Способ изомеризации метильного радикала в положении 10 производных эритромицина

1 Изобретение относится к новому способу изомеризации метильного радикала в положении 10 производных эритромицина. Объектом изобретения является способ изомеризации, заключающийся в том, что соединение формулы (IА) в которой или Х и Y вместе образуют радикал 3 оксо, или Х представляет собой атом водорода,а Y представляет собой или радикал в котором R2 представляет собой гидроксил илиR1 представляет собой атом водорода или метил,Z представляет собой водород или ацил,включающий от 2 до 20 атомов углерода,R представляет собой атом водорода, радикал NH2 или радикал (СН 2)nАr, NH(CH2)nAr или N=CH (CH2)nАr, где n является целым числом от 1 до 6, а Аr представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещен,в форме изомера 10 или смеси изомеров 10 и 10 подвергают действию основного агента,чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), в котором метильный радикал в положении 10 находится в положении и в котором R, R1, Х и Y сохраняют предыдущие значения, а Z1 представляет собой атом водорода или ацил, включающий от 2 до 20 атомов углерода. Ацил является, предпочтительно, ацетилом, пропионилом, бутирилом, изобутирилом,н-валерилом, изовалерилом, трет-валерилом и пивалилом или бензилом. Под арилом подразумевают, преимущественно, фенил или нафтил, под гетероарилом 2 подразумевают радикал, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных предпочтительно из кислорода, серы или азота; это может быть тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изоксазолил; пиридил, пиридазинил или пиразинил; индолил, бензофурил, бензотиенил, хинолинил или пиридилимидазолил. В качестве гетероарила можно назвать, например, следующие радикалы 3 В частности, объектом изобретения является способ, заключающийся в том, что его осуществляют в присутствии основного агента,предпочтительно в каталитическом количестве,а Z и Z1 представляют собой атом водорода. Основным агентом является предпочтительно гидроксид калия или гидроксид тетраалкиламмония, например гидроксид или бромид тетрабутиламмония,или ДБУ(1,8 диазабицикло[5-4-0]ундец-7-ен), или щелочной карбонат, например карбонат натрия или калия,или гидроксид натрия, или трикалийный фосфат, или метилат натрия. В некоторых случаях может понадобиться добавление агента переноса фазы, например бромида тетрабутиламмония. Более специально объектом изобретения является способ, заключающийся в том, что его осуществляют в растворителе, которым может,например, являться тетрагидрофуран, 1-метил 2-пирролидонон в водном растворе, хлорид метилена, и в особенности, спирт, в частности метанол, и таким образом получают соответствующее соединение, в котором Z1 представляет собой атом водорода или ацил, включающий от 2 до 20 атомов углерода. В частности, объектом изобретения являются:- способ изомеризации соединений формулы (IA) в соединение формулы (I), где R представляет собой радикал NH2,- способ изомеризации соединений формулы (IA) в соединения формулы (I), где R1 представляет собой метил,- способ изомеризации соединений формулы (IA) в соединения формулы (I), где Х и Y вместе образуют радикал 3-оксо,- способ изомеризации соединений формулы (IA) в соединения формулы (I), где Z и Z1 представляют собой атом водорода. Таким образом, изобретение относится к способу, который позволяет превратить соединения формулы (IA), в которых метильный радикал в положении 10 находится в форме изомера 10 или смеси 10 и 10, в соединения формулы (I), в которых метильный радикал в положении 10 находится в форме изомера 10. В ходе образования цепочки по положению 11,12 получают смесь изомеров 10 и 10 Таким образом, если следовать способу,описанному в патенте ЕР 676409, приходят к следующей реакции: Полученный продукт (IA) представляет собой смесь изомерови , как указано в примере 1 патента ЕР 676409. Продукт 10 является продуктом, обладающим хорошими антибиотическими свойствами; он также позволяет получать другие антибиотические продукты, описанные и заявленные в заявке 676409, согласно способу. Хорошими антибиотическими свойствами обладают соединения, в которых метильный радикал в положении 10 находится в форме изомера . Следовательно, с промышленной точки зрения представляет интерес изомеризация продукта 10 или смесей 10 и 10 в продукт 10. Способ согласно изобретению позволяет, в частности, изомеризовать в изомер 10 продукты формулы (IA), в которых R является радикалом NH2, продукты, в которых R является атомом водорода, или продукты, в которых R является радикалом (CH2)nAr, NН-(СН 2)nАr илиN=CH (СН 2)nАr, где n и Аr сохраняют свои указанные выше значения. Эти продукты описаны, например, в заявках ЕР 0676409, ЕР 638584, ЕР 680967, ЕР 0596802, ЕР 487411. Следующие примеры являются иллюстрацией изобретения, но не ограничивают его. Пример 1. В 2 мл метанола растворяют 0,1 г изомера 10 соединения 11,12-дидеокси-3 де 2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-Lрибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил(гидрозоно)эритромицина(10%) гидроксида калия. Взбалтывают в течение ночи при 20 С и наблюдают образование изоме 000939 6 ра 10 . Этот изомер 10 характеризуется своим спектром ЯМР. Выход реакции изомеризации составляет порядка 90%. Действуя как в примере 1, получили изомер 10 продукта примера 1, используя 0,5 г изомера 10:(40%) гидроксида тетрабутиламмония в воде,- метанол (20% воды) 10 объемов; 0,11 мл раствора (10%) КОН в метаноле,- метанол (20% воды) 10 объемов; 26 мкл раствора (40%) гидроксида тетрабутиламмония в воде,- метанол (20% воды) 10 объемов; 0,13 мл раствора (40%) гидроксида тетрабутиламмония в воде,- метанол (20% воды) 10 объемов; ДБУ 30 мкл. Пример 2. Из смеси изомеров+ . В трехгорловую колбу 1000 мл, оснащенную взбалтывающим устройством, термометрическим зондом и устройством для подачи азота с продувкой, вводят смесь изомеров+37,8 г,cоединения 11,12-дидеокси-3-де-2,6-дидеокси 3-С-метил-3-О-метилL-рибогексопиранозил) окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил) гидразоно)эритромицина (изомер= 15,8 г; изомер= 22 г), чистый безводный метанол,метаноловый (10%) раствор гидроксида калия. Взбалтывают в течение 20 ч при 20-22 С. С помощью ВЭЖХ проверяют исчезновение изомера 10( 2%), потом вводят, контролируя температуру 20-22 С с помощью водноледяной бани, деминерализованную воду, приводят рН к 10 с помощью достаточного количества уксусной кислоты (около 0,250 мл), взбалтывают 3 ч при 20-22 С, охлаждают до 0-2 С,взбалтывают 1 ч при 0-2 С, удаляют влагу клерованием с помощью деминерализованной воды с t = 20 С. Высушивают в вентилируемом термошкафе при 30 С в течение 16 ч. Получают чистый изомер : 32,6 г. Выход: 86,2% по отношению к смеси+ . Пример 3. В 1 мл метанола растворяют 0,2 г смеси изомеров 10 и 10 соединения 11,12 дидеокси-3-де-2,6-дидеокси-3-С-метил-3-ОметилL-рибогексопиранозил)окси)-6-Oметил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил)гидразоно) эритромицина (% / % = 0,24) и добавляют 50 мкл метанолового раствора (10%) гидроксида калия. Взбалтывают 16 ч при 20 С и наблюдают превращение изомера 10 в изомер 10 (% /% = 21). Пример 4. В 0,5 мл метанола растворяют 0,1 г смеси изомеров 10 и 10 11,12-дидеокси 7(1,8-диазабицикло[5-4-0]ундец-7-ена. Взбалтывают 16 ч при 20 С и наблюдают превращение изомера 10 в изомер 10 (% / % = 16,3) Пример 5. В 0,5 мл дихлорметана растворяют 0,1 г смеси изомеров 10 и 10 11,12 дидеокси-3-де-2,6-дидеокси-3-С-метил-3-ОметилL-рибогексопиранозил)окси)-6-Oметил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил)гидразоно) эритромицина (% / % = 0,24) и добавляют 1 моль на моль (1,8-диазабицикло [5-4-0]ундец-7 ена. Взбалтывают 16 ч при 20 С и наблюдают превращение изомера 10 в изомер 10 (% /% = 2,6). Пример 6. В 2 мл метанола растворяют 0,1 смеси изомеров 10 и 10 11,12-дидеокси-3-де 2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилLрибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил)гидразоно)эритромицина(% / % = 0,24) и добавляют 1 моль на моль карбоната калия. Взбалтывают 16 ч при 20 С и наблюдают превращение изомера 10 в изомер 10 (% / %=49). Пример 7. В 2 мл метанола растворяют 0,1 г смеси изомеров 10 и 10 11,12-дидеокси-3 де-2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилLрибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил)гидразоно)эритромицина(% / % = 0,24) и добавляют 1 моль на моль фосфата калия. Взбалтывают 16 ч при 20 С и наблюдают превращение изомера 10 в изомер 10 (% / % = 10,2). Пример 8. В 2 мл метанола растворяют 0,1 г смеси изомеров 10 и 10 11,12-дидеокси-3 де-2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилLрибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил)гидразоно)эритромицина(% / % = 0,24) и добавляют 0,2 моль на моль бромида тетрабутиламмония и 0,2 моль на моль карбоната натрия. Взбалтывают 16 ч при 20 С и наблюдают превращение изомера 10 в изомер 10 (% / % = 80). Пример 9. В 0,5 мл метанола растворяют 0,1 г смеси изомеров 10 и 10 11,12-дидеокси 3-де-2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метилLрибогексопиранозил)окси)-6-O-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил)гидразоно)эритромицина(% / % = 0,24) и добавляют 33 мкл раствора метилата натрия в метаноле (5 г/мл). Взбалтывают 16 ч при 20 С и наблюдают превращение изомера 10 в изомер 10. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ изомеризации, характеризующийся тем, что соединение формулы (IA) в которой или Х и Y вместе образуют радикал 3 оксо или Х представляет собой атом водорода, аY представляет собой либо радикал в котором R2 представляет собой гидроксил,либо радикал О-ацил, включающий от 2 до 20 атомов углерода, или радикал О-алкил, включающий от 2 до 20 атомов углерода, либо радикал NН 2,R1 представляет собой атом водорода или метил,Z представляет собой водород или ацил,включающий от 2 до 20 атомов углерода,R представляет собой атом водорода, радикал NН 2 или радикал (СН 2)nАr, NH(CH2)nAr или N=CH(CH2)nAr, где n является целым числом от 1 до 6, а Аr представляет собой арил или гетероарил, который может быть замещенным,в форме изомера 10 или смеси изомеров 10 и 10 подвергают действию основного агента,чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), в котором метильный радикал в положении 10 находится в положении и в котором R, R1, Х и Y сохраняют свои предыдущие значения, a Z1 представляет собой атом водорода или ацил, включающий от 2 до 20 атомов углерода. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что его осуществляют в присутствии основного агента, а Z и Z1 представляют собой атом водорода. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что основным агентом является гидроксид калия. 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что основным агентом является гидроксид или бромид тетрабутиламмония или щелочной карбонат, например карбонат натрия или калия, или гидроксид натрия или ДБУ (1,8-диазабицикло[54-0]ундец-7-ен), или трикалийный фосфат, или метилат натрия. 5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что его осуществляют в растворителе, которым может являться тетрагидрофуран,1-метил-2-пирролидинон в водном растворе,хлорид метилена или спирт, и получают соответствующее соединение, в котором Z1 пред 10 ставляет собой атом водорода или ацил, включающий от 2 до 20 атомов углерода. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что его осуществляют в метаноловом растворителе. 7. Способ по одному из пп.1-6, в которомR представляет собой радикал NH2. 8. Способ по одному из пп.1-7, в которомR1 представляет собой метил. 9. Способ по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что Х и Y вместе образуют радикал 3-оксо. 10. Способ по одному из пп.1-9, в которомZ и Z1 представляют собой атом водорода.