Кристаллическая форма мононатрия ризедроната

008494 Область изобретения Изобретение относится к новой кристаллической форме соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1 бисфосфоновой кислоты (ризедроновой кислоты) и способу ее получения. Предшествующий уровень техники Геминальные бисфосфаты, такие как, например, соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (ризедронат) или 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (алендронат) в течение некоторого времени уже используются для лечения костных заболеваний и восстановления метаболизма кальция. Получение ризедроновой кислоты состоит из реакции 3-пиридилуксусной кислоты с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором и последующего гидролиза образовавшихся в результате промежуточных соединений. Общий способ такого получения бисфосфоновых кислот описан в документах JP 8098193 (1980), JP 80-98105 (1980) компании Nissan Chemical Industries и статье W. Ploger et al., Z. Anorg.Allg. Chem., 389, 119 (1972). Получение ризедроната описано в документе ЕР 186405 (1986) компанииProcterGamble. Бисфосфоновые кислоты используют в форме различных нетоксичных и фармацевтически приемлемых сложных эфиров, солей щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и различных их гидратов. Форма вещества может оказывать существенное влияние на его растворимость и биологическую активность. Натриевые и кальциевые соли представляют собой предпочтительные формы ризедроната. 3-Пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту используют главным образом в форме мононатриевой соли (натрия ризедронат). Эта соль, как и множество геминальных бисфосфоновых кислот и их солей, способна образовывать гидраты. До настоящего времени безводная кристаллическая форма мононатрия 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфата, его моногидрат и пентагемигидрат были описаны в заявке компании ProcterGamble WO 0156983 А 2. Из двух вышеупомянутых гидратов только пентагемигидрат является термодинамически стабильным. Моногидрат спонтанно превращается в стабильный пентагемигидрат. Таким образом, лекарственная форма, содержащая моногидрат, описанная в заявке на патент WO 01/56983, непременно абсорбирует воду из среды, в результате чего ее состав меняется. Это может представлять собой существенный источник нестабильности данной формы. В более ранней заявке WO 2004/037252 авторы настоящего изобретения раскрыли более высокие гидраты мононатриевой, двунатриевой и тринатриевой солей 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1 бисфосфоновой кислоты. Оказалось, что эти соли не захватывают воду из воздуха, и можно предположить, что препарат, содержащий их, может быть более стабильным по сравнению со смесью моно- и пентагемигидрата мононатриевой соли, описанной ранее. Новые кристаллические модификации были раскрыты в заявке WO 03/086355. Структура ранее известного гемипентагидрата обозначена здесь как полиморф А. В изобретении охарактеризованы другие формы В-Н. Способы получения индивидуальных форм состоят либо в нагревании с обратным холодильником суспензии ризедроновой кислоты в растворе гидроксида натрия в смеси вода-органический растворитель, либо в нагревании мононатриевой соли до 100-200 С, либо в воздействии на соль влажной атмосферы в течение длительного периода времени. В соответствии с данной заявкой на патент форму Н получают при помощи третьего упомянутого способа. Однако, оказалось, что форма Н превращается при слегка повышенной температуре в другую не описанную до настоящего времени форму J. Форма J стабильна при нормальных условиях хранения фармацевтических препаратов. Описание изобретения Согласно изобретению предложена новая кристаллическая модификация 1 натриевой соли 3 пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты. Модификацию J характеризуют путем дифракции рентгеновских лучей и инфракрасными спектрами. Картина дифракции рентгеновских лучей для этой кристаллической модификации демонстрирует характеристические межплоскостные расстояния 4,35; 8,44; 13,42 и 15,73 . Эта кристаллическая модификация дополнительно демонстрирует характеристические полосы в спектре инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR) 529; 887; 1064 и 1172 см-1. Новая кристаллическая форма может быть получена из формы Н путем воздействия на нее температур 40-60 С в течение 3-10 ч. Оказалось, что температура, составляющая приблизительно 50 С, при-1 008494 которой, с одной стороны, изменения происходят с умеренной скоростью, а с другой - в результате избирательно образуется необходимый продукт, является наиболее выгодной. Оказалось, что форма J стабильна при хранении в нормальных условиях. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей кристаллической модификацией в соответствии с изобретением. Фиг. 2 демонстрирует инфракрасные спектры кристаллической модификации в соответствии с изобретением. Фиг. 3 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей кристаллической модификацией Н в соответствии с WO 03/086355. Фиг. 4 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей той же самой партией формы Н, что описана на фиг. 3, через приблизительно 5 месяцев. Фиг. 5 демонстрирует три картины дифракции рентгеновских лучей кристаллической модификацией J в соответствии с изобретением; средние спектры получены на 10 суток позже нижнего, а верхние спектры получены через 9 месяцев после нижнего. Примеры Изобретение далее проиллюстрировано следующим примером. Пример. Мононатрия ризедронат, имеющий кристаллическую форму Н, сушили при 50 С в течение 5 ч. Получающийся в результате продукт имел структуру, стабильную в атмосфере. Кристаллическая форма продукта была охарактеризована картиной дифракции рентгеновских лучей, представленной на фиг. 1, и инфракрасными спектрами, представленными на фиг. 2. Зарегистрированные отражения в кобальтовом и медном рентгеновском излучении и рассчитанные межплоскостные расстояния представлены в следующей таблице. Сравнение кристаллической формы по изобретению, обозначенной как форма J, с кристаллической формой Н в соответствии c WO 03/086355 Стабильность кристаллической формы Н натрия ризедроната Образец кристаллической формы Н натрия ризедроната в количестве приблизительно 5 г, идентифицированный при помощи дифракции рентгеновских лучей (фиг. 3), герметично закрывали в полиэтиленовом контейнере и оставляли при комнатной температуре (20-25 С). Через почти 5 месяцев (образец загрузили 27 июня 2003 г. и тест завершили 7 ноября 2003 г.) можно было констатировать, что произошло полное превращение этой кристаллической формы (фиг. 4). Прежде всего полностью исчезли два отражения, типичные для формы Н при меньших углах (меньше 8); кроме того, появилось важное отражение при значениях 2 приблизительно 10,5. Соответственно, кристаллическая форма не могла быть идентифицирована в получившемся в результате продукте. Стабильность кристаллической формы J натрия ризедроната Форму J, полученную в соответствии с примером, в количестве приблизительно 5 г, идентифицированную по картине дифракции рентгеновских лучей (фиг. 5, нижние спектры), герметично закрывали в стеклянном контейнере при комнатной температуре, т.е. приблизительно 20-25 С. Образцы извлекали из контейнера дважды, а именно приблизительно через 10 суток и через 9 месяцев (фиг. 5). На всех трех картинах дифракции рентгеновских лучей, представленных на фиг. 5, достоверно может быть идентифицирована форма J. В особенности, определяющими являются характеристические отражения при меньших углах 2 (меньше 10), представляющие собой наиболее интенсивные образования во всех трех экспериментах. В других, менее интенсивных отражениях не были обнаружены никакие существенные различия. Измерения продемонстрировали, что форма J является более стабильной, и, в отличие от формы Н, она может быть использована, с точки зрения полиморфной стабильности, для фармацевтических смесей.-2 008494 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая мононатриевая соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими межплоскостными расстояниями 4,35; 8,44; 13,42 и 15,73 . 2. Кристаллическая соль по п.1, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей с дополнительными характеристическими межплоскостными расстояниями 2,65; 2,99; 5,27; 5,47 и 6,75 . 3. Кристаллическая соль по п.1 или 2, имеющая спектр инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR-спектр) с характеристическими полосами 529; 887; 1064 и 1172 см-1. 4. Кристаллическая соль по п.3, имеющая FTIR-спектр с дополнительными характеристическими полосами 804; 1472; 1570 и 1638 см-1. 5. Способ получения кристаллической соли по любому из пп.1-4, при котором кристаллическую форму Н кристаллической мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты нагревают при 40-60 С в течение 3-10 ч. 6. Способ по п.5, при котором соль нагревают при 50 С в течение 5 ч.