1,3-диэтилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью

013059 Область техники Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и косметологии, в частности к средствам,используемым для ускорения процессов регенерации тканей, особенно при наличии воспалительных процессов, сопровождаемых заражением патогенной микрофлорой, и может быть использовано в фармацевтической и косметологической промышленности. Уровень техники Известно широко применяемое в фармацевтике и косметологии средство пантенол (2,4-диокси-N(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид), которое используется в качестве средства, активирующего регенерационные процессы, для ускорения заживления ран, ожогов, трофических язв и т.д. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 2., Издание 14-е, М., 2003, с.90). Недостатком данного средства является его малая эффективность при серьезных воспалениях, а также отсутствие противомикробной активности, что делает его малоэффективным при воспалениях,осложненных микробным заражением раны. Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным моногалогенидам 1,3-диалкилбензимидазолия являются трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробной активностью (SU 770021, C07D 235/08, A61K 31/415). Недостатком известных соединений является то, что в их состав входит ион трийодида, содержащий активный йод J2. Применение препаратов активного йода может вызывать аллергическую реакцию или проявления симптомов йодизма. Кроме того, препараты активного йода при их использовании вызывают окрашивание кожных покровов, что резко ограничивает их применение в косметологии. Наряду с этими недостатками необходимо отметить, что в прототипе значительно сужено количество членов класса соединений и не охватываются фториды, хлориды и бромиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия. Сущность изобретения Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью, на основе катиона 1,3-диэтилбензимидазолия,где в качестве аниона выступают моногалогениды (например, фторид, хлорид, бромид, йодид), а не полигалогениды (например, трийодид, дибромйодид и т.п.). Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений моногалогенидов 1,3-диэтилбензимидазолия, обладающих регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью. Сущность заявляемого изобретения - обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью вещества общей формулы состоит в том, что X-=F-, Cl-, Br-, J-. На чертеже приведен ПМР (ЯМР-H') - спектр 1,3-диэтилбензимидазолия монойодида в дейтерохлороформе. Пример реализации изобретения Возможность осуществления изобретения подтверждается следующим. Пример. Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия. 59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 156 г (1 М, 79,6 мл) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 ч. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 ч при +55 С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета с т.пл. 242-244 С. Выход 74 %. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, спектром ПМР (см. чертеж). Найдено: N 9,23%, J 43,7%. Вычислено: N 9,27%, J 42,0%. Для изучения противомикробной активности представителя группы заявленных соединений - 1,3 диэтилбензимидазолия йодида были использованы штаммы микроорганизмов, занимающие различное систематическое положение: грамположительные кокки - Stafilococcus aureus; грамотрицательные палочки - Escherichia coli; спорообразующие палочки - Clostridium dificille, а также Pseudomonas aeruginosa и Salmonella typhi. Изучением противомикробной активности проводили согласно Государственной Фармакопее (Государственная Фармакопея СССР, 11-е изд., вып.2, М., Медицина, 1989.). Полученные результаты представлены в табл. 1 и свидетельствуют о том, что минимальная подавляющая концентрация 1,3-диэтилбензимидазолия йодида для всех испытанных штаммов микроорганизмов составляет 0,1-10,0 мкг/мл, т.е. сопоставима с эффектом известных антибиотиков. Моделирование процесса воспаления осуществляли путем субплантарного введения крысам каррагенина. Через 12 ч после введения каррагенина на область поражения наносили 1,3-диэтилбен-1 013059 зимидазолия йодид, использованный в виде 1,5% мази на основе полиэтиленгликоля. Результаты исследования антиэкссудативного и жаропонижающего действий 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (табл. 2 и 3) свидетельствуют отом, что исследуемое средства обладает отчетливой противовоспалительной активностью. Это подтверждается и динамикой нормализации биохимических показателей воспалительного процесса (табл. 4). Изучение регенерационной активности предлагаемых соединений проводили на модели ожога, вызываемого световым излучением на специальной установке. Данные исследований по применению 1,3 диэтилбензимидазолия йодида в условиях светового ожога представлены в табл. 5 и свидетельствуют о том, что применение этого соединения способствует более быстрой и полноценной эпителизации ожоговой поверхности. В условиях ожога без применения препарата на месте ожога образуется келоидный рубец и восстановление придатков кожи не происходит. Регенерационная активность 1,3 диэтилбензимидазолия йодида сопоставима с эффектом пантенола. При использовании изобретения выполняются следующие условия: вещество заявленной структуры может быть получено химическим способом; вещество заявленной структуры может быть применено в качестве активного начала, обладающего регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью в медицине, ветеринарии и косметологии. Таблица 1. Определение антимикробного действия 1,3-диэтилбензимидазолия йодида+ - наличие роста тест-микроорганизма- отсутствие роста тест-микроорганизма;- слабый или замедленный рост. Таблица 2. Объем воспаленной конечности крысы (см 310-1; п=10) в динамике после моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида Таблица 3. Разница температур (tC) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида Таблица 4. Показатели активности воспалительного процесса при применении 1,3-диэтилбензимидазолия йодида- достоверные отличия от группы 2 (р 0.05)-3 013059 Таблица 5. Процент полностью эпителизированных ожоговых ран при использовании 1,3-диэтилбензимидазолия йодида ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Галогениды 1,3-диэтилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулы