Применение кетолидов для профилактики тромботических артериальных осложнений, связанных с атеросклерозом

1 Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению кетолидов. Объектом изобретения является использование кетолидов и их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики артериальных тромботических осложнений,связанных с атеросклерозом. Кетолидами называют производные эритромицина, лишенные кладинозы в положении 3. Эти соединения имеют антибиотические свойства (Antimicrobal Agents and Chemotherapy 1997, Vol. 41, р. 2149-2158, или 1997 vol. 41, р.454-459 или Lettre del'in-fectiologue 1997, vol. 12, p. 46-54). Кетолиды описаны также в европейских патентах 0487411, 596802, 606024, 614905,676409, 680967, 799833 и в международной заявке WO 9825942. Среди предпочтительных кетолидов согласно изобретению можно назвать соединения формулы (I)(СН 2)b-(СН=СН)c-(CH2)d с с = 0 или 1, b + с + d8,Z означает атом водорода или галогена,Аr означает радикал арил или гетероарил,при необходимости замещенный. Радикал арил может быть фенилом или нафтилом. Гетероциклическим замещенным или не замещенным радикалом может быть радикал тиенил, фурил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, например радикал 4-(3-пиридинил) 1Hимидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, радикал пиридил, пиримидил, пиридазинил или пиразинил, или же радикал индолил, бензофураннил, бензотиазил или хинолинил. Эти арильные радикалы могут содержать одну или несколько групп, выбираемых в группе,состоящей из радикалов гидроксил, атомов галогена, радикалов NO2, радикалов CN, радикалов алкил, алкенил или алкинил, O-алкил, O-алкенил или O-алкинил, S-алкил, S-алкенил или S-алкинил и N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, содержащих до 12 атомов углерода, при необходимости заме 003322 2 щенных одним или несколькими атомами галогена, радикала в котором Ra и Rb, одинаковые или разные, означают атом водорода или радикал алкил, содержащий до 12 атомов водорода,радикала в котором R3 означает радикал алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или радикал арил или гетероарил, при необходимости замещенный, карбоксильных радикалов арил, O-арил или S-арил или гетероциклических радикалов арил, O-арил или Sарил с 5 или 6 звеньями, содержащих один или несколько гетероатомов, возможно замещенных одним или несколькими указанными ниже заместителями. В качестве предпочтительного гетероцикла среди других можно назвать 3 и гетероциклические радикалы, указанные в европейских заявках на патент 487411,596802, 676409 и 680967. Эти предпочтительные гетероциклические радикалы могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами.Hal означает предпочтительно атом фтора,хлора или брома. Среди аддитивных солей с кислотами можно назвать соли, образованные с уксусной, пропионовой, трифторуксусной, яблочной, винной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой и, в частности, стеариновой, этилянтарной и лаурилсульфоновой кислотой. Радикал арил является предпочтительно арилгетероциклическим радикалом. Среди предпочтительных кетолидов можно назвать соединения, в которых Аr означает радикал Среди предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать соединения формулы (I) со следующими названиями: 11,12-дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-Сметил-3-О-метилL-рибогексапиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11[оксикарбонил 2[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил]этокси]метил]имино эритромицин (соединение Р), описанное в заявке WO 9825942 в примере 2, или 11,12-дидеокси-3-де-[(2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метилL-рибогексопиранозил)окси]-6-Oметил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 4-[3-(3-пиридинил)-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил]бутил]имино эритромицин (соединение P1), описанное в патенте ЕР 680967 в примере 35, или 11,12 дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилL-рибогексопиранозил)окси]-2-фтор-6-Ометил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 4-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил]бутил]иминоэритромицин (изомер А) (соединение Р 2), описанное в патенте ЕР 799833 в примере 3, или же 11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3 О-метилL-рибо-гексопиранозил)окси]-6-Oметил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил 4-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил]бутил]иминоэритромицин (соединение Р 3), описанное в патенте ЕР 680967 в примере 34. Среди кетолидов, представляющих особый интерес, можно назвать соединения из европейских патентов 676409, 680967 и 799833. Кетолиды обладают антиагрегирующей и антитромботической активностью, как это показывают результаты, полученные в представленной ниже экспериментальной части. 4 Таким образом, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, предназначенные для профилактики артериальных осложнений, таких как нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, являющиеся следствием атеросклероза. В развитии атеросклероза у человека определенную роль играет, по-видимому, возбудитель инфекции Clamydia pneumoniae. Кетолиды являются активными противClamydia pneumoniae. По этой причине противоинфекционные свойства кетолидов отношению к Clamydiapneumoniae, соединенные с их антиагрегирующей активностью, позволяют использовать их как агент, препятствующий развитию атеросклероза и тромботических осложнений. Изобретение относится, таким образом, к содержащим вышеназванный кетолид фармацевтическим композициям, предназначенным для профилактики артериальных тромботических осложнений, связанных с атеросклерозом. Эти композиции могут вводиться оральным, ректальным, парентеральным путем или наноситься локально топическим путем на кожу или слизистые оболочки, предпочтительно их вводить оральным путем. Они могут быть твердыми или жидкими и находиться во всех широко используемых фармацевтических формах, таких как простые таблетки или дражированные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; они готовятся обычными способами. Одно или несколько активных веществ могут быть добавлены к обычно используемым в фармацевтических композициях эксципиентам, таким как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные и неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли,различные смачивающие вещества, диспергаторы или эмульгаторы и консерванты. Эти композиции могут находиться в виде порошка, предназначенного для растворения перед самым употреблением в подходящем растворителе, например в стерильной апирогенной воде. Назначаемая доза зависит от заболевания,состояния пациента, способа введения и конкретного соединения. Для соединений Р, P1, P2 или Р 3 она может составлять, например, от 50 до 600 мг в день при приеме внутрь для взрослого человека. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ IN VITRO Методика Агрегацию тромбоцитов измеряли согласно турбидиметрическому методу Борна (1), определяя оптическую трансмиссию через обогащенную тромбоцитами плазму (PRP), к которой 5 добавляли агрегирующий агент. Когда происходила агрегация тромбоцитов, плазма осветлялась и оптическая трансмиссия увеличивалась. Получение плазмы, обогащенной тромбоцитами Кровь отбирали (три пробирки на каждого кролика) с помощью пункции сердца у кролика,в пробирки, содержащие цитрат натрия. Для получения плазмы, обогащенной тромбоцитами(PRP), пробирки центрифугировали со скоростью 160 g в течение 10 мин. Всплывшую часть собирали (PRP), а осадок центрифугировали при скорости 2000 g в течение 15 мин, чтобы получить плазму, обедненную тромбоцитами (РРР). После разбавления плазмой, обедненной тромбоцитами, PRP доводили до концентрации 300 000 тромбоцитов на мм 310%. Расчет производили с помощью счетчика Coulter ZM. Агрегация Пробирки, содержащие 320 мкл PRP, инкубировали при +37 С в течение 30 мин в лунках предварительного инкубирования. Агрегометр эталонировали с помощью РРР на 100%-ную оптическую трансмиссию, соответствующую полной агрегации, и с помощьюPRP, полученной от того же кролика, на 0%ную оптическую трансмиссию, соответствующую отсутствию агрегации. Добавляли 40 мл изучаемого соединения Р. После 2 мин инкубирования добавляли 40 мл агрегирующего агента (ADP 10 мкМ, арахидонат натрия 0,2 мкМ или коллаген 20% г/мл). Агрегация начиналась сразу же и визуально отображалась на печатающем устройстве. На полученном графике высота кривой агрегации измерялась в см от базовой линии перед добавлением агрегирующего агента, затем выражалась в мВольтах (=1/DO) при использовании формулы 10 mV = 2,5 см.Nature, 1962, 194, 927. Получены следующие результаты. Воздействие соединения Р на агрегацию тромбоцитов in vitro - сравнение с аспирином Тромбоциты кролика находились в присутствии соединения Р в различных концентрациях, затем добавляли арахидоновую кислоту в концентрации 0,2 мМ.n - 4 кролика, за исключением 5x10-5M,где n = 2. Предпочтительные соединения P1, Р 2 и Р 3,названные выше, обладают также хорошей активностью в этом тесте агрегации тромбоцитовin vitro. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение кетолидов общей формулы(СН 2)mОn(Х)YАr в котором m означает число 0 или 1,n означает число 0 или 1,Х означает радикал (NH)a, CH2 или SО 2,причем а означает число 0 или 1,Y означает радикал (СН 2)b-(СН=СН)c(CH2)d с с = 0 или 1, b + с + d8,Z означает атом водорода или галогена,Аr означает радикал арил или гетероарил,при необходимости замещенный,или их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций,предназначенных для профилактики артериальных тромботических осложнений, связанных с атеросклерозом. 2. Применение по п.1, отличающееся тем,что кетолидом является 11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-O-метилL-рибогексапиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11[оксикарбонил 2-[4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил]этокси]метил]иминоэритромицин. 3. Применение по п.1, отличающееся тем,что кетолидом является 11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилL-рибогексопиранозил)окси]-6-O-метил-3-оксо-12,11[оксикарбонил 4-[3-(3-пиридинил)-1 Н-1,2,4 триазол-1-ил]бутил]иминоэритромицин. 4. Применение по п.1, отличающееся тем,что кетолидом является 11,12-дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилL-рибогексопиранозил)окси]-2-фтор-6-О-метил-3-оксо 12,11-[оксикарбонил 4-[4-(3-пиридинил)-1 Нимидазол-1-ил]бутил]иминоэритромицин 8 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что кетолид вводят оральным путем в дозе от 50 до 600 мг в день.