γ – кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина, способ её получения и фармацевтические композиции, которые её содержат

008465 Настоящее изобретение относится к новой -кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина формулы (I), к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат. Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и при сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859. Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей чистотой. Также является важной возможность его синтеза с помощью способа,который легко можно осуществить в промышленном масштабе, в особенности в форме, которая позволяет осуществлять быструю фильтрацию и сушку. Кроме того, эта форма должна быть в полной мере воспроизводима, легко подвергаться превращению в лекарственные формы и являться достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре хранения, освещенности или уровню кислорода. В заявке на европейский патент ЕР 0534859 описан способ синтеза ивабрадина и его гидрохлорида. Однако в этом документе не описаны условия получения ивабрадина в форме, которая обладает этими свойствами, которые могут быть воспроизведены. Сейчас заявителем было обнаружено, что определенная соль ивабрадина, а именно гидрохлорид,может быть получена в кристаллической форме, которая точно определена и обладает ценными характеристиками стабильности и способностями к переработке. В частности, настоящее изобретение относится к -кристаллической форме гидрохлорида ивабрадина, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсахградусы), ширины луча при половине высоты Изобретение также относится к способу получения -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина, который характеризуется тем, что смесь гидрохлорида ивабрадина и 2-этоксиэтанола, смесь гидрохлорида ивабрадина, 2-этоксиэтанола и воды или смесь гидрохлорида ивабрадина, этанола и воды нагревают до полного растворения, затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации. В способе кристаллизации в соответствии с изобретением можно применять гидрохлорид ивабрадина, полученный при помощи любого способа, например гидрохлорид ивабрадина, полученный способом, описанным в заявке на европейский патент ЕР 0534859. Раствор предпочтительно можно затравливать при осуществлении стадии охлаждения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента -кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина совместно с одним или более подходящими инертными нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья. Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений. Последующие примеры иллюстрируют изобретение. Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях:PANalytical X'Pert Pro дифрактометр, X'Celerator детектор, камера для регулирования температуры; напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА; установка: -; никелевый фильтр: (K); щель Соллера между падающим лучом и отраженным лучом: 0,04 рад; постоянный угол отклонения щелей: 1/8; ширма: 10 мм; антирассеивающая щель: 1/4; метод измерения: непрерывный от 3 до 30, с возрастанием на 0,017; время измерения на шаг: 19,7 с; общее время: 4 мин 32 с; скорость измерения: 0,108 /с; температура измерения: температура окружающей среды. Пример 1. -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина. 40 мл 2-этоксиэтанола предварительно нагревали до 80 С и затем порциями, при перемешивании,добавляли 8,4 г гидрохлорида ивабрадина, полученного согласно способу, описанному в заявке на европейский патент ЕР 0534859, и смесь нагревали при 80 С до завершения растворения. После возвращения температуры до температуры окружающей среды раствор выдерживали в течение 8 дней, а затем образованные кристаллы собирали путем фильтрации и промывали циклогексаном. Содержание воды в полученных кристаллах, определенное с помощью кулонометрии, составляло 3,5%, что соответствует моногидрату. Рентгеновская порошковая дифрактограмма. Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) -формы гидрохлорида ивабрадина установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице. Пример 2. Фармацевтическая композиция. Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг основания ивабрадина: Соединение из примера 1 5,39 г Кукурузный крахмал 20 г Безводный коллоидный кремнезем 0,2 г Маннит 63,91 г ПВП 10 г Стеарат магния 0,5 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. -Кристаллическая форма гидрохлорида ивабрадина формулы (I) которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой: 2. Способ получения -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что смесь гидрохлорида ивабрадина и 2-этоксиэтанола, смесь гидрохлорида ивабрадина, 2-этоксиэтанола и воды или смесь гидрохлорида ивабрадина, этанола и воды нагревают до полного растворения, затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации. 3. Способ в соответствии с п.2, отличающийся тем, что раствор гидрохлорида ивабрадина затравливают при осуществлении стадии охлаждения. 4. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями. 5. Применение -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются в качестве брадикардических средств. 6. Применение -кристаллической формы гидрохлорида ивабрадина в соответствии с п.1 для приготовления лекарственных средств, которые применяются для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и при сердечной недостаточности.