Новые производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве медикаментов.

1 Настоящее изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения и к их применению в качестве медикаментов. Более конкретно, объектом изобретения являются соединения формулы (I) в которой Х представляет собой радикал СН 2 или SO2, или атом кислорода;W представляет собой атом водорода или остаток карбаматной функции где R" представляет собой алкильный радикал,включающий до 8 атомов углерода, или арильный радикал, возможно замещенный;Z представляет собой атом водорода или остаток кислоты, а также их аддитивные соли с кислотами. Среди аддитивных солей с кислотами можно назвать соли, полученные с уксусной,пропионовой, трифтороуксусной, малеиновой,виноградной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, р-толуолсульфоновой кислотами и, в особенности, с стеариновой, этилянтарной или лаурилсульфоновой кислотами. Арил может быть фенилом или нафтилом. Арил может быть также гетероциклическим радикалом, замещенным или нет, таким как тиенил,фурил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил,тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, радикалом пиридила, пиримидила, пиридазинила или пиразинила, а также индолилбензофуранила, бензотиазила или хинолинила. Эти арильные радикалы могут содержать одну или несколько групп, выбранных из группы, образованной гидроксилами, атомами галогенов, радикалами NO2, радикалами СN, алкилами, алкенилами или алкинилами, Oалкилами, O-алкенилами или O-алкинилами, Sалкилами, S-алкенилами или S-алкинилами и Nалкилами, N-алкенилами или N-алкинилами,содержащими до 12 атомов углерода, возможно,замещенными одним или несколькими атомами галогена; радикалом 2 где Ra и Rb, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или алкил, включающий до 12 атомов углерода; радикалом где R3 представляет собой алкил, включающий до 12 атомов углерода или арил или гетероарил,возможно замещенные, карбоновые арил, Oарил или S-арил или гетероциклические арил,O-арил или S-арил с 5 или 6 звеньями, включающие один или несколько гетероатомов и,возможно, замещенные одним или несколькими заместителями, указанными ниже. В качестве предпочитаемых гетероциклов можно назвать следующие 3 и гетероциклические радикалы, указанные в европейских патентных заявках 487411,596802, 676409 и 680967. Эти предпочитаемые гетероциклические радикалы могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами. В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых Z представляет собой атом водорода, соединениям, в которых W представляет собой атом водорода, соединениям, в которых Х представляет собой радикал CH2, соединениям, в которых Y представляет собой радикал(СН 2)3, (СН 2)4 или (СН 2)5. Среди предпочитаемых соединений изобретения можно назвать соединения формулы(I), в которых Аr представляет собой гетероциклический арил, например соединения, в которых Аr представляет собой 4-хинолинил, возможно моно- или полизамещенный по одному и/или по другому из 2 циклов хинолина, и в частности,соединения формулы (I), в которых Аr представляет собой незамещенный 4-хинолинил или,например, соединения формулы (I), в которых Аr представляет собой радикал возможно замещенный. Среди предпочитаемых соединений изобретения можно, естественно, назвать продукты, получение которых представлено далее в экспериментальной части. Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибиотической активностью против грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, пневмококки. Соединения изобретения можно использовать, следовательно, в качестве медикаментов при лечении инфекционных заболеваний, чувствительных к возбудителям, и в частности, при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые септицемии, злокачественные лицевые или кожные стафилококковые заболевания, пиодермиты, септические или гнойные раны, фурункулы, язвы, флегмоны, рожи и угри; таких стафилококковых заболеваний как первичные или постгриппозные острые ангины,бронхопневмонии, легочные нагноения; стрептококковых инфекций, таких как острая ангина,отит, синусит, скарлатина; пневмококковых инфекций, таких как пневмония, бронхит; бруцеллез, дифтерия, гонорея. Продукты настоящего изобретения обладают также активностью против инфекций, вызванных такими возбудителями как Haemophilusinfluenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae,Chlaimidia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma или возбудителями рода Mycobacterium. Предметом настоящего изобретения являются, следовательно, продукты формулы (I) как 4 они определены выше, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами в качестве медикаментов, и в частности, антибиотических медикаментов. В частности, предметом изобретения являются продукты примеров 1 или 2 и их фармацевтически приемлемые соли в качестве медикаментов, и в частности, антибиотических медикаментов. Также объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала, по меньшей мере,один из определенных выше медикаментов в эффективном количестве. Эти композиции могут быть введены буккальным, ректальным, парэнтеральным путем или местным путем при топическом наложении на кожу или на слизистые, но предпочтителен буккальный путь введения. Они могут быть твердыми или жидкими и иметь вид одной из широко используемых в человеческой медицине лекарственных форм,например, простых или дражированных таблеток, капсул, гранул, суппозиториев, форм для инъекций, помад, кремов, гелей; они могут быть приготовлены обычными методами. Один или несколько активных начал могут быть введены в композиции с общепринятыми для фармкомпозиций эксципиентами, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния,масло какао, водные или неводные носители,животные или растительные масла, парафины,гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты. Эти композиции могут также находиться в форме порошка для растворения перед самым употреблением в соответствующем носителе,например, в стерильной апирогенной воде. Вводимую дозу изменяют в зависимости от заболевания больного, пути введения и вводимого продукта. Она может, например, составлять от 50 мг до 500 мг в день при оральном введении для взрослых в случае продукта из примера 1 или примера 2. Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II) в котором X, Y и Аr определены выше, подвергают действию агента расщепления кладинозы, 5 чтобы получить соответствующее соединение формулы (IA) в котором X, Y и Аr имеют указанные выше значения, которое по желанию подвергают действию агента этерификации или действию агента, вводящего карбаматный радикал. Согласно предпочтительному способу осуществления, расщепление кладинозы в положении 3 осуществляют с помощью кислоты. Продукты формулы (II), используемые в качестве исходных продуктов, могут быть получены по способу, описанному в европейской патентной заявке 076093, поданной 6 декабря 1995 г. компанией ROUSSEL UCLAF. Продукты формулы (II) могут быть получены по способу, заключающемуся в том, что соединение формулы (III) в которой Вn представляет собой бензилоксикарбонил, а Ас - ацил, включающий от 2 до 20 атомов углерода, подвергают действию соединения формулы (IV)X-Y-Ar, причем X, Y и Аr имеют значения, определенные выше, чтобы получить соединение формулы (V) 6 которое по желанию подвергают действию агента расщепления сложноэфирной функции в положении 2', чтобы получить соответствующее соединение 2'-ОН, затем полученное таким образом соединение по желанию подвергают действию агента восстановления, чтобы осуществить расщепление бензилоксикарбонильной группы в положении 4" и получить продукт формулы (II). Соединения формулы (III), используемые как исходные продукты, являются известными продуктами, описанными в европейском патенте 0248279. Амины формулы (IV) в общем известны и могут быть получены по способам, описанным вJ. Med. Chem., Т. 25 (1982), стр. 947 и следующие, или в Tetrahedron Letters, т. 32 n14 (1991),стр.1699, 1702. Расщепление ацетата в положении 2" осуществляют при помощи метанола. Расщепление бензилоксикарбонильной группы в положении 4" осуществляют методом восстановления, например, с помощью водорода в присутствии палладиевого катализатора. Солеобразование осуществляют при помощи кислоты согласно обычным способам. Следующие примеры являются иллюстрацией изобретения, не ограничивая его объем. Пример 1. 11,12-дидеокси-3-де 2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-3-гидрокси-6-О-метил-12,11(оксикарбонил(2-(3-(4 хинолинил)пропил)гидразоно эритромицин. 1 см 3 раствора соляной кислоты в этаноле(22,6 г/л) добавляют к раствору, содержащему 250 мг 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно эритромицина. Реакционную среду взбалтывают при комнатной температуре в течение одного часа, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, отбирают водную фазу, помещают в основную среду, экстрагируют этилацетатом, высушивают, фильтруют, выпаривают досуха. Таким образом получают 271 мг продукта, который растворяют в этилацетате, затем добавляют серный эфир до кристаллизации продукта. Промывают серным эфиром, получают 169 мг, которые снова кристаллизуют. После высушивания при 80 С получают 120 мг продукта с температурой плавления 166 С. 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоноэритромицин получили следующим образом. Стадия А. Получение 11,12-дидеокси-6-Ометил-12,11-(оксикарбонил(2 гидразоноэритромицина (продукт Р). а) Конденсация. Смесь 3 г 2'-ацетат-12-(1 Н-имидазол-1 карбоксилат-4"-(фенилметилкарбоната)10,11 ди-дегидро-11-деокси-6-О-метилэритромицина,3 мл гидразингидрата, 30 мл ацетонитрила и 492 мг карбоната цезия погружают в баню с температурой 80 С на 10 мин. Концентрируют досуха, поглoщают метиленхлоридом, промывают водой, высушивают, фильтруют и доводят до сухого состояния. б) Дезацетилирование. Растворяют 3 г полученного продукта в 30 мл метанола и взбалтывают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем концентрируют досуха. Получают 2,7 г дезацетилированного продукта. в) Восстановление. Растворяют продукт, полученный на стадии (б) в 100 мл метанола, подвергают восстановлению в присутствии 600 мг 10% палладия на активированном угле, фильтруют, прополаскивают метанолом и метиленхлоридом, затем концентрируют досуха фильтрат. Получают 2,52 г продукта, который очищают элюированием со смесью изопропиловый эфир-метанолтриэтиламин (80-10-10). Получают 941,8 мг продукта, который хроматографируют при элюировании со смесью изопропиловый эфирметанол-триэтиламин (80-10-10). Таким образом получают 761 мг 6-О-метил-12,11(оксикарбонил(2-гидразоно эритромицина. Микроанализ С% Н% Масс-спектр 788+ = МН+ 810+ = MNa+ Стадия В. 11,12-дидеокси-6-О-метил 12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)пропил) гидразоно эритромицин. Смесь 230 мг продукта, полученного на стадии А, 5 мл метанола, 0,3 г хинолин-4 пропаналя, 0,055 мл уксусной кислоты взбалтывают 15 ч при комнатной температуре. Добавляют 0,065 г цианоборогидрида натрия. Взбалтывают при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпаривают метанол, экстрагируют этилацетатом, промывают раствором щелочи натрия, затем водой, высушивают, фильтруют и выпаривают насухо. Получают 220 мг продукта,который хроматографируют на кремнеземе со смесью этилацетат-триэтиламин (95-5) в качестве элюата. Получают 80 мг требуемого продукта. Микроанализ С% Н% Масс-спектр 158+ = ОН в 2' 957+ = (М + Н)+ 979+ = (М+ Na)+ Пример 2. 11,12-дидеокси-3-де 2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-L-рибогексо 8 пиранозил)окси)-3-гидрокси-6-О-метил-12,11(оксикарбонил 4-(4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил)-бутил)имино эритромицин. Действуя как в примере 1, но исходя из 11,12-дидеокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил 4-(4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил)бутил) имино эритромицина. получили требуемый продукт. Т.пл.= 210 С. Исходный продукт, т.е. 11,12-дидеокси-6 О-метил-12,11-(оксикарбонил 4-(4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1-ил)бутил)имино эритромицин был получен по способу, указанному выше для получения исходного продукта примера 1. Пример фармацевтической композиции. Была получена композиция, содержащая Продукт из примера 1: 150 мг Эксципиент До 1 г Эксципиент: крахмал, тальк, стеарат магния. Фармакологические исследования. Использовали метод разведений в жидкой среде. Подготовили серию пробирок, в которые распределили в равных количествах стерильную питательную среду. В каждую пробирку поместили в возрастающих количествах исследуемый продукт, затем в каждую пробирку высеяли бактериальный штамм. По истечении 24-часовой инкубации в автоклаве при 37 С ингибирование роста бактерий изучали трансиллюминацией,что позволило выявить минимальные концентрации, обладающие ингибирующим действием(C.M.I.), выраженные в микрограмм/см 3. Были получены следующие результаты Бактериальные штаммы грам + Продукты Пример 1 Пример 2 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные эритромицина формулы (I) в которых Х представляет собой радикал СН 2 или SO2 или атом кислорода,Y представляет собой радикал (СН 2)m(СН=СН)nCH2)o, где m+n+o8, n=0 или 1,Аr представляет собой арил, возможно замещенный,W представляет собой атом водорода или остаток карбаматной функции где R" представляет собой алкил, включающий до 8 атомов углерода, или арил, возможно, замещенный,Z представляет собой атом водорода или остаток кислоты, а также их аддитивные соли с кислотами. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Z представляет собой атом водорода. 3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, в которых W представляет собой атом водорода. 4. Соединения формулы (I) по одному из пп.1-3, в которых Х представляет собой радикал СН 2. 5. Соединения формулы (I) по одному из пп.1-4, в которых Y представляет радикал(СН 2)3, (СН 2)4 или (CH2)5. 6. Соединения формулы (I) по одному из пп.1-5, в которых Аr представляет собой гетероциклический арил. 7. Соединения формулы (I), как они определены в одном из пп.1-6, в которых Аr представляет собой 4-хинолинил, возможно, моноили полизaмещенный по одному и/или другому из 2 циклов хинолина. 8. Соединения формулы (I) по п.7, в которых Аr представляет собой незамещенный 4 хинолинил. 9. Соединения формулы (I) по п.6, в которых Аr представляет собой радикал возможно зaмещенный. 10. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой следующие соединения: 10 11,12-дидеокси-3-де 2,6-дидеокси-3-Сметил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил) окси)-3-гидрокси-6-O-метил-12,11-(оксикарбонил 4-(4-(3-пиридинил)-1 Н-имидазол-1 ил)бутил)-имино-эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де 2,6-дидеокси-3-Сметил-3-О-метил-альфа-L-рибогексопиранозил) окси)-3-гидрокси-6-О-метил-12,11-(оксикарбонил(2-(3-(4-хинолинил)пропил)гидразоно эритромицин. 11. Применение соединений формулы (I) по одному из пп.1-9 и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве антибиотических агентов. 12. Применение соединений формулы (I) по п.10 и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве антибиотических агентов. 13. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента, по меньшей мере, один медикамент по п.11 или 12. 14. Способ получения соединений формулы (I), определенных в одном из пп.1-10, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в котором X, Y и Аr имеют значения, указанные в п.1, подвергают действию агента расщепления кладинозы, чтобы получить соответствующее соединение формулы (IA) в котором X, Y и Аr имеют значения, указанные выше, которое, при желании, подвергают действию агента этерификации или действию агента,вводящего карбаматный радикал.