на фильтре водой. После рекристаллизации сырого 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона из этанола выход промежуточного продукта 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона составляет 97,4 г (67,2%),продукт имеет температуру плавления от 213 до 215C. Пример 3. Получение 2-этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона. Промежуточное соединение 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион (79,4 г, 0,175 моль),карбонат калия (72,5 г, 0,875 моль) и этилйодид (71 мл, 0,522 моль) добавляют к взболтанному ацетону(1300 мл) в стеклянном реакторе объемом 4 л, оснащенном механической мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, затем охлаждают до -20C и фильтруют. Неорганический осадок на фильтре отмывают ацетоном. Фильтрат концентрируют в вакууме и вливают в воду. Смесь перемешивают при 20C, полученный твердый желтовато-красный преципитат отфильтровывают, а сырой 2-этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3 дион отмывают на фильтре водой. После рекристаллизации сырого 2-этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона из этанола выход 2-этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона составляет 43,6 г (50,9%), продукт имеет температуру плавления от 196 до 197C.-3 016832 Пример 4. Получение 2-этил-2-(1 Н-имидазол-1-ил)индан-1,3-диона. 2-Этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион (93,4 г, 0,193 моль) добавляют к взболтанной 2N соляной кислоте (650 мл) в колбе с круглым дном и 3-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревают до 100C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 25C и в этот момент ее фильтруют для удаления трифенилметанола. Фильтрат охлаждают и добавляют 20% гидроксида натрия (276 мл). Преципитат отделяют при помощи фильтрования и отмывают водой (700 мл). Полученное промежуточное соединение 2-этил-2-(1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион высушивают при пониженном давлении. Выход продукта составляет 35,7 г (76,2%) в виде белого кристаллического вещества 2-этил-2-(1Hимидазол-4-ил)индан-1,3-диона. Пример 5. Получение сырого 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорида. 2-Этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион (26,8 г, 0,056 моль) добавляют к взболтанной 5N соляной кислоте (200 мл) в колбе с круглым дном и тремя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревают до 100C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 25C и в этот же момент реакционную смесь фильтруют для удаления трифенилметанола. Осадок трифенилметанола на фильтре отмывают 5N соляной кислоты(100 мл). Фильтрат смешивают с активированным углем и перемешивают в течение 10 мин; уголь удаляют при помощи фильтрования. Получают раствор 2-этил-2-(1 Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион гидрохлорида в соляной кислоте. В растворе 2-этил-2-(1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион гидрохлорида в соляной кислоте суспендируют палладиевый катализатор (1,4 г 10% Pd/C). Полученную суспензию помещают в автоклав для гидрогенизации. Водород вводят в автоклав под давлением 3,0 бар. Реакционную смесь перемешивают и нагревают до 80-85C. Обычно время гидрогенизации составляет 6 ч. После гидрогенизации реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора. Фильтрат охлаждают до -5C, преципитаты собирают при помощи фильтрования. Полученный сырой 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорид высушивают при 50C при пониженном давлении. Выход составляет 3,7 г, продукт представляет собой белый порошок. Альтернативно, фильтрат реакционной смеси концентрируют в вакууме до полного высыхания. К перемешанной реакционной смеси добавляют ацетон (50 мл), после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляют еще одну порцию ацетона (40 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0C в течение 4 ч. Суспензию фильтруют; сырой продукт отмывают ацетоном на фильтре. Пример 6. Получение 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорида. Сырой 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорид (12,5 г) добавляют к взболтанному ацетонитрилу (162 мл) и воде (14 мл) в колбе с круглым дном и 3-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при 75-80C, после чего фильтруют, а полученный фильтрат охлаждают до 0-5C. Преципитаты отделяют при помощи фильтрования и осадок продукта на фильтре отмывают ацетоном (50 мл). Полученный 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазол гидрохлорид высушивают при 80-90C при пониженном давлении. Выход составляет 9,8 г (77,3%), продукт представляет собой бесцветный кристаллический порошок. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H имидазол гидрохлорида формулы (V)(б) алкилирование продукта, полученного на этапе (а), этилйодидом с получением 2-этил-2-(1 тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона;(в) удаление тритильной группы продукта, полученного на этапе (б), путем кислотного гидролиза с получением 2-этил-2-(1H-имидазол-2-ил)индан-1,3-диона;(г) восстановление продукта, полученного на этапе (в), путем каталитической гидрогенизации с получением 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H имидазол гидрохлорида.-4 016832 2. Способ по п.1, при котором этап (а) осуществляют в органическом растворителе, представляющем собой этилацетат, в присутствии раствора метоксида натрия в метаноле. 3. Способ по п.1 или 2, при котором этап (б) осуществляют путем алкилирования 2-(1-тритил-1Hимидазол-4-ил)индан-1,3-диона этилйодидом в присутствии карбоната щелочного металла. 4. Способ по п.3, при котором карбонатом щелочного металла является карбонат калия. 5. Способ по пп.1-4, при котором этап (в) осуществляют с использованием соляной кислоты. 6. Способ по пп.1-5, при котором этап (г) осуществляют путем каталитической гидрогенизации в растворе соляной кислоты в присутствии катализатора Pd/C. 7. 2-(1-Тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион. 8. 2-Этил-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион.