Моноэтансульфонат 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино) анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона и его применение в составе фармацевтической композиции

008684 Настоящее изобретение относится к соединению моноэтансульфонату 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона формулы I и к его применению в составе фармацевтической композиции. Предпосылки создания изобретения Из уровня техники уже известен целый ряд 2-индолиноновых производных. Так, например, в заявкеWO 01/27081 описаны 2-индолиноновые производные, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Аналогично известным из уровня техники 2-индолиноновым производным соединение формулы I также обладает, в частности, ингибирующим действием на различные киназы, главным образом на рецепторные тирозинкиназы, такие как VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, PDGFR, FGFR1, FGFR3,EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R, Flt-3 и HGFR, а также на пролиферацию культивируемых клеток человека,прежде всего эндотелиальных клеток, например при ангиогенезе (развитии кровеносных сосудов), и на пролиферацию других клеток, прежде всего опухолевых клеток. Наличие у известных из уровня техники и упомянутых выше индолиноновых производных фармакологически ценных свойств является основной предпосылкой эффективного применения таких соединений в качестве действующих веществ в составе фармацевтических композиций. Однако действующее вещество для возможности его применения в качестве одобренного лекарственного средства в любом случае должно удовлетворять различным дополнительным критериям. Эти критерии в значительной степени связаны с физико-химической природой действующего вещества. В качестве не ограничивающих примеров подобных критериев можно назвать стабильное сохранение исходным веществом своего действия в различных окружающих условиях, в процессе приготовления лекарственного средства и в составе конечных лекарственных средств или препаратов. В соответствии с этим фармацевтическое действующее вещество, используемое для приготовления лекарственных средств или препаратов, должно оставаться стабильным даже при его длительном хранении в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого требования обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных препаратов, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, и продукты его разложения. В этих случаях лекарственный препарат может содержать действующее вещество в количестве, которое меньше указанного производителем. В результате абсорбции влаги содержание фармацевтического действующего вещества уменьшается из-за обусловленного поглощением воды увеличения веса. Поэтому фармацевтические композиции,проявляющие склонность к абсорбции влаги, необходимо на время хранения защищать от влаги, например, за счет добавления приемлемых осушителей либо хранения лекарственного препарата в условиях, в которых он защищен от контакта с влагой. Помимо этого поглощение влаги может привести к уменьшению содержания фармацевтического действующего вещества в процессе изготовления лекарственного препарата, если фармацевтическое действующее вещество не защищено от контакта с влагой и непосредственно подвергается воздействию факторов окружающей среды. По этой причине фармацевтическое действующее вещество предпочтительно должно обладать лишь минимально возможной гигроскопичностью. Поскольку для получения лекарственного препарата с постоянно воспроизводимым содержанием в нем действующего вещества важное значение имеет кристаллическая модификация действующего вещества, изначально необходимо получить максимально полную информацию о любом возможном полиморфизме действующего вещества, представленного в кристаллической форме. Если действующее вещество может существовать в различных полиморфных модификациях, необходимо удостовериться в том,что определенная кристаллическая модификация действующего вещества не претерпит никаких изменений в изготовленном позже на его основе лекарственном препарате. В противном случае подобные полиморфные превращения могут отрицательно сказаться на эффективности лекарственного средства и ее воспроизводимости. С учетом сказанного выше предпочтительны действующие вещества, характеризующиеся лишь минимальной склонностью к полиморфным превращениям. Другим критерием, который при определенных условиях может иметь особо важное значение в за-1 008684 висимости от выбранной лекарственной формы или выбранной технологии ее приготовления, является растворимость действующего вещества. Так, например, при приготовлении лекарственных форм в виде растворов (например для инфузий) обязательным условием является наличие у действующего вещества достаточной растворимости в физиологически совместимых растворителях. Особо важное значение имеет и достаточная растворимость действующего вещества, включаемого в состав лекарственных средств,вводимых в организм перорально. В основу настоящего изобретения была положена задача предложить фармацевтическое действующее вещество, которое не только обладало бы высокой фармакологической эффективностью, но и в максимально возможной степени удовлетворяло бы по своим физико-химических свойствам рассмотренным выше требованиям. Подробное описание изобретения Согласно изобретению неожиданно было установлено, что указанную выше задачу позволяет решить соль моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино) анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона формулы I. Предлагаемый в изобретении моноэтансульфонат отличается высокой степенью кристалличности и малой склонностью перехода в аморфное состояние в процессе размалывания и прессования. Помимо этого указанное соединение не гигроскопично и легко растворяется в физиологически совместимых растворителях. Кристаллическая форма предлагаемого в изобретении моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона характеризуется температурой плавления Тпл, равной 3055 С (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). Указанное значение определяли с помощью прибора DSC 821 е фирмы Mettler Toledo. В соответствии с этим первым объектом настоящего изобретения является соль моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинона, предпочтительно представленная в кристаллической форме и характеризующаяся температурой плавления Тпл, равной 3055 С (определенной с помощью ДСК на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). Более детально предлагаемый в изобретении кристаллический моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии. Полученная дифрактограмма представлена на фиг. 1. Результаты этого анализа приведены в табл. 1. Таблица 1 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона рентгеновской порошковой дифрактометрией В приведенной табл. 1 величина "2 []" обозначает угол дифракции в градусах, а величина"dhkl []" обозначает межплоскостное расстояние в ангстремах . Для получения рентгеновской порошковой дифрактограммы предлагаемого в изобретении соединения использовали дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) и медным анодом в качестве источника рентгеновского излучения (K-излучение меди, =1,54056 , 40 кВ, 40 мА). Согласно полученным данным, представленным в табл. 1, предлагаемый в изобретении кристаллический моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино) анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме присутствуют среди прочего характерные значения d, равные 5,43, 5,08,4,71, 4,50 и 4,43 , при относительной интенсивности пиков более 40%. По результатам анализа полученных при рентгеновской порошковой дифрактометрии данных предлагаемое в изобретении соединение имеет элементарную ячейку, кристаллографические данные которой приведены в табл. 2. Таблица 2 Элементарная ячейка характеризуется длинами ее ребер (периодами кристаллической решетки) a, b и с, относительными углами ,имежду ее ребрами и ее объемом V (см. табл. 2). Методы регистрации и анализа рентгеновских порошковых дифрактограмм для исследования элементарных ячеек и определения их параметров известны из уровня техники и широко используются для выявления кристаллической природы и структуры продукта. В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к предлагаемому в нем кристаллическому моноэтансульфонату 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино) анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, отличающемуся наличием элементарной ячейки, которая по данным анализа рентгеновской порошковой дифрактометрией имеет следующие размеры: а=16,332 , b=19,199 , с=11,503 , =95,27, =90,13, =110,83, V=3354,4 3. С использованием монокристалла можно также определить пространственную группу, которой соответствует предлагаемое в изобретении соединение. Соответствующие данные представлены в табл. 3. В стандартных условиях предлагаемый в изобретении моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона представлен в виде полугидрата, из которого при температуре около 130 С начинает выделяться вода. Диаграмма, полученная при термоанализе предлагаемого в изобретении соединения, представлена на фиг. 2. Настоящее изобретение относится далее к метаболитам моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона формулы I и к пролекарствам этого соединения или таких метаболитов, получаемым, например, путем химической или не химической дериватизации всей молекулы либо одной или нескольких присутствующих в ней химических групп, а также относится к их применению в составе фармацевтической композиции. В соответствии с этим образование метаболитов моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона может происходить, например, в результате деэтерификации присутствующей в молекуле сложноэфирной группы. Подобная деэтерификация может происходить in vivo под действием специфичных или неспецифичных эстераз, присутствующих в организме пациента, которому вводится лекарственный препарат. Пролекарства моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его метаболитов можно получать, например, путем любого химического замещения присутствующей в молекуле карбокси- или аминогруппы либо путем замещения N-1-атома индолинонового фрагмента отщепляемой in vivo группой. Под отщепляемой in vivo и переводимой in vivo в карбоксигруппу группой подразумевается, например, гидроксиметильная группа либо этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент предпочтительно представляет собой C1-С 6 алканол, фенил-C1-С 3 алканол, C3 С 9 циклоалканол, при этом C5-С 8 циклоалканол дополнительно может быть замещен одной или двумя C1 С 3 алкильными группами, С 5-С 8 циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода или на необязательно замещенную C1-С 3 алкилом, фенил-C1-С 3 алкилом, фенилC1-С 3 алкоксикарбонилом или C1-С 6 алкилкарбонилом иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной или двумя C1-С 3 алкильными группами, С 4-С 7 циклоалкенол, С 3 С 5 алкенол, фенил-C3-С 5 алкенол, C3-С 5 алкинол или фенил-C3-С 5 алкинол при условии, что с атомом кислорода не связан атом углерода, несущий двойную или тройную связь, C3-С 8 циклоалкил-C1-С 3 алканол,бициклоалканол, который содержит в общей сложности от 8 до 10 атомов углерода и который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной или двумя C1-С 3 алкильными группами, 1,3-дигидро-3-оксо-1-изобензфуранол либо спирт формулыRa-CO-O-(RbCRc)-OH,в которой Ra обозначает C1-С 8 алкил, С 5-С 7 циклоалкил, фенил или фенил-C1-С 3 алкил,Rb обозначает атом водорода, C1-С 3 алкил, С 5-С 7 циклоалкил или фенил иRс обозначает атом водорода или C1-С 3 алкил,а под отщепляемым in vivo от аминогруппы или от N-1-атома группой индолинонового фрагмента подразумевается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как бензоил или пиридиноил, илиC1-16 алкилкарбонильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или гексаноил, аллилоксикарбонильная группа, С 1-16 алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил или гексадецилоксикарбонил, фенилC1-6 алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенилэтоксикарбонил или фенилпропоксикарбонил,С 1-3 алкилсульфонил-С 2-4 алкоксикарбонильная группа, С 1-3 алкокси-С 2-4 алкокси-С 2-4 алкоксикарбонильная группа или группа RaCO-O-(RbCRc)-O-CO, в которой Ra обозначает C1-С 8 алкил, С 5-С 7 циклоалкил, фенил или фенил-C1-С 3 алкил, Rb обозначает атом водорода, C1-С 3 алкил, С 5-С 7 циклоалкил или фенил и Rc обо-4 008684 значает атом водорода, C1-С 3 алкил или группу RaCO-O-(RbCRc)-O, в которой Ra-Rc имеют указанные выше значения, и дополнительно имеется в виду также фталимидогруппа, при этом вышеуказанные сложноэфирные группы также могут использоваться в качестве переводимой in vivo в карбоксигруппу группы. Предпочтительными пролекарственными остатками, в виде которых может быть представлена карбоксигруппа, являются C1-С 6 алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил,н-пропилоксилкарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, нгексилоксикарбонил или циклогексилоксикарбонил, или фенил-C1-С 3 алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, а пролекарственными остатками, в виде которых может быть представлена аминогруппа или N-1-группа индолинонового фрагмента, являются C1-С 9 алкоксикарбонильная группа,такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, нбутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, нгептилоксикарбонил, н-октилоксикарбонил или н-нонилоксикарбонил, фенил-C1-С 3 алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, необязательно замещенная C1-С 3 алкильной группой фенилкарбонильная группа, такая как бензоил или 4-этилбензоил, пиридиноильная группа, такая как никотиноил,C1-С 3 алкилсульфонил-н-C2-С 3 алкоксикарбонильная группа или С 1-С 3 алкокси-С 2-С 3 алкокси-С 1-С 4 алкоксикарбонильная группа, такая как 2-метилсульфонилэтоксикарбонил или 2-(2-этокси)этоксикарбонил. Помимо этого под упомянутыми выше насыщенными алкильными и алкоксильными остатками, которые содержат более 2 атомов углерода, а также под алканоильными и ненасыщенными алкильными остатками, которые содержат более 3 атомов углерода, подразумеваются также их разветвленные изомеры, такие, например, как изопропил, трет-бутил, изобутил и другие. Методы химического синтеза вышеупомянутых метаболитов и пролекарств описаны в заявке WO 01/27081. По результатам экспериментальных исследований было установлено, что метаболит моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона представляет собой деэтерифицированный 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2-индолинон. Ингибирующее действие этого метаболита in vitro исследовали на нескольких киназах проведением стандартных известных опытов по изучению ингибирующего действия на киназы, а также стандартного известного опыта по изучению ингибирующего действия на пролиферацию клеток (ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток пуповины человека (HUVEC, от англ. "Human Umbilical Cord Endothelial Cells"), стимулированных VEGF-фактором (от англ. "Vascular Endothelial Growth Factor", васкулярный эндотелиальный фактор роста). Полученные в этих экспериментах результаты свидетельствуют о том, что указанный метаболит оказывает ингибирующее действие на некоторые киназы, в частности наVEGFR-2, VEGFR-3, Her-2, FGFR-1, PDGFR или InsR, а также на пролиферацию стимулированныхVEGF-фактором HUVEC-клеток. Помимо этого предлагаемые в настоящем изобретении соединения можно вводить в организм нуждающегося в них пациента в составе галеновых форм любого типа, например в составе таблеток, капсул или жидкой лекарственной формы. Наиболее пригодной лекарственной формой для введения в организм предлагаемых в настоящем изобретении соединений являются мягкожелатиновые капсулы. Соответствующие мягкожелатиновые капсулы, пригодные для заключения в них лекарственных средств, и технология их изготовления описаны, например, в GB 395546, US 2720463, US 2870062, US 4829057, а также в следующих публикациях:Form, перепечатка из Pharmaceutical Technology, октябрь 1977) и R.F. Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy, т. 12 (8 и 9), 1986, cc. 1133-1144). Экспериментальный раздел Представленные ниже данные ЖХВР-анализа получали при следующих условиях его проведения: колонка: Inertsil ODS-2, 5 мкм, 53x4,0 мм; растворитель А: 0,2%-ный водный раствор KН 2 РО 4 со значением рН, установленным на 6,0 с помощью разбавленного раствора гидроксида натрия; растворитель Б: ацетонитрил; температура колонки: 45 С; скорость потока: 1 мл/мин; условия градиентного элюирования: в течение 5 мин изменение содержания растворителя Б с 5 до 30%, затем элюирование в течение 1 мин при 30%-ном содержании растворителя Б с последующим повышением в течение 9 мин содержания растворителя Б до 55% и после этого элюирование в течение 4 мин при 55%-ном содержании растворителя Б; концентрация раствора анализируемого образца: 5 мг/мл в смеси ацетонитрила с водой в соотношении 3:7; инжектируемый объем: 3 мкл; обнаружение при 225 и 210 нм соответственно. Пример 1. 3-Z-[1-(4-(N-4-Метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон. 10,5 г (30,0 ммоль) 1-ацетил-3-(1-этокси-1-фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинона (способ получения которого описан в упомянутой выше заявке WO 01/27081) и 8,60 г (33,0 ммоль) N-[(4-5 008684 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил]-N-метил-n-фенилендиамина (способ получения которого описан в упомянутой выше заявке WO 01/27081) растворяют в 80 мл диметилформамида и перемешивают в течение 1 ч при 80 С. После охлаждения добавляют 6,50 мл пиперидина и смесь перемешивают еще в течение 2 ч при окружающей температуре. Затем добавляют воду, выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией и промывают небольшим количеством воды. Остаток суспендируют в 200 мл метанола,отделяют вакуум-фильтрацией и промывают холодной водой и диэтиловым эфиром. Полученное вещество сушат в вакууме при 110 С. Выход: 12,4 г (77% от теории). ИК-спектр: 1610, 1655, 1711 см-1. Тпл 253 С. Эмпирическая формула: C31H33N5O4. Масс-спектр (ESI): m/z=540 [М+Н]+. Элементный анализ: рассчитано: С 68,99 Н 6,16N 12,85 Пример 2. Моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона. 605 г (1,12 моль) 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона суспендируют в 9 л метанола и нагревают до 50 С. Далее добавляют 183,7 г (1,121 моль) 70%-ной водной этансульфоновой кислоты. Полученный раствор охлаждают до 40 С и добавляют 4,5 л трет-бутилметилового эфира. По истечении нескольких минут начинается кристаллизация. Для полного осаждения продукта смесь перемешивают еще в течение 16 ч при окружающей температуре. После охлаждения до 10 С осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают 2 л трет-бутилметилового эфира и сушат в вакууме при 40 С. Выход: 638 г (87,6% от теории). Тпл 3055 С (ДСК, скорость нагрева 10 K/мин). Чистота согласно данным ЖХВР: 99,4%. Влагосодержание: от 1,0 до 2,0% (по Карлу Фишеру). Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма, полученная для кристаллического моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона. На фиг. 2 представлена диаграмма, полученная при термоанализе и определении температуры плавления(ДСК) кристаллического моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1 ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона. 2. Моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона по п.1 в кристаллической форме, характеризующейся температурой плавления Тпл, равной 3055 С (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). 3. Кристаллический моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-l-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона по п.2, отличающийся тем,что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме присутствуют среди прочего характерные значения d, равные 5,43, 5,08, 4,71, 4,50 и 4,43 , при относительной интенсивности пиков более 40%. 4. Кристаллический моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона по п.2, отличающийся наличием элементарной ячейки, которая по данным анализа рентгеновской порошковой дифрактометрией имеет следующие размеры: а=16,332 , b=19,199 , с=11,503 , =95,27, =90,13, =110,83 иV=3354,4 3. 5. Кристаллический моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что он представлен в виде полугидрата. 6. Метаболит соли, представляющей собой моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1 ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, отличающийся тем, что метаболит представляет собой деэтерифицированный 3-Z-[l-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-карбокси-2 индолинон.-6 008684 7. Применение моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона по любому из пп.1-5 для получения фармацевтической композиции, пригодной для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток. 8. Применение метаболита по п.6 для получения фармацевтической композиции, пригодной для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток.