Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

008685 Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а, с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность. Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на Европейский патент ЕР 0049658. Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения при помощи эффективного способа синтеза, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой при использовании исходных веществ с приемлемой стоимостью. В патентной заявке ЕР 0308341 описан синтез периндоприла путем сочетания бензилового эфира (2S,3 аS,7 аS)-октагидроиндол 2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла посредством каталитической гидрогенизации. Сейчас заявителем был открыт новый способ синтеза периндоприла, в котором используются легко доступные исходные вещества. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II) в которой R представляет собой атом водорода, или бензил, или линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу,подвергают реакции с соединением формулы (III), имеющим (R)-конфигурацию в которой G представляет собой атом хлора, брома или йода или гидрокси-, n-толуолсульфонилокси-,метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппу,в присутствии основания, получая соединение формулы (IV) получая, при необходимости, после снятия защиты, соединение формулы (I). Для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III) могут применяться следующие основания, но не ограничиваясь только ими, в частности, органические амины, такие как триэтиламин, пиридин и диизопропилэтиламин, а также неорганические основания, такие как NaOH, KОН, Na2 СО 3, K2 СО 3,NaHCO3 и KНСО 3. Если G представляет собой атом хлора, брома или йода или n-толуолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппу, то взаимодействие между соединениями формул(IV) и (V) предпочтительно осуществлять в присутствии основания, предпочтительно органического амина, такого как триэтиламин, пиридин или диизопропилэтиламин, или неорганического основания,такого как Nа 2 СО 3, K2 СО 3, NaHCO3 или KНСО 3. Если G представляет собой гидроксигруппу, то взаимодействие между соединениями формул (IV) и(V) предпочтительно осуществлять в присутствии активирующего реагента, такого как йодид N-метилN-фенил-аминотрифенилфосфония, или триамид гексаметилфосфора вместе с перхлоратом аммония,или, если R не представляет собой атом водорода, при помощи реакции Митцунобу. Соединения формулы (IV), в которой G представляет собой атом хлора или n-толуолсульфонилокси- или метансульфонилоксигруппу, являются новыми продуктами, которые пригодны в химической или фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов для синтеза, в особенности для синтеза периндоприла, и поэтому составляют неотъемлемую часть настоящего изобретения. Пример 1. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Стадия А. Бензил (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-бpoмпpoпиoнил]oктагидро-1H-индол-2-карбоксилат. В реактор вносили 200 г бензил (2S,3 аS,7 аS)-октагидро-1 Н-индол-2-карбоксилата и 1,5 л дихлорметана, после этого температуру реакционной смеси доводили до 0 С и добавляли 201 мл диизопропилэтиламина, затем 132 г (2R)-2-бромпропионилхлорида. После этого температуру реакционной смеси доводили до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре смесь промывали водой и затем разведенным раствором уксусной кислоты. Полученный таким образом раствор бензил (2S,3 аS,7 аS)-1-[(2R)-2-бромпропионил]октагидро-1 Н-индол-2-карбоксилата использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. Стадия Б. Бензил(2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил октагидро-1 Н-индол-2-карбоксилат. В реактор вносили 123 г этил (2S)-2-аминопентаноата, 160 мл триэтиламина и 160 мл ацетонитрила,и после этого температуру смеси доводили до 60 С, медленно добавляли раствор, полученный на стадии А, и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. После возвращения температуры до температуры окружающей среды смесь промывали водой и разведенным раствором уксусной кислоты, и затем растворители выпаривали, получая бензил (2S,3 аS,7 аS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1 Н-индол-2-карбоксилат. Стадия В. (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1 Ниндол-2-карбоновая кислота. В сосуд для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в растворе в уксусной кислоте, и затем 5 г 10 % Pd/C. Гидрировали под давлением 0,5 бар при температуре от 15 до 30 С до абсорбирования теоретического количества водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации, затем охлаждали до температуры от 0 до 5 С и полученное твердое вещество восстанавливали путем фильтрации. Осадок промывали и высушивали до постоянного веса. Таким образом получали (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновую кислоту с выходом 85% и энантиомерной чистотой 99%. Стадия Г. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионилоктагидро-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты. Осадок, полученный на вышеописанной стадии (200 г), растворяли в 2,8 л этилацетата, и затем добавляли 40 г трет-бутиламина и 0,4 л этилацетата. После этого полученную суспензию нагревали в колбе с обратным холодильником до полного растворения, затем полученный раствор в нагретом состоянии фильтровали и охлаждали при перемешивании до температуры от 15 до 20 С. Затем полученный осадок отфильтровывали, снова превращали в пасту с этилацетатом, высушивали и после этого измельчали, получая ожидаемый продукт с выходом 95%. Пример 2. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Стадия А. (2S,3 аS,7 аS)-1-[(2R)-2-Бромпропионил]октагидро-1 Н-индол-2-карбоновая кислота.-2 008685 В реактор вносили 200 г (2S,3 аS,7 аS)-октагидро-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, 75 мл воды и 150 мл толуола, и после этого температуру смеси доводили до температуры от 0 до 5 С и добавляли 250 мл 5 М раствор гидроксида натрия, затем раствор 202 г (2R)-2-бромпропионилхлорида в толуоле, при этом температуру поддерживали ниже 10 С, а значение рН смеси поддерживали равным 10 путем добавления 5 М раствора гидроксида натрия. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч при 10 С добавляли концентрированную соляную кислоту для доведения рН смеси до 6. Толуольную фазу отделяли, и затем в водную фазу добавляли концентрированную соляную кислоту для доведения рН до 2. После этого образованный осадок отфильтровывали и высушивали, получая (2S,3 аS,7 аS)-1-[(2R)-2-бромпропионил]октагидро-1 Н-индол-2-карбоновую кислоту. Стадия Б. (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1Hиндол-2-карбоновая кислота. В реактор вносили 105 г этил (2S)-2-аминопентаноата, 135 мл триэтиламина и 135 мл ацетонитрила,и после этого температуру смеси доводили до 60 С и медленно добавляли раствор 200 г соединения, полученного на стадии А, в 1,3 л дихлорметана, и затем нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. После возвращения температуры до температуры окружающей среды смесь промывали водой и разведенным раствором уксусной кислоты, и затем растворители выпаривали, получая(2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1 Н-индол-2-карбоновую кислоту. Стадия В. Аналогично стадии Г примера 1. Пример 3. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Стадия А. Бензил (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-n-толуолсульфонилоксипропионил]октагидро-1 Н-индол 2-карбоксилат. В реактор вносили 200 г бензил (2S,3 аS,7 аS)-октагидро-1 Н-индол-2-карбоксилата и 1,5 л дихлорметана, и после этого температуру реакционной смеси доводили до 0 С и добавляли 201 мл диизопропилэтиламина, затем 202 г (1R)-2-хлор-1-метил-2-оксоэтил n-толуолсульфоната. После этого температуру смеси доводили до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре смесь промывали водой. Таким образом полученный раствор бензил (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-nтолуолсульфонилоксипропионил]октагидро-1 Н-индол-2-карбоксилата использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. Стадии Б-Г. Аналогично стадиям Б-Г примера 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II) в которой R представляет собой атом водорода, или бензил, или линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу,подвергают реакции с соединением формулы (III), имеющим (R)-конфигурацию в которой G представляет собой атом хлора, брома или йода или гидрокси-, n-толуолсульфонилокси-,метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппу,-3 008685 в присутствии основания, получая соединение формулы (IV) получая, при необходимости, после снятия защиты, соединение формулы (I). 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, отличающийся тем, что основание, которое применяют для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III), представляет собой органический амин, выбранный из триэтиламина, пиридина и диизопропилэтиламина, или неорганическое основание, выбранное из NaOH, KОН, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 и KНСО 3. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1, отличающийся тем, что G представляет собой атом хлора или брома или n-толуолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппу. 4. Способ синтеза в соответствии с п.3, отличающийся тем, что взаимодействие между соединениями формул (IV) и (V) осуществляют в присутствии органического амина, выбранного из триэтиламина,пиридина и диизопропилэтиламина, или неорганического основания, выбранного из Na2CO3, K2 СО 3,NaHCO3 и KНСО 3. 5. Способ синтеза в соответствии с п.1, отличающийся тем, что G представляет собой гидроксигруппу. 6. Способ синтеза в соответствии с п.5, отличающийся тем, что взаимодействие между соединениями формул (IV) и (V) осуществляют в присутствии активирующего реагента, выбранного из йодида Nметил-N-фениламинотрифенилфосфония и триамида гексаметилфосфора вместе с перхлоратом аммония,или, если R не представляет собой атом водорода, при помощи реакции Митцунобу. 7. Соединение формулы (IV) в которой R представляет собой атом водорода, или бензил, или линейную или разветвленную C1-С 6 алкильную группу и G представляет собой атом хлора или n-толуолсульфонилокси- или метансульфонилоксигруппу. 8. Способ в соответствии с любым из пп.1-6 для синтеза периндоприла в виде его третбутиламиновой соли.