Применение ингибиторов il-18 для лечения и/или профилактики заболеваний периферических сосудов

008495 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области сосудистых заболеваний. Более конкретно оно относится к применению ингибитора IL-18 для лечения и/или профилактики заболеваний периферических сосудов. Изобретение дополнительно относится к применению ингибитора IL-18 для предотвращения ампутации. Известный уровень техники Цитокин интерлейкин 18 (IL-18) был первоначально описан как интерферон- (IFN-)индуцирующий фактор (Nakamura et al., 1989). Он представляет собой ранний сигнал при развитии ответов, опосредованных Т-лимфоцитами-хелперами типа 1 (ТН 1). IL-18 действует совместно с IL-12, IL-2,антигенами, митогенами и, возможно, дополнительными факторами при индукции продукции IFNIL-18 также увеличивает продукцию GM-CSF и IL-2, потенцирует анти-CD3-индуцированную пролиферацию Т-клеток и увеличивает опосредованный Fas лизис естественных киллеров. Зрелый IL-18 продуцируется из своего предшественника с помощью IL-1-превращающего фермента (ICE, каспазы-1). Рецептор IL-18 состоит по меньшей мере из двух компонентов, IL-18R альфа и IL-18R бета, кооперативно участвующих в связывании лиганда. В мышиных Т-клетках, стимулированных IL-12, были найдены высоко- и низкоаффинные сайты связывания IL-18 (Yoshimoto et al., 1998), что предполагает многоцепочечный рецепторный комплекс. Две рецепторные субъединицы, которые идентифицированы к настоящему времени, принадлежат к семейству рецепторов IL-1 (Parnet et al., 1996; Kim et al., 2001). Передача сигнала IL-18 включает активацию NF-кВ (DiDonato et al., 1997). IL-18-рецепторный комплекс состоит из двух рецепторных цепей: лиганд-связывающей цепи, обозначаемой цепью IL-18R, передающей сигнал цепи, обозначаемой цепью IL-18R. Цепь IL-18R исходно была выделена как белок клеточной поверхности, связывающийся с радиоактивным IL-18; белок был очищен и была выявлена идентичность его аминокислотной последовательности с описанным ранее orphan рецептором, обозначаемым как IL-1R-родственный белок (IL-1Rrp) (Torigoe et al., 1997). Недавно из мочи человека выделен растворимый белок, обладающий высокой аффинностью к IL-18 и кДНК человека и мыши, а также клонирован ген человека (Novick et al., 1999; патент WO 99/09063). Белок был обозначен как IL-18-связывающий белок (IL-18 ВР).IL-18BP не является внеклеточным доменом одного из известных рецепторов IL-18, но представляет собой секретируемый, находящийся в природной циркуляции белок. Он принадлежит к новому семейству секретируемых белков, дополнительно включающему несколько белков, кодируемых поксвирусами(Novick et al., 1999). IL-18BP из мочи, так же как рекомбинантный, специфически связывает IL-18 с высоким сродством и модулирует биологическое сродство IL-18. Ген IL-18BP локализован в хромосоме 11q13 человека и в геномной последовательности 8,3 т.п.н. не найдено экзона, кодирующего трансмембранный домен. К настоящему времени у человека найдено четыре сплайсинговых варианта или изоформы IL-18 ВР, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга мРНК. Они обозначены как IL-18BP a, b, c и d, причем все имеют одинаковый N-конец и отличаются по С-концу (Novick et al., 1999). Данные изоформы отличаются по своей способности связывать IL-18. Среди четырех изоформ ML-18BP а и с известны как обладающие нейтрализующей способностью в отношении IL-18. Изоформа IL-18BP человека связывает IL-18 мыши. Нарушения периферических сосудов могут быть артериальными (окклюзивными или функциональными), венозными, сочетанными артериовенозными (например, артериовенозная фистула) или лимфатическими. Окклюзивные заболевания артерий включают окклюзию периферических артерий и болезнь Бюргера, называемую также облитерирующий тромбангиит. Функциональные нарушения артерий могут быть вазоспастическими (феномен и заболевание Рейно, акроцианоз) или вазодилататорными(эритромелалгия). Они могут быть вторичными по отношению к локальному дефекту кровеносных сосудов или к нарушениям в активности симпатической нервной системы, или могут сопровождать органическое заболевание сосудов. Заболевания вен включают тромбоз вен и варикоз вен, сочетанные артериовенозные нарушения включают артериовенозную фистулу и лимфатические нарушения включают лимфедему и липедему. Окклюзия периферических артерий относится к окклюзии снабжения кровью конечностей обычно из-за атеросклеротических бляшек (атером), тромба или эмболии. Окклюзия периферических артерий может приводить к острой или хронической ишемии. Острая ишемия вызывается в результате отрыва проксимальной атеросклеротической бляшки, острого тромбоза при предсуществующем атеросклеротическом заболевании, эмболии сердца, аорты или других больших сосудов, или разрыва аневризмы. Хроническая ишемия вызывается в результате постепенного увеличения атероматозной бляшки. Продолжительное увеличение содержания гомоцистеина в крови при повреждении эндотелиальных клеток вызывает предрасположенность к преждевременному атеросклерозу аорты и ее ветвей, периферических артерий, артерий мозга и, возможно, коронарных артерий. Хотя уровень гомоцистеина обычно увеличивается в связи с другими факторами риска, они могут быть модифицированы диетой и добавками-1 008495 витамина В. Клинические синдромы окклюзии артерий зависят от вовлеченных сосудов, степени обструкции,быстроты прогрессии окклюзии и возможности наличия адекватного коллатерального тока. Острая окклюзия характеризуется симптомами, которые включают внезапное возникновение сильной боли, холодность, окоченение и бледность конечности. Конечность становится холодной и бледной,и пульсация отсутствует дистальнее обструкции. Острая окклюзия может вызывать тяжелую ишемию,проявляющуюся потерей сенсорных и моторных функций и в конечном итоге (после 6-8 ч) болезненным затвердением мышц при пальпации. При хронической окклюзии симптомы относятся к подспудному развитию тканевой ишемии. Первоначальный симптом представляет собой перемежающуюся хромоту. Симптомами хромоты являются боль, тупая боль, судорога или чувство усталости при ходьбе. Данные симптомы являются наиболее обычными в икре, но могут появляться в стопе, бедре, боку или ягодицах. В конечном итоге ишемическая боль может наступать в состоянии покоя, начинаясь в наиболее дистальных частях конечности в виде сильной, неослабевающей боли, усугубляющейся при поднятии и часто не дающей заснуть. Уровень артериальной окклюзии и локализация перемежающейся хромоты тесно коррелируют, например, аортоподвздошная окклюзия часто вызывает хромоту в ягодицах, боку и стопах, и бедренная пульсация снижена или отсутствует. При бедренно-подколенной окклюзии хромота типична в икре, и вся пульсация ниже бедра отсутствует. У больных с микроангиопатией (например, при облитерирующем тромбоангиите, сахарном диабете) бедренно-подколенная пульсация может присутствовать, но пульсация в стопе отсутствует. Бледность вовлеченной стопы через от 1 до 2 мин после поднятия, сменяющаяся зависимым покраснением, помогает подтвердить артериальную недостаточность. Зависимое время наполнения вен после поднятия превышает нормальный предел 15 с. Если симптомы хромоты существуют при хорошей дистальной пульсации, в качестве дифференциального диагноза должен рассматриваться спинальный стеноз. Стопа с тяжелой ишемией является болезненной, холодной и часто окоченелой. В хронических случаях кожа может быть сухой и шершавой с плохим ростом ногтей и волос. По мере усугубления ишемии может появиться изъязвление (обычно на большом пальце или пятке, иногда на ноге), особенно после местной травмы. Отек обычно не возникает до тех пор, пока больной держит ногу в зависимом положении для облегчения боли, однако нога с тяжелой ишемией может быть атрофической. Более протяженная окклюзия может создавать риск для жизнеспособности ткани, приводя к некрозу или гангрене. Ишемия с покраснением, болью и набуханием зависимой стопы может имитировать целлюлит или венозную недостаточность. Артериальные неинвазивные тесты могут прояснить диагноз. Среди заболеваний периферических сосудов болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит) представляет собой облитерирующее заболевание, характеризуемое воспалительными изменениями в мелких и средних артериях и венах. Болезнь Бюргера возникает у курильщиков сигарет, преимущественно у мужчин в возрасте от 20 до 40 лет. Только приблизительно в 5% случаев болезнь возникает у женщин. Частота диагноза в последние годы существенно снижается из-за лучшего понимания клинических и ангиографических характеристик данного заболевания, отличающих его от облитерирующего артериосклероза. Хотя причина остается неизвестной, болезнь Бюргера не зафиксирована у некурящих, что позволяет рассматривать курение сигарет в качестве первичного этиологического фактора, вероятно в виде гиперчувствительности замедленного типа или токсического ангиита. Облитерирующий тромбангиит может быть реакцией на табак у индивидуумов с конкретным фенотипом ввиду существенного преобладанияHLA-A9 и HLA-B5 у индивидуумов с заболеванием; или аутоиммунным нарушением с опосредованной клеточным ответом чувствительностью к коллагену человека типов I и III, которые являются составляющими кровеносных сосудов. В отличие от атеросклероза болезнь Бюргера не вовлекает коронарных артерий. В заболевание вовлекаются мелкие и средние артерии и часто поверхностные вены конечностей сегментообразным образом. Редко при далеко зашедшем заболевании поражаются сосуды других частей тела. Патологическое проявление состоит в негнойном панартериите или панфлебите с тромбозом вовлеченных сосудов. Пролиферация эндотелиальных клеток и инфильтрация слоя интимы лимфоцитами наступает при остром повреждении, но внутренняя эластичная мембрана является интактной. Тромб становится организованным и позже проходимость сосудов восстанавливается не полностью. Средняя оболочка сосуда хорошо защищена, но может инфильтрироваться фибробластами. Так как адвентиций обычно более интенсивно инфильтрируется фибробластами, при более поздних нарушениях проявляется периартериальный фиброз, в который могут также вовлекаться прилегающие вена и нерв. Симптомы и признаки являются таковыми артериальной ишемии и поверхностного тромбофлебита. Появление является постепенным, начиная с наиболее дистальных сосудов верхних и нижних конечностей и прогрессируя проксимально, завершаясь дистальной гангреной. Больной может жаловаться на зябкость, окоченение, покалывание или жжение перед появлением объективных симптомов заболевания. Общим является феномен Рейно. В вовлеченной конечности возникает перемежающаяся хромота (обыч-2 008495 но в своде стопы или ноге, но реже руке, плече или бедре). Боль является постоянной при более тяжелой ишемии, например в предгангренозной стадии и при изъязвлении или гангрене. Часто повышенная активность симпатической нервной системы проявляется зябкостью, избыточной потливостью и цианозом вовлеченной конечности, вероятно, вызываемых сильной постоянной болью. Ишемическое изъязвление и гангрена обычно одного или более пальцев может наступать на ранней стадии заболевания, но не остро. Неинвазивные исследования показывают сильное снижение кровотока и давления в пораженных пальцах ног, стопе и пальцах. Заболевание прогрессирует проксимально. Другим заболеванием периферических сосудов является периферическое заболевание артерий, при котором у больных с заболеванием периферических артерий нижней конечности (PAD) заболевание может прогрессировать до тяжелой угрожающей жизнеспособности тканей ноги ишемии. Ишемическая боль в покое, незаживающие изъязвления и гангрена - все являются предвестниками плохого исхода. Данные больные подвержены высокому риску потери ноги. Для спасения ноги и сохранения общего здоровья требуется быстрое определение и оценка тяжести ишемии ноги с последующей эффективной реваскуляризацией. Хроническая критическая ишемия ноги является конечным результатом окклюзивного заболевания артерий, чаще всего атеросклероза. В дополнение к атеросклерозу в сочетании с гипертензией, гиперхолистеринемией, курением сигарет и диабетом менее частые причины хронической критической ишемии ноги включают заболевание Бюргера или облитерирующий тромбангиит и некоторые формы артериита. Развитие хронической критической ишемии ноги обычно связано с локализованной в нескольких местах артериальной обструкцией, что сильно снижает ток крови к тканям. Критическая тканевая ишемия клинически проявляется как боль в покое, незаживающие раны (из-за увеличенных метаболических потребностей заживления ран) или некроз тканей (гангрена). Ишемическая боль в покое классически описывается как жгучая боль в подушечке стопы и пальцах ноги, которая усиливается ночью, когда больной находится в кровати. Ишемическая боль в покое локализована в стопе, где ткань дальше всего от сердца и дистальнее окклюзий артерий. Незаживающие раны обычно находятся в областях травмы стопы, вызванной неправильно подогнанной обувью или повреждением. Рана обычно рассматривается как незаживающая, если она в течение от четырех до 12 недель не способна отвечать на консервативное лечение, такое как регулярные смены повязок, избежание травмы,лечение инфекции и удаление некротической ткани. Гангрена обычно локализуется на пальцах ноги. Она развивается, когда снабжение кровью является таким низким, что наступает спонтанный некроз в большинстве плохо перфузируемых тканей. В то время как тщательно выполненная консервативная терапия может помочь многим больным с критической ишемией ноги, тяжелая природа их заболевания может привести к рассмотрению вопроса об оперативном вмешательстве. Хирургические вмешательства включают реваскуляризацию или ампутацию. Если больной хочет пойти на реваскуляризацию, и он является приемлемым кандидатом на операцию, для дополнительной оценки и планирования реваскуляризации часто выполняют артериографию. В некоторых центрах в качестве альтернативы или дополнения к артериографии применяют магниторезонансную ангиографию для сведения к минимуму риска экспозиции с красителем. Сохранение ноги с помощью реваскуляризации является рентабельным, ведет к лучшему качеству жизни для большинства больных и связано с меньшей периоперационной заболеваемостью и смертностью, чем ампутация. Сохранение ноги должно быть целью для большинства больных с хронической критической ишемией ноги. Осуществимость реваскуляризации определяется по артериографическим данным, а также доступности шунтирования. Ангиопластика или введение стента, или оба способа являются наиболее успешными при коротких, проксимальных повреждениях, таких как имеющиеся у больных с хромотой, но они вряд ли будут являться единственным необходимым лечением в случае возникновения критической ишемии ноги из-за многоуровневой природы окклюзивного заболевания артерий. Идеальным обходным путем является большая подкожная вена, но другие обходные пути включают малые подкожные вены,плечевые вены или протезный обходной путь. При большинстве серий хирургических вмешательств трехлетняя степень проходимости обходного пути артерий икры варьирует от 40 для протезных шунтов до 85% для шунтов подкожных вен. Для сравнения исследования консервативной терапии дали успешный результат - от 25 до 49% с незаживающими ранами и от 50 до 80% в улучшении ишемической боли в покое. Некоторым больным, таким как имеющие обширный некроз ткани, угрожающую жизни инфекцию или повреждения, не поддающиеся реваскуляризации, может быть показана первичная ампутация. Решение прослеживать состояние больного с настороженным ожиданием и консервативным лечением или проводить реваскуляризацию или ампутацию зависит от точной оценки сопутствующих рисков и преимуществ хирургического вмешательства по отношению к консервативному лечению. Более важно, что это зависит от истолкования больным инвазивности или правомерности доступных вариантов выбора. Даже больные, не способные ходить из-за своего состояния, могут рассматривать ампутацию не пригодной, и не все больные мотивированы выполнять работу, необходимую для реабилитации после ампутации. Если принято решение ампутировать, то уровень ампутации должен быть таковым, чтобы иметь наибольшую вероятность заживления, в то же время давая больному максимальный-3 008495 шанс функциональной реабилитации. Диагноз хронической критической ишемии конечности включает манифестацию боли в покое, незаживающие раны и гангрену. Ишемическую боль в покое обычно описывают как жгучую боль в своде или дистальной части стопы, которая возникает, когда больной находится в лежачем положении, но ослабляется, когда больной возвращается в положение, в котором стопы находятся в рабочем состоянии. Объективные гемодинамические параметры, которые подтверждают диагноз критической ишемии конечности, включают лодыжко-плечевой индекс 0,4 или менее, систолическое давление в лодыжке 50 мм рт.ст. или менее либо систолическое давление в пальце стопы 30 мм рт.ст. или менее. Вмешательство может включать консервативную терапию, реваскуляризацию или ампутацию. Прогрессирующая гангрена, быстро увеличивающиеся раны или постоянная ишемическая боль в покое могут означать угрозу для конечности и предполагают необходимость реваскуляризации у больных, не имеющих запрещающих оперативных рисков. Имплантаты шунтов обычно требуются из-за многоуровневой и дистальной природы сужения артерий при критической ишемии конечности. Больные диабетом чаще других больных подвержены дистальному заболеванию и меньше подходят для имплантации шунта. По сравнению с ампутацией реваскуляризация является более рентабельной и связана с меньшей периоперационной заболеваемостью и смертностью. Сохранение конечности должно быть целью для большинства больных с критической ишемией конечности. В настоящее время основное лечение заболеваний периферических сосудов включает инвазивное лечение, такое как ангиопластика даже ампутированной конечности. Идентификация лекарств, которые стимулируют периферическую неоваскуляризацию, не увеличивая прогрессию атеросклеротической бляшки, имеет существенное терапевтическое значение в данной области медицины. Краткое изложение существа изобретения Изобретение основывается на данных о том, что ингибитор IL-18 стимулирует неоваскуляризацию после индукции периферической ишемии на экспериментальной модели на животных. Неоваскуляризация происходила в связи с активацией VEGF/Act сигнализации и сопровождалась повышением мобилизации и дифференцировки клеток-предшественников эндотелия в костном мозге. На основании данных результатов предлагаются новые терапевтические подходы для лечения или профилактики заболеваний периферических сосудов, для которых необходима нео- или реваскуляризация. Изобретение, следовательно, относится к применению ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза. Данное заболевание периферических сосудов может представлять собой заболевание периферических артерий, в частности периферических сосудов нижних конечностей. Изобретение также относится к применению ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики хромоты, вызванной заболеванием периферических сосудов, которое может представлять собой болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит) или периферическую ишемию. При этом периферическая ишемия представляет собой ишемию конечности, в частности критическую ишемию конечности. Далее, изобретение относится к применению ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики гангрены, вызванной заболеванием периферических сосудов. В следующем аспекте изобретение включает применение ингибитора IL-18 для получения лекарства для предотвращения ампутации конечности, вызванной заболеванием периферических сосудов. Согласно изобретению ингибитор IL-18 выбран из ингибитора каспазы-1 (ICE), антитела противIL-18, антитела против любой из субъединиц рецептора IL-18, ингибитора пути проведения сигналаIL-18 белка или его изоформы, мутеина, гибридного белка (в частности белка слияния иммуноглобулина(Ig, функционального производного, активной фракции или циклического производного, ингибирующих биологическую активность IL-18. Указанное функциональное производное предпочтительно включает полиэтиленгликоль, присоединенный к одной или более функциональным группам одной или более боковых цепей аминокислотных остатков. В частности, ингибитор IL-18 может представлять собой антитело, направленное против IL-18 или против рецептораIL-18, или против рецептораIL-18. Данное антитело против IL-18 предпочтительно представляет собой гуманизированное или человеческое антитело. При этом ингибитор IL-18 может быть гликозилирован по одному или более сайтам. В следующем аспекте изобретение относится к применению экспрессирующего вектора, включающего кодирующую последовательность ингибитора IL-18, для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза. Кроме того, изобретение включает применение экспрессирующего вектора, предназначенного для индукции и/или усиления эндогенной продукции ингибитора IL-18 в клетке, для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза. Изобретение также относится к способу лечения заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза, включающему введение нуждающемуся в этом хозяину эффективного количества-4 008495 ингибитора IL-18. Краткое описание фигур На фиг. 1: А) типичная микроангиография правой ишемической и левой неишемической задних конечностей через 3 и 28 дней после окклюзии бедренной артерии у мыши; В) ангиографический показатель ишемии/неишемии у мышей, леченных pcDNA3-mlL18BP(IL-18BP) или пустой плазмидой (контроль) в течение 3 или 28 дней. Величины представляют собой среднеест. ош. средн., n=7 на группу. р 0,01 по сравнению с контрольными мышами. На фиг. 2: А) индуцированные ишемией изменения в кровотоке задней конечности, прослеживаемые in vivo с помощью визуализации изображения лазерной доплеровской перфузией перфузии у мышей, леченныхpcDNA3-mlL18BP (IL-18BP) или пустой плазмидой (контроль). На кодируемых цветом изображениях нормальная перфузия изображена красным цветом, значительное снижение кровотока ишемической задней конечности - синим цветом; В) количественная оценка кровотока, выраженная в виде отношения кровотока в ишемической конечности к таковому в неишемической конечности. Величины представляют собой среднеест. ош. средн., n=7 на группу. р 0,01 по сравнению с контрольными мышами. На фиг. 3: А) типичное содержание белка VEGF при иммуноблоттинге в неишемической и ишемической лапе через 28 дней после окклюзии бедренной артерии; В) количественная оценка уровня белка VEGF, выраженная в виде отношения содержания белка в ишемической конечности к таковому в неишемической конечности. Величины представляют собой среднеест. ош. средн., n=7 на группу. р 0,01 по сравнению с неишемическим контролем и по сравнению с ишемическим контролем. На фиг. 4: А) типичное содержание белка фосфо-Act при. иммуноблоттинге в неишемической и ишемической лапе через 28 дней после окклюзии бедренной артерии; В) количественная оценка уровня белка фосфо-Act, выраженная в виде отношения содержания белка в ишемической конечности к таковому в неишемической конечности. Величины представляют собой среднеест. ош. средн., n=7 на группу. р 0,05, р 0,01 по сравнению с неишемическим контролем и по сравнению с ишемическим контролем. На фиг. 5: А) типичные изображения ЕРС (клеток-предшественников эндотелия), выделенных из костного мозга мышей без лигатуры бедренной артерии (ложнооперированных) и мышей, леченных pcDNA3mlL18BP (IL-18BP) или пустой плазмидой (контроль). ЕРС характеризовались как адгезивные клетки с двойным позитивным окрашиванием на AcLDL-Dil и фактор фон-Виллебранда (vWF); В) количественная оценка дважды позитивных клеток у мышей, леченных pcDNA3-mlL18BP или пустой плазмидой. Величины представляют собой среднеест. ош. средн., n=5 на группу. р 0,001 по сравнению с контрольными мышами, и по сравнению с мышами без лигатуры бедренной артерии (ложнооперированные). Подробное описание изобретения Настоящее изобретение основывается на данных о том, что ингибиторы IL-18 значительно увеличивают постишемический ангиогенез после ишемии конечности, не влияя на плотность сосудов в неишемической конечности на in vivo модели заболевания у мышей. Следовательно, в изобретении предлагается новый терапевтический подход к лечению или профилактике заболеваний периферических сосудов, для которых требуется повышенная перфузия ткани. Изобретение, таким образом, относится к применению ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов. Термин "профилактика" в контексте данного изобретения относится не только к полному предотвращению определенного эффекта, но и к любому частичному или существенному предотвращению,ослаблению, сокращению, снижению или уменьшению эффекта до наступления заболевания или в его начале. Термин "лечение" в контексте данного изобретения относится к любому благоприятному эффекту на развитие заболевания, включая ослабление, сокращение, снижение или уменьшение патологического развития после наступления заболевания. Применяемый здесь термин "заболевание периферических сосудов" относится к заболеваниям или нарушениям, поражающим артерии, вены и лимфатические сосуды конечностей. Нарушения периферических сосудов могут быть артериальными (окклюзивными или функциональными), венозными, сочетанными артериовенозными (например артериовенозная фистула) или лимфатическими. Окклюзивные заболевания артерий включают окклюзию периферических артерий и облитерирующий тромбангиит. Функциональные нарушения артерий могут быть вазоспастическими (феномен и заболевание Рейно, ак-5 008495 роцианоз) или вазодилататорными (эритромелалгия). Они могут быть также вторичными по отношению к локальному дефекту кровеносных сосудов или к нарушениям в активности симпатической нервной системы, или они могут сопровождать органическое заболевание сосудов. Заболевания вен включают тромбоз вен и варикоз вен, сочетанные артериовенозные нарушения включают артериовенозную фистулу, и лимфатические нарушения включают лимфедему и липедему. Термин "заболевание периферических сосудов" предназначен для охвата всех медицинских показаний, заболеваний, нарушений или симптомов, описанных в разделе "Известный уровень техники". Термин "ингибитор IL-18" в контексте данного изобретения относится к любой молекуле, модулирующей продукцию и/или действие IL-18 таким образом, что продукция и/или действие IL-18 ослабляется, редуцируется или частично, существенно или полностью предотвращается или блокируется. Ингибитор продукции может быть любой молекулой, негативно влияющей на синтез, процессинг или созревание IL-18. Ингибиторы, рассматриваемые в соответствии с изобретением, могут быть, например, супрессорами генной экспрессии интерлейкина IL-18, антисмысловыми мРНК, снижающими или предотвращающими транскрипцию мРНК IL-18, или ведущими к деградации мРНК, белками, нарушающими правильную укладку, или частично или существенно предотвращающими секрецию IL-18,протеазами, вызывающими деградацию IL-18, после его синтеза, ингибиторами протеаз, расщепляющих пpo-IL-18 для образования зрелого IL-18, таких как каспаза-1 и т.п. Ингибитором действия IL-18 может быть, например, антагонист IL-18. Антагонисты могут либо связывать, либо изолировать саму молекулу IL-18 со сродством и специфичностью, достаточными для частичной или существенной нейтрализации IL-18 или сайта(тов) связывания IL-18, ответственного(ных) за связывание IL-18 со своими лигандами (такими как, например, его рецепторы). Антагонист может также ингибировать путь передачи сигнала IL-18, который активируется в клетках при связывании IL-18 со своим рецептором. Ингибиторами действия IL-18 могут быть также растворимые рецепторы IL-18 или молекулы, имитирующие рецепторы, или агенты, блокирующие рецепторы IL-18, или антитела к IL-18, такие как поликлональные или моноклональные антитела, или любой другой агент или молекула, предотвращающие связывание IL-18 со своими мишенями, снижая или предотвращая в результате этого внутри- или внеклеточные реакции, опосредуемые IL-18. В предпочтительном осуществлении изобретения заболеванием периферических сосудов является заболевание периферических артерий. Заболевание периферических артерий представляет собой нарушение, включающее сужение артерий в любом месте от рук до аорты и артерий ног. Оно может возникать внезапно или постепенно и обычно ведет к ишемии (сниженной доставке кислорода к области, снабжаемой сосудами). В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы заболевание периферических артерий касалось нижних конечностей. Заболевание периферических артерий или окклюзия могут быть хроническими или острыми. Заболевание периферических артерий часто связано с хромотой. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно относится к применению ингибитора IL-18 для лечения и/или профилактики хромоты. Хромота представляет собой боль в ноге, в частности в икре,которая приходит и ведет к хромоте. Хромота обычно ощущается при ходьбе и затихает в покое. Она,следовательно, обычно относится к перемежающейся хромоте. Обычно перемежающаяся природа боли при хромоте обусловлена временным неадекватным снабжением кислородом мышц ноги. Слабое снабжение кислородом является результатом сужения или окклюзии артерий, которые снабжают ногу кровью. Это ограничивает снабжение кислородом мышц ноги и ощущается особенно тогда, когда потребность данных мышц в кислороде возрастает при выполнении упражнений или при ходьбе. В предпочтительном осуществлении изобретения заболеванием периферических сосудов является облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера). Болезнь Бюргера представляет собой облитерирующее заболевание, характеризуемое воспалительными изменениями в мелких и средних артериях и венах, которое часто возникает у курильщиков сигарет, преимущественно у мужчин в возрасте от 20 до 40 лет. В заболевание вовлекаются мелкие и средние артерии и часто поверхностные вены конечностей сегментообразным образом. В дополнительном предпочтительном осуществлении заболеванием периферических сосудов является периферическая ишемия, в частности ишемия конечностей. Ишемия представляет собой дефицит снабжения кровью, обычно обусловленный окклюзией или травмой кровеносных сосудов. Периферическая ишемия конкретно относится к ишемии конечностей, т.е. рук или ног, ведущей к дефициту снабжения кислородом соответствующей ткани конечности. В еще одном осуществлении настоящего изобретения ишемия конечностей является критической ишемией конечностей. Критическая ишемия конечностей представляет собой состояние, при котором снабжение конечности кровью является настолько низким, что это угрожает жизни. Наличие боли в покое, изъязвление или гангрена указывает на критическую ишемию конечности. Гангрена является термином, применяемым для описания омертвевшей ткани, и часто возникает в результате или в сочетании с ишемией конечности. Ишемическая язва вызывается неадекватным снабжением кровью.-6 008495 Критическая ишемия конечности, включая гангрену или язвы, требует реваскуляризации для предотвращения ампутации конечности. Следовательно, настоящее изобретение также относится к применению ингибиторов IL-18 для лечения и/или предотвращения гангрены или язв. Отдаленным последствием заболевания периферических сосудов и, в частности, периферической ишемии может быть ампутация пораженной конечности, в частности, пораженной нижней конечности или стопы. Реваскуляризация будет вести к реперфузии пораженной ткани и таким образом способствовать процессу заживления. Следовательно, изобретение дополнительно относится к применению ингибитора IL-18 для получения лекарства для предотвращения ампутации конечностей, в частности, нижней конечности, стопы или пальца(цев) ноги. В предпочтительном осуществлении настоящего изобретения ингибитор IL-18 выбран из ингибиторов каспазы-1 (ICE), антител, направленных против IL-18, антител, направленных против любой из рецепторных субъединиц IL-18, ингибиторов пути проведения сигнала IL-18, антагонистов IL-18, которые конкурируют с IL-18 и блокируют рецептор IL-18, белков, связывающих IL-18, изоформ, мутеинов, гибридных белков, функциональных производных, активных фракций или их циклических производных,ингибирующих биологическую активность IL-18. Термин белки, связывающие IL-18 применяется здесь как синоним белка, связывающего IL-18 или IL18BP. Он включает белки, связывающие IL-18, как определено в патенте WO 99/09063 или вNovick et al., 1999, включая сплайсинговые варианты и/или изоформы белков, связывающих IL-18, как определено в Kim et al., 2000, которые связываются с IL-18. В частности, изоформы а и с IL-18BP человека применяются в соответствии с настоящим изобретением. Белки, применяемые в настоящем изобретении, могут быть гликозилированными или негликозилированными, они могут происходить из природных источников, таких как моча, или их можно предпочтительно получать рекомбинантным способом. Рекомбинантная экспрессия может быть создана в прокариотных экспрессирующих системах, таких как Е. coli, или в эукариотных системах, и предпочтительно в экспрессирующих системах млекопитающих. Клеточной линией, которая особенно хорошо подходит для экспрессии белков млекопитающих, является линия клеток яичника китайского хомячка (СНО). Применяемый здесь термин мутеины относится к аналогам IL-18BP или аналогам вирусногоIL-18BP, в которых один или более аминокислотных остатков природного IL-18BP или вирусногоIL-18BP заменены отличными аминокислотными остатками или удалены, или один или более аминокислотных остатков добавлены к природной последовательности IL-18BP или вирусному IL-18BP без существенного изменения активности полученных продуктов по сравнению с диким типом IL-18BP или вирусным IL-18BP. Данные мутеины получают с помощью известных способов синтеза и/или сайтнаправленного мутагенеза или любым другим известным подходящим для этого способом. Мутеины в соответствии с настоящим изобретением включают белки, кодируемые нуклеиновой кислотой, такой как ДНК или РНК, которая гибридизуется с ДНК или РНК, кодирующей IL-18BP или кодирующей вирусный IL-18BP, как описано в патенте WO 99/09063, в жестких условиях. Термин жесткие условия относится к гибридизации и последующим условиям промывания, которые специалисты в данной области техники традиционно относят к жестким. См. Ausubel et al., Current Protocols inMolecular Biology, выше, Interscience, N.Y., 6.3 и 6.4 (1987, 1992) и Sambrook et al., выше. Не ограничиваясь этим, примеры жестких условий включают условия промывания при 12-20 С, ниже, рассчитаннуюTm гибрида при исследовании в, например, 2SSC и 0,5% ДДС-Na в течение 5 мин, 2SSC и 0,1% ДДС-Na в течение 15 мин; 1SSC и 0,5% ДДС-Na при 37 С в течение 30-60 мин и затем 0,1SSC и 0,5% ДДС-Na при 68 С в течение 30-60 мин. Специалисты в данной области техники понимают, что жесткость условий также зависит от длины последовательностей ДНК, олигонуклеотидных зондов (таких как из 10-40 оснований) или смешанных олигонуклеотидных зондов. Если применяют смешанные зонды,предпочтительно применять хлорид тетраметиламмония (ТМАС) вместо SSC. См. Ausubel, выше. Любой такой мутеин предпочтительно имеет аминокислотную последовательность, существенно повторяющую таковую IL-18BP или существенно повторяющую таковую вирусного IL-18BP, такую,чтобы иметь активность, сравнимую с IL-18BP. Одной активностью IL-18 ВР является его способность связывать IL-18. До тех пор, пока мутеин обладает существенной связывающей активностью в отношении IL-18, он может быть применен для очистки IL-18, такой как с помощью аффинной хроматографии,и, таким образом, может рассматриваться как имеющий активность, по существу сходную с IL-18BP. Таким образом, может быть определено, имеет ли любой данный мутеин, по существу, ту же самую активность, что и IL-18BP, посредством рутинных экспериментальных способов, включающих использование такого мутеина, например, в простом конкурентном сэндвич-методе для определения, будет или нет он связывать меченный соответствующим образом IL-18, таком как радиоиммунный анализ или ИФА. В предпочтительном осуществлении любой такой мутеин имеет по меньшей мере 40% идентичность или гомологию с последовательностью либо IL-18BP, либо кодируемого вирусом гомологом IL18BP, как определено в патенте WO 99/09063. Более предпочтительно, чтобы он имел по меньшей мере-7 008495 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% идентичность или гомологию с ними. Мутеины полипептидов IL-18BP или мутеины вирусных IL-18BP, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, или кодирующая их нуклеиновая кислота включают ограниченный набор в значительной степени соответствующих последовательностей в качестве замещающих пептидов или полинуклеотидов, которые могут быть получены общепринятым способом специалистом в данной области техники без чрезмерного экспериментирования на основе представленных здесь указаний и руководства. Предпочтительными заменами для мутеинов в соответствии с настоящим изобретением являются те, которые известны как консервативные замены. Консервативные аминокислотные замены полипептидов или белков IL-18BP или вирусных IL-18BP могут включать взаимозаменяемые аминокислоты в пределах группы, которые имеют, по существу, сходные физико-химические свойства, так что замена между членами группы сохранит биологическую функцию молекулы (Grantham, 1974). Ясно, что в определенных выше последовательностях могут быть сделаны также вставки и делеции аминокислот без изменения их функции, особенно, если вставки или делеции включают только несколько аминокислот, например ниже 30 и предпочтительно ниже 10, и не удаляются или заменяются аминокислоты, которые являются критическими для функциональной конформации, например цистеиновые остатки. Белки и мутеины, получаемые с помощью таких делеций и/или вставок, входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительно, чтобы группами взаимозаменяемых аминокислот являлись группы, представленные в табл. 1, более предпочтительно - группы, представленные в табл. 2 и наиболее предпочтительно группы, представленные в табл. 3. Таблица 1 Предпочтительные группы взаимозаменяемых аминокислот Таблица 2 Более предпочтительные группы взаимозаменяемых аминокислот Таблица 3 Наиболее предпочтительные группы взаимозаменяемых аминокислот Примеры получения замен аминокислот в белках, которые могут быть применены для получения мутеинов полипептидов или белков IL-18BP либо мутеинов вирусных IL-18BP для применения в настоящем изобретении, включают в себя любые известные стадии способа, такие как представленные в патентах США 4959314, 4588585 и 4737462, принадлежащих Mark et al.; 5116943, принадлежащем Kothset al., 4965195, принадлежащем Namen et al.; 4879111, принадлежащем Chong et al.; и 5017691, принадлежащем Lee et al.; и белки с заменами лизином, представленные в патенте США 4904584 (Shaw et al.). Термин гибридный белок относится к полипептиду, включающему IL-18BP или вирусныйIL-18BP, или к мутеину или его фрагменту, соединенному с другим белком, который, например, обладает продолжительным временем нахождения в жидкостях организма. Таким образом, IL-18BP или вирусный IL-18BP может быть соединен с любым белком, полипептидом и т.п., например, иммуноглобулином или его фрагментом. Применяемый здесь термин "функциональные производные" охватывает производные IL-18BP или вирусного IL-18BP и их мутеины и гибридные белки, которые могут быть получены из функциональных групп, которые находятся в виде боковых цепей на остатках N- или С-концевых групп, с помощью способов, известных в данной области техники, и включенные в изобретение в силу того, что они остаются фармацевтически приемлемыми, т.е. они не нарушают активность белка, которая в значительной мере сходна с активностью IL-18BP или вирусных IL-18BP и не придает токсических свойств содержащим их композициям. Данные производные могут, например, включать полиэтиленгликолевые боковые цепи, которые могут маскировать антигенные сайты и повышать время пребывания IL-18BP или вирусного IL-18BP в жидкостях тела. Другие производные включают алифатические эфиры карбоксильных групп, амиды карбоксильных групп, полученные путем взаимодействия с аммиаком или с первичными или вторичными аминами, N-ацильные производные свободных аминогрупп аминокислотных остатков, образованные с ацильными частями (например, алканоильными или карбоциклическими ароильными группами), или Оацильные производные свободных гидроксильных групп (например, таковых сериловых или треониловых остатков), образованные с ацильными частями. Как активные фракции IL-18BP или вирусного IL-18BP, мутеинов и гибридных белков настоящее изобретение охватывает любой фрагмент или предшественники полипептидной цепи белковой молекулы отдельно или вместе с ассоциированными молекулами или присоединенными к ним остатками, например сахарными или фосфатными остатками, или агрегаты белковой молекулы или сахарные остатки как таковые, при том условии, что названная фракция обладает в значительной мере той же активностью, что иIL-18BP. В дополнительном предпочтительном осуществлении изобретения ингибитор IL-18 представляет собой антитело, направленное против IL-18 или его рецептора IL-18R. В соответствии с настоящим изобретением могут применяться антитела, направленные против любой из субъединиц IL-18R, называемыхIL-18R и . Антитела согласно изобретению могут быть поликлональными или моноклональными, гибридными, гуманизированными или даже полностью человеческими. Рекомбинантные антитела и их фрагменты отличаются высоким сродством связывания IL-18 или IL-18R in vivo и низкой токсичностью. Антитела,которые могут быть применены в изобретении, отличаются своей высокой способностью к лечению больных на протяжении периода, достаточного для индукции от хорошей до прекрасной регрессии или смягчения патогенного состояния или любого симптома или группы симптомов, относящихся к патогенному состоянию, и низкой токсичностью. Нейтрализующие антитела легко индуцировать у животных, таких как кролики, козы или мыши,путем иммунизации IL-18, IL-18R или . Иммунизированные мыши особенно пригодны в качестве ис- 10008495 точников В-клеток для получения гибридом, которые в свою очередь культивируют для получения больших количеств моноклональных антител против IL-18. Гибридные антитела представляют собой молекулы иммуноглобулина, отличающиеся двумя или более сегментами или частями, берущими начало от разных видов животных. Обычно вариабельная область гибридного антитела происходит от антитела отличного от человека млекопитающего, такого как моноклональное антитело мыши, а константная область иммуноглобулина - от молекулы иммуноглобулина человека. Предпочтительно, чтобы обе области и их сочетание имели низкую иммуногенность, измеряемую традиционным способом (Elliott et al., 1994). Гуманизированные антитела представляют собой иммуноглобулиновые молекулы, созданные способами генной инженерии, в которых мышиные константные области заменены соответствующими человеческими эквивалентами при сохранении мышиных антигенсвязывающих областей. Полученное мышино-человеческое гибридное антитело предпочтительно имеет сниженную иммуногенность и улучшенную фармакокинетику у человека (Knight et al.,1993). Таким образом, в дополнительном предпочтительном осуществлении антитело против IL-18 илиIL-18R представляет собой гуманизированное антитело. Предпочтительные примеры гуманизированных антител против IL-18 описаны, например, в Европейской патентной заявке ЕР 0974600. В еще одном дополнительном предпочтительном осуществлении антитело является полностью человеческим. Способ получения человеческих антител подробно описан, например, в патентахWO00/76310, WO99/53049, патенте США 6162963 или AU5336100. Один из способов получения полностью человеческих антител состоит в гуманизации гуморальной иммунной системы мыши, т.е. в получении линий мышей, способных продуцировать человеческийIg (ксеномышей) путем введения локусов иммуноглобулина (Ig) человека мышам, у которых эндогенные гены были инактивированы. Локусы Ig представляют собой комплекс как в смысле их физической структуры, так и генной перестановки и процессов экспрессии, необходимых для получения в конечном итоге иммунного ответа широкого спектра. Разнообразие антител первично генерируется комбинаторной перестановкой различных V, D и J генов, находящихся в локусах Ig. Данные локусы содержат также вставочные регуляторные элементы, которые контролируют экспрессию антитела, исключение аллелей, смену класса и созревание аффинности. Введение неизмененных трансгенов Ig человека мышам показало, что машинерия рекомбинации у мыши совместима с генами человека. Более того, могут быть получены гибридомы, секретирующие антигенспецифичные hu-mAbs различных изотипов путем иммунизации ксеномышей антигеном. Полностью человеческие антитела и способы их получения известны в данной области техники(Mendez et al. (1997); Buggemann et al. (1991); Tomizuka et al., (2000) патент WO 98/24893). В особо предпочтительном осуществлении настоящего изобретения ингибитор IL-18 представляет собой IL-18BP или его изоформу, мутеин, гибридный белок, функциональное производное, активную фракцию или замкнутое в кольцо производное. Данные изоформы, мутеины, гибридные белки или функциональные производные сохраняют биологическую активность IL-18BP, в особенности способность связывать IL-18, и предпочтительно обладают активностью, по существу, по меньшей мере, равнойIL-18 ВР. Предпочтительные активные фракции обладают активностью, которая выше активностиIL-18BP, или имеют иные преимущества, такие как лучшая стабильность или меньшая токсичность или иммуногенность, или их легче получать в большом количестве или проще очищать. Последовательности IL-18BP и его сплайсинговых вариантов/изоформ могут быть взяты из патентаWO99/09063 или из публикации Novick et al., 1999, а также Kim et al., 2000. Функциональные производные IL-18BP могут быть конъюгированы с полимерами для улучшения свойств белка, таких как стабильность, период полужизни, биологическая доступность, устойчивость в организме человека или иммуногенность. Для достижения данной цели IL18-BP может быть соединен,например, с полиэтиленгликолем (PEG). Присоединение полиэтиленгликоля может быть осуществлено известными способами, описанными, например, в патенте WO92/13095. Таким образом, в предпочтительном осуществлении настоящего изобретения ингибиторы IL-18, в частности IL-18BP, модифицированы полиэтиленгликолем. В дополнительном предпочтительном осуществлении изобретения ингибитор IL-18 включает иммуноглобулиновый гибрид, т.е. ингибитор IL-18 представляет собой гибридный белок, включающий весь связывающий IL-18 белок или его часть, который соединен с цельным иммуноглобулином или его частью. Способы получения иммуноглобулиновых гибридных белков хорошо известны в данной области техники, которые описаны, например, в патенте WO 01/03737. Специалист в данной области техники должен понимать, что полученный гибридный белок изобретения сохраняет биологическую активностьIL-18BP, в частности способность связывать IL-18. Присоединение может быть прямым или посредством короткого линкерного пептида, который может быть таким коротким, как последовательность из от 1 до 3 аминокислотных остатков или более, например, длиной от 13 до 20 аминокислотных остатков. Указанный линкер может быть, например, трипептидом с последовательностью E-F-M (Glu-Phe-Met) или 13-членной аминокислотной линкерной последовательностью, включающей Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-LeuVal-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Met, вставленной между последовательностью IL-18BP и последовательностью- 11008495 иммуноглобулина. Полученный гибридный белок обладает улучшенными свойствами, такими как увеличенное время пребывания в жидкостях организма (период полужизни), повышенная специфическая активность, увеличенный уровень экспрессии или облегченная очистка гибридного белка. В предпочтительном осуществлении IL-18BP соединен с константной областью молекулы Ig. Предпочтительно он соединен с областями тяжелой цепи, такими как, например, домены СН 2 и СН 3 IgGl илиIgG2 человека. Получение специфичных гибридных белков, включающих IL-18BP и часть иммуноглобулина, описано, например, в примере 11 патента WO99/09063. Для получения гибридных белков согласно настоящему изобретению также пригодны другие изоформы молекул Ig, такие как изоформы IgG2 илиIgG4 или другие классы Ig, например, такие как IgM или IgA. Гибридные белки могут быть мономерными или мультимерными, гетеро- или гомомультимерными. В еще одном дополнительном осуществлении изобретения ингибитор IL-18 применяют в сочетании с одной или более молекулами, активными в клинических условиях изобретения, такими как вазодилятаторы, блокаторы Са, аспирин, бета-блокаторы и т.п. Например, согласно настоящему изобретению в сочетании с ингибитором IL-18 могут быть применены антагонисты TNF. Антагонисты TNF оказывают действие несколькими путями. Во-первых, антагонисты могут связывать или секвестрировать саму молекулу TNF с аффинностью и специфичностью, достаточными для частичной или существенной нейтрализации эпитопа или эпитопов TNF, ответственных за связывание с рецептором TNF (далее здесь обозначаемые как секвестрирующие антагонисты). Секвестрирующий антагонист может быть, например,антителом, направленным против TNF. В альтернативном варианте антагонисты TNF могут ингибировать путь сигнализации TNF, активируемый рецептором поверхности клетки после связывания TNF (далее здесь обозначаемые как антагонисты сигнализации). Для терапии или профилактики заболевания периферических сосудов пригодны обе группы антагонистов, порознь или совместно, в сочетании с ингибитором IL-18. Антагонисты TNF легко выявлять и оценивать обычным скринингом кандидатов по их действию на активность природного TNF в чувствительных клеточных линиях in vitro, например, В-клетках человека,в которых TNF вызывает пролиферацию и секрецию иммуноглобулина. Тест включает состав TNF при различных разведениях кандидата в антагонисты, например, от 0,1 до 100-кратного по отношению к молярному количеству применяемого в тесте TNF, и контроли без TNF или только антагониста. (Tucci et al.,1992). Секвестрирующие антагонисты являются предпочтительными антагонистами TNF для применения согласно настоящему изобретению. Предпочтительными среди секвестрирующих антагонистов являются те полипептиды, которые связывают TNF с высоким сродством и обладают низкой иммуногенностью. Особенно предпочтительными являются растворимые молекулы рецептора TNF и нейтрализующие антитела против TNF. Например, в настоящем изобретении пригодны растворимые TNF-RI и TNF-RII. Особенно более предпочтительными антагонистами согласно настоящему изобретению являются укороченные формы данных рецепторов, включающие внеклеточные домены рецепторов или их функциональные части. Укороченные растворимые рецепторы TNF типа I и типа II описаны, например, в патенте ЕР 914431. Укороченные формы рецепторов TNF являются растворимыми и были выявлены в моче и сыворотке в виде 30 и 40 кДа ингибирующих связывающих TNF белков, которые называют TBPI и TBPII соответственно (Engelmann et al., 1990). Согласно изобретению одновременное, последовательное или раздельное применения ингибитора IL-18 с антагонистом TNF являются предпочтительными. В дополнительном предпочтительном осуществлении антагонистом TNF, подлежащим применению согласно изобретению, является растворимый TNF-RI (TBPI) человека. Природные и рекомбинантные растворимые молекулы рецептора TNF и их получение были описаны в Европейских патентах ЕР 308378, ЕР 398327 и ЕР 433900. В настоящем изобретении могут быть также применены производные, фрагменты, области и биологически активные части рецепторных молекул, функционально сходные с рецепторными молекулами. Такие биологически активный эквивалент или производное рецепторной молекулы относятся к той части полипептида или последовательности, кодирующей рецепторную молекулу, которая имеет достаточный размер и способна связывать TNF с таким сродством, которое обеспечивает ингибирование или блокирование взаимодействия с мембраносвязанным рецептором TNF. Ингибитор IL-18 может быть применен одновременно, последовательно или раздельно с ингибитором TNF. В дополнительном предпочтительном осуществлении настоящего изобретения ингибитор IL-18 применяют в количестве приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг или приблизительно от 1 до 10 мг/кг или от 2 до 5 мг/кг. Ингибитор IL-18 согласно изобретению предпочтительно вводят системно и предпочтительно подкожно или внутримышечно. Его можно вводить ежедневно или через день. Составы с длительным высвобождением дают возможность менее частого введения, такого как, например, еженедельное. Изобретение дополнительно относится к применению экспрессирующего вектора, включающего кодирующую последовательность ингибитора IL-18, для получения лекарства для профилактики и/или- 12008495 лечения заболевания периферических сосудов. Таким образом, геннотерапевтический подход рассматривается в качестве способа доставки ингибитора IL-18 к нуждающемуся в нем участку. Для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов вектор для генной терапии, включающий последовательность ингибитора IL-18, может быть инъецирован, например, непосредственно в больную ткань,что позволяет избежать проблем, связанных с системным введением векторов генной терапии, таких как разбавление векторов, взаимодействие или направленная доставка в клетки или ткани-мишени и побочные эффекты. Согласно изобретению рассматриваются также применение вектора для индукции и/или повышения эндогенной продукции ингибитора IL-18 в клетках, обычно не экспрессирующих ингибитор IL-18,или тех, которые экспрессируют ингибитор в недостаточном количестве. Вектор может включать регуляторные последовательности, функционирующие в клетках, предназначенных для экспрессии ингибитора IL-18. Такими регуляторными последовательностями могут быть, например, промоторы и энхансеры. Регуляторная последовательность может быть далее введена в надлежащий локус генома путем гомологичной рекомбинации, что обеспечивает тем самым эффективно связывающей регуляторную последовательность с геном, экспрессию которого необходимо индуцировать или повысить. Технология обычно обозначается как "Активация эндогенного гена" (EGA), и она описана, например, в патенте WO 91/09955. Специалист в данной области техники должен понимать, что с помощью той же самой технологии возможно прямое выключение экспрессии IL-18 без применения ингибитора IL-18. Для этого в локус гена IL-18 может быть введен негативный регуляторный элемент, подобный, например, сайленсинговому элементу, что тем самым должно вести к негативной регуляции или предотвращению экспрессии IL18BP. Специалист в данной области техники должен понимать, что такая негативная регуляция или подавление экспрессии IL-18 оказывает то же действие, что и применение ингибитора IL-18, в профилактике и/или лечении заболевания. Изобретение дополнительно относится к применению клетки, генетически модифицированной для продукции ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов. Ингибитор IL-18, предназначенный для применения в соответствии с настоящим изобретением,может предпочтительно вводиться в виде фармацевтической композиции, необязательно в сочетании с терапевтически эффективным количеством ингибитора TNF или другим лекарством, эффективным в лечении или профилактике заболевания периферических сосудов. Предпочтительными активными ингредиентами фармацевтических композиций являются IL-18BP и его изоформы, мутеины, гибридные белки, функциональные производные, активные фракции или замкнутые в кольцо производные, как описано выше. Термин фармацевтически приемлемый предназначен для включения любого носителя, который не оказывает влияния на эффективность проявления биологической активности активного ингредиента и который не является токсичным в отношении хозяина, которому его вводят. Например, для парентерального введения активный белок (белки) может быть представлен в виде единицы лекарственной формы для инъекции в таких носителях, как солевой раствор, раствор декстрозы, раствор сывороточного альбумина или раствор Рингера. Активные ингредиенты фармацевтической композиции согласно изобретению могут вводиться индивидууму множеством путей. Пути введения включают внутрикожный, чрескожный (например, в медленно высвобождающих составах), местный и интранозальный пути. Может быть применен любой другой терапевтически эффективный путь введения, например всасывание через эпителиальные или эндотелиальные ткани, или посредством генной терапии, при которой молекулу ДНК, кодирующую активный агент, вводят больному (например, посредством вектора), что вызывает экспрессию и секрецию активного ингредиента in vivo. Кроме того, белок (белки) согласно изобретению можно вводить вместе с другими компонентами биологически активных агентов, такими как фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, наполнители, носители, разбавители и растворители. Для парентерального (например внутривенного, подкожного, внутримышечного) введения активный белок (белки) может быть составлен в виде раствора, суспензии, эмульсии или лиофилизованного порошка в сочетании с фармацевтически приемлемым растворителем (например водой, раствором соли,раствором декстрозы)и дополнительными веществами, которые поддерживают изотоничность (например маннитом) или химическую устойчивость (например консервантами и буферами). Состав стерилизуют с помощью обычно применяемых способов. Биологическая доступность активного белка (белков) согласно изобретению может быть также улучшена применением процедур конъюгации, которая повышает период полужизни молекулы в организме человека, например путем соединения молекулы с полиэтиленгликолем, как описано в патентной заявке РТС WO 92/13095. Терапевтически эффективное количество активного белка (белков) должно зависеть от множества факторов, включая тип антагониста, сродство антагониста к IL-18, любую остаточную цитотоксическую активность, проявляемую антагонистами, путь введения, клиническое состояние больного (включая же- 13008495 лательность поддержания нетоксичного уровня эндогенной активности IL-18). Терапевтически эффективное количество является таким, которое при введении ингибитора IL-18 приводит к ингибированию биологической активности IL-18. Вводимая индивидууму доза в виде однократной или множественных доз должна зависеть от множества факторов, включая фармакокинетические свойства ингибитора IL-18, путь введения, состояние больного и его показатели (пол, возраст, масса тела, здоровье, рост), выраженность симптомов, одновременное лечение, частота лечения и желаемый эффект. Коррекция и изменение установленных диапазонов дозы находятся в руках специалистов в данной области техники, как и in vitro и in vivo способы определения ингибирования IL-18 у индивидуума. Согласно изобретению ингибитор IL-18 применяют в количестве приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, или приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, или приблизительно от 0,1 до 5 мг/кг массы тела, или приблизительно от 1 до 3 мг/кг массы тела, или приблизительно от 2 мг/кг массы тела. Путем введения, который является предпочтительным согласно изобретению, является подкожное введение. Дополнительным предпочтительным способом введения согласно изобретению является внутримышечное введение. Для введения ингибитора IL-18 непосредственно к месту его действия предпочтительным является также его местное введение. В дополнительных предпочтительных осуществлениях ингибитор IL-18 вводят ежедневно или через день. Ежедневные дозы обычно дают в виде разделенных доз или в форме с постоянным высвобождением, эффективных для достижения желаемых результатов. Второе или последующие введения можно осуществлять в дозе, которая является такой же, меньшей или большей по сравнению с исходной или предшествующей дозой, введенной индивидууму. Второе и последующее введения могут быть произведены во время или перед наступлением заболевания. Согласно изобретению ингибитор IL-18 можно вводить профилактически или терапевтически индивидууму до, одновременно или последовательно с другими терапевтическими схемами или агентами(например схемами введения множества лекарств) в терапевтически эффективном количестве, в частности с ингибитором TNF и/или другим защищающим сосуды агентом. Активные агенты, которые вводят одновременно с другими терапевтическими агентами, могут вводиться в тех же самых или разных композициях. Изобретение дополнительно относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей смесь эффективного количества ингибитора IL-18 и/или антагониста TNF с фармацевтически приемлемым носителем. Изобретение дополнительно относится к способу лечения заболевания периферических сосудов,включающему введение фармацевтически эффективного количества ингибитора IL-18 необязательно в сочетании с фармацевтически эффективным количеством антагониста TNF нуждающемуся в этом больному. Имея теперь полностью раскрытое данное изобретение, специалист в данной области техники должен понимать, что то же самое может быть осуществлено в широком диапазоне эквивалентных параметров, концентраций и условий без выхода за пределы духа и объема изобретения и без чрезмерного экспериментирования. Хотя данное изобретение было описано в связи с его конкретными осуществлениями, следует понимать, что оно может быть подвергнуто дополнительным модификациям. Данное изобретение предназначено для охвата любых вариаций, применений или приспособлений изобретения в соответствии, в целом, с принципами изобретения и включающими такие ответвления настоящего описания, которые возникают в известной или обычной практике в пределах данной области техники, к которой относится изобретение, и которые могут быть применены к существенным особенностям, изложенным здесь выше,как это следует из прилагаемой формулы изобретении. Все цитированные здесь ссылки, включая журнальные статьи или рефераты, опубликованные или неопубликованные патентные заявки США или иностранные заявки, опубликованные патенты США или иностранные патенты или любые другие ссылки включены здесь полностью в качестве ссылок, включая все результаты, таблицы, фигуры и текст, представленные в цитированных ссылках. Кроме того, полное содержание ссылок, цитированных в настоящем изобретении, также полностью включено в качестве ссылки. Ссылка на стадии известного способа, стадии традиционного способа, известные способы или традиционные способы ни к коей мере не означает, что любой аспект, описание или осуществление настоящего изобретения раскрыто, затронуто или предположено в имеющей к этому отношение области техники. Предшествующее описание конкретных осуществлений должно настолько полно выявить общую природу изобретения, чтобы другие смогли, применяя знания в данной области техники (включая содержание цитированных здесь ссылок), легко модифицировать и/или адаптировать для различного применения такие конкретные осуществления без чрезмерного экспериментирования и без выхода из общей концепции настоящего изобретения. Следовательно, подразумевается, что такие адаптации и модификации находятся в пределах значений эквивалентов раскрытых осуществлений, основанных на представленных- 14008495 здесь указаниях и руководствах. Следует понимать, что использованные здесь фразеология и терминология предназначены для цели описания, но не ограничения, так что терминологию и фразеологию настоящего описания специалисту следует интерпретировать в свете представленных здесь указаний и руководств в сочетании со знаниями специалиста в данной области техники. Примеры Пример 1. Ингибирование IL-18 снижает периферическую ишемию. Способы. Вызов ишемии задней конечности. Для индукции односторонней ишемии задней конечности самцов мышей линии C57BL/6J подвергали хирургической операции. Животных анестезировали ингаляцией изофлурана. На правую бедренную артерию на 0,5 см выше ее разделения на подкожную и подколенную артерии накладывали лигатуру. Мышей (по 7 животных на группу) затем содержали при особых свободных от патогенов условиях в течение 3 или 28 дней. Для оценки роли IL-18BP в индуцированном ишемией ангиогенезе группу мышей инъецировали 60 мкг экспрессионной плазмиды мышиного IL-18BP, pcDNA3-mlIL18BP в обе тибиальные краниальные мышцы, как описано ранее (Mallat et al., 2001). Контрольным мышам инъецировали ту же дозу контрольной пустой плазмиды. Чрескожные электрические импульсы (8 электрических импульсов прямоугольной формы 200 В/см с длительностью 20 мс при 2 Гц) наносили с помощью электропульсатора (Genetronics) с применением двух плоских электродов из нержавеющей стали, размещенных на расстоянии от 4,2 до 5,3 мм друг от друга на каждой стороне лапы. Данную стратегию применяли, поскольку ранее было показано, что она повышает уровень IL-18BP в плазме, снижает активность IL-18 плазмы и ингибирует развитие и прогрессию атеросклеротических бляшек (Mallat et al., 2001). Количественная оценка ангиогенеза. Микроангиография. Плотность сосудов оценивали микроангиографией высокого разрешения в конце периода лечения,как описано ранее (Silvestre et al., 2000; Silvestre et al., 2001). Вкратце, мышей анестезировали (ингаляция изофлурана) и им инъецировали контрастирующую среду (сульфат бария, 1 г/мл) через катетер, введенный в брюшную аорту. Изображения (по 3 на животное), полученные с помощью цифрового датчика рентгеновских лучей, объединяли для получения полной картины задних конечностей. Плотность сосудов выражали в виде процента пикселей изображения, занятых сосудами в оцениваемой области. Зону количественной оценки ограничивали местом нанесения лигатуры на бедренную артерию, коленом, краем бедра и наружной границей лапы. Плотность капилляров. Микроангиографический анализ проводили путем оценки плотности капилляров в ишемических и неишемических мышцах, как описано ранее (Silvestre et al., 2000; Silvestre et al., 2001). Замороженные срезы ткани (7 мкм) инкубировали с моноклональным антителом крысы, направленным против CD31(20 мкг/мл, Pharmingen), для идентификации капилляров. Иммунное окрашивание проявляли с помощью систем визуализации авидинбиотинпероксидаза хрена (элитный набор Vestastain ABC, Vector Laboratories). Плотность капилляров считали в случайно выбранных полях определенной области с применением программы Histolab (Microvision). Получение изображения с помощью лазерной доплеровской перфузии. Для получения функционального доказательства индуцированных ишемией изменений в васкуляризации были проведены эксперименты с получением изображения с помощью лазерной доплеровской перфузии, как описано ранее (Silvestre et al., 2000; Silvestre et al., 2001). Вкратце, перед получением изображения удаляли избыток волос с конечности с помощью крема для удаления волос, и мышей помещали на подогреваемую до 37 С площадку для сведения к минимуму различий в температуре. Тем не менее, для учета переменных параметров, включая свет и температуру окружающей среды, рассчитанную перфузию выражали в виде отношения в ишемической и неишемической лапе. Статистический анализ. Результаты выражены в виде среднеест.ош.сред. Для сравнения каждого из параметров применяли односторонний анализ дисперсии ANOVA. Затем для идентификации тех групповых различий, которые обеспечивают значимые различия в ANOVA в целом производили сравнения с помощью вторичного теста с поправкой Бонферонни. Величину р 0,05 рассматривали как статистически значимую. Результаты. Микроангиография. На 3-й день отношения ангиографических показателей для ишемической/неишемической лапы не изменялись ни в одной группе (фиг. 1). Напротив, на 28-й день ангиографический показатель был увеличен в 1,6 раза у мышей, подвергнутых лечению IL-18BP, по сравнению с контролем (р 0,01). Плотность капилляров. Данные микроангиографии были подтверждены анализом плотности капилляров окраской CD31. На 28-й день плотность капилляров ишемической лапы контрольных мышей была ниже, чем в неишемической лапе (41531 против 68842 сосудов/мм 2, р 0,01). Однако плотность капилляров ишемической лапы мышей, подвергнутых лечению IL-18BP, была значительно выше (1/4-кратное увеличение), чем у- 15008495 контрольных мышей (58848 против 41531 сосудов/мм 2 соответственно, р 0,01), и не отличалась от уровня, наблюдавшегося в неишемической лапе. Получение изображения с помощью лазерной доплеровской перфузии. Микроангиографические измерения и измерения плотности капилляров были связаны с изменениями в перфузии крови. Восстановление кровотока в задней конечности происходило у мышей, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся лечению. Однако у лечившихся IL-18BP мышей было выявлено большее увеличение кровотока (перфузии лапы) на 28-й день по сравнению с контрольными животными(в 1,5 раза, р 0,01, фиг. 2). Пример 2. Уровень белка VEGF, фосфо-Akt и eNOS Способ. Экспрессию VEGF, фосфо-Akt и eNOS (белка эндотелиальной синтазы нитроксида) определяли в ишемической и неишемической лапах с помощью иммуноблоттинга, как описано ранее (Silvestre et al.,2000; Silvestre et al., 2001). Результаты.VEGF. Ha 3-й день во всех группах не наблюдалось изменений в уровне белка VEGF при сравнении ишемической и неишемической лап. На 28-й день у контрольных мышей содержание белка VEGF в ишемической лапе проявляло тенденцию к увеличению по сравнению с неишемической, но эта тенденция не достигала статистически значимого уровня. Напротив, уровень белка VEGF ишемической лапы был значительно повышен на 120% у мышей, лечившихся IL-18BP, по сравнению с контролем (р 0,05) (фиг. 3). Фосфо-Akt. На 3-й день уровень белка фосфо-Akt не изменялся в ишемической и неишемической задней конечности, независимо от лечения. На 28-й день у контрольных мышей содержание белка фосфо-Akt повышалось на 60% в ишемической задней конечности по сравнению с неишемической (р 0,01). Данное увеличение в содержании фосфо-Akt ишемической лапы удваивалось у мышей, лечившихся IL18BP (110% увеличение, р 0,05 по сравнению с увеличением в ишемической лапе контрольных мышей)ENOS. На 3-й день содержание белка eNOS не изменялось в ишемической (1078% против 10324%) и неишемической (10012% против 9421%) лапах контрольных и лечившихся IL-18BP животных соответственно. На 28-й день у контрольных мышей уровень eNOS возрастал на 55% в ишемической лапе по сравнению с неишемической (1558% против 10011% соответственно, р 0,05). Такое увеличение не изменялось лечением IL-18BP (16012%, Р=0,61 по сравнению с ишемическим контролем). Пример 3. Влияние IL-18BP на ЕРС (эндотелиальные клетки-предшественники). Способы. Анализ проточной цитометрией. Полагают, что клетки ЕРС происходят от Sca-1-позитивных гематопоэтических клетокпредшественников (Takahashi et al., 1999). В связи с этим с помощью проточной цитометрии был определен процент мононуклеарных клеток, экспрессирующих маркерный для ЕРС белок Sca-1. Через 7 дней после ишемии из периферической крови (300 мкл) и костного мозга мышей, лечившихся либо пустой плазмидой pcDNA3, либо плазмидой pcDNA3-mlL18BP (n=5 на группу), выделяли мононуклеарные клетки. Клетки костного мозга получали промывкой большеберцовой и бедренной костей. Мононуклеарные клетки низкой плотности выделяли центрифугированием в градиенте плотности фиколла. После этого мононуклеарные клетки инкубировали с конъюгированными с изотиоцианатом флуоресцеина(FITC) моноклональными антителами против Sca-1 (D7, BD Pharmingen). В качестве контроля служили антитела идентичного изотипа. Дифференциальный анализ ЕРС. Сразу после выделения 5106 мононуклеарных клеток из костного мозга помещали также на 35-мм чашки для клеточных культур, покрытые витронектином плазмы крысы (Sigma) и желатином (0,1%), и поддерживали в базальной среде для эндотелия (ЕВМ 2, Bio whittaker). Через 4 дня культивирования неприкрепленные клетки удаляли, а прикрепленные клетки подвергали иммунохимическому анализу. Для определения захвата меченного 1,1'-диоктадецил-3,3,3',3'-тетраметилиндокарбоцианином ацетилированного липопротеина низкой плотности (AcLDL-Dil) клетки инкубировали с AcLDL-Dil (Tebu) при 37C в течение 1 ч. Клетки затем фиксировали 2% параформальдегидом, инкубировали с первичным поликлональным антителом кролика против фактора фон-Виллибранда (vWF) (DAKO) в течение 1 ч и затем с меченным FITC моноклональным антителом против IgG кролика (H+L) в течение 30 мин (Coulter). Клетки с двойной окраской, позитивной в отношении как AcLDL-Dil, так и vWF, рассматривались как ЕРС, и рассчитывали их количество на чашку. Количество ЕРС на чашку оценивалось тремя независимыми исследователями путем подсчета в трех случайно выбранных высокорепрезентативных полях. Результаты затем выражали в виде процента от общего количества мононуклеарных клеток. Результаты. Как полагают, ЕРС происходят от Sca-1 позитивных мононуклеарных клеток (Takahashi et al., 1999). Процент Sca-1 позитивных мононуклеарных клеток в периферической крови оставался неизменным у лечившихся IL-18BP мышей по сравнению с контрольными животными (31,513% против 28,513% соответственно). Сходным образом, общее количество Sca-1 позитивных мононуклеарных клеток, выде- 16008495 ленных из костного мозга, не различалось у лечившихся IL-18BP мышей и контрольных животных(4,350,95% против 5,870,22% соответственно). Более того, лечение IL-18BP не влияло на общее количество мононуклеарных клеток периферической крови или костного мозга (данные не показаны). ЕРС выделяли и культивировали из мононуклеарных клеток костного мозга и характеризовали как дважды окрашенные клетки, позитивные в отношении AcLDL-Dil и vWF. Процент клеток с двойным позитивным окрашиванием был почти неопределим у неишемических животных (5%, n=4). Ишемия вызывала значительное увеличение процента клеток с двойной позитивной окраской для AcLDL-Dil иvWF (483%, р 0,001 по сравнению с неишемическими животными). Данный эффект дополнительно увеличивался при лечении IL-18BP (48,3% у контроля против 852% у лечившихся IL-18 ВР мышей,р 0,001) (фиг. 5). Таким образом, похоже, что лечение IL-18BP стимулирует дифференцировку мононуклеарных клеток в ЕРС, но не увеличивает количество циркулирующих клеток-предшественников. Ссылки 1. Buggemann et al., Eur. J. Immunol. 21:1323-1326 (1991). 2. DiDonato, J.A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. and Karin, M. (1997). Nature 388, 1651416517. 3. Elliott, M.J., Maini, R.N., Feldmann, M., Long-Fox, A., Charles, P., Bijl, H., and Woody, J.N., 1994,Lancet 344, 1125-1127. 4. Engelmann, H., Novick, D., and Wallach, D., 1990, J.Biol.Chem. 265, 1531-1536. 5. Grantham (1974), Science, 185, 862-864. 6. Kirn S.H., Eisenstein M., Reznikov L., Fantuzzi G., Novick D., Rubinstein M., Dinarello C.A. Structuralcells for neovascularization. Nat Med. 5:434-438. 18. Torigoe, K., Ushio, S., Okura, T., Kobayashi, S., Taniai, M., Kunikate, T., Murakami, T., Sanou, O.,Kojima, H., Fuji, M., Ohta, T., Ikeda, M., Ikegami, H.Kurimoto, M. (1997) J. Biol. Chem. 272, 25737-25742. 19. Tomizuka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727 (2000). 20. Tucci, A., James, H., Chicheportiche, R., Bonnefoy, J.Y., Dayer, J.M., and Zubler, R.H., 1992, J. Immunol. 148, 2778-2784. 21. Yoshimoto T., Takeda, K., Tanaka, T., Ohkusu, K., Kashiwamura, S., Okamura, H., Akira, S. and Nakanishi, K. (1998). J. Immunol. 161, 3400-3407. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза. 2. Применение по п.1, при котором заболевание периферических сосудов представляет собой забо- 17008495 левание периферических артерий. 3. Применение по п.1 или 2, при котором заболевание периферических сосудов представляет собой заболевание периферических сосудов нижних конечностей. 4. Применение ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики хромоты, вызванной заболеванием периферических сосудов. 5. Применение по п.1, при котором заболевание периферических сосудов представляет собой болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит). 6. Применение по п.1, при котором заболевание периферических сосудов представляет собой периферическую ишемию. 7. Применение по п.6, при котором периферическая ишемия представляет собой ишемию конечности, в частности критическую ишемию конечности. 8. Применение ингибитора IL-18 для получения лекарства для лечения и/или профилактики гангрены, вызванной заболеванием периферических сосудов. 9. Применение ингибитора IL-18 для получения лекарства для предотвращения ампутации конечности, вызванной заболеванием периферических сосудов. 10. Применение по любому из пп.1-9, при котором ингибитор IL-18 выбран из ингибитора каспазы 1 (ICE), антитела против IL-18, антитела против любой из субъединиц рецептора IL-18, ингибитора пути проведения сигнала IL-18, антагониста IL-18, который конкурирует с IL-18 и блокирует рецептор IL-18,и связывающего IL-18 белка или его изоформы, мутеина, гибридного белка, функционального производного, активной фракции или циклического производного, ингибирующих биологическую активность IL18. 11. Применение по п.10, при котором ингибитор IL-18 представляет собой антитело, направленное против IL-18. 12. Применение по п.10, при котором ингибитор IL-18 представляет собой антитело, направленное против рецептораIL-18. 13. Применение по п.10, при котором ингибитор IL-18 представляет собой антитело, направленное против рецептораIL-18. 14. Применение по любому из пп.10-13, при котором антитело против IL-18 представляет собой гуманизированное или человеческое антитело. 15. Применение по п.10, при котором ингибитор IL-18 представляет собой белок, связывающий IL18, или его изоформу, мутеин, гибридный белок, функциональное производное, активную фракцию или циклическое производное, ингибирующие биологическую активность IL-18. 16. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором ингибитор IL-18 гликозилирован по одному или более сайтам. 17. Применение по п.10, при котором гибридный белок представляет собой белок слияния иммуноглобулина (Ig). 18. Применение по п.10, при котором функциональное производное включает полиэтиленгликоль,присоединенный к одной или более функциональным группам одной или более боковых цепей аминокислотных остатков. 19. Применение экспрессирующего вектора, включающего кодирующую последовательность ингибитора IL-18, для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза. 20. Применение экспрессирующего вектора, предназначенного для индукции и/или усиления эндогенной продукции ингибитора IL-18 в клетке, для получения лекарства для лечения и/или профилактики заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза. 21. Способ лечения заболевания периферических сосудов, за исключением атеросклероза, включающий введение нуждающемуся в этом хозяину эффективного количества ингибитора IL-18.