Способ получения рисперидона

011748 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к способу получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6 фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I) в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2 а]пиримидин-4-оном формулы (II) которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре от 65 до 90 С. Продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода в определенном соотношении и при желании подвергают перекристаллизации из спирта. Уровень техники Рисперидон оказывает комбинированное антагонистическое действие в отношении рецепторов серотонина (5-НТ 2) и допамина (D2) (это соединение с антипсихотическим действием) и играет важную роль при лечении шизофрении. Для получения рисперидона было разработано несколько химических способов, в числе которых для промышленного использования предпочтительными являются синтезы с использованием 3-(2-замещенный этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она общей формулы где X является атомом галогена,и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы (III). В соответствии с описанием венгерского патента HU 195793 (Janssen Pharmaceutica) рисперидон получают из 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II) и промежуточного соединения формулы (III) в инертном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии каталитического количества йодида натрия. Полученный сырой неочищенный продукт кристаллизуют из смеси диметилформамида и 2-пропанола с получением продукта с общим выходом 46%. В соответствии с опубликованной международной патентной заявкой WO 01/85731 те же самые материалы исходного сырья вводят в реакцию в воде, а полученный продукт подвергают перекристаллизации из диметилформамида с получением рисперидона с выходом 73%. Несмотря на то что использование канцерогенного диметилформамида при проведении реакции обойти удалось, перекристаллизацию сырого неочищенного продукта проводят из диметилформамида. При проведении реакции в воде реагент формулы (II) в щелочной водной среде может подвергаться гидролизу с образованием гидроксиэтильного производного формулы (V) которое присутствует в значительном количестве, загрязняя сырой неочищенный продукт. Дополнительным источником примесей является исходное бензизоксазольное производное формулы (III), часть которого остается не вступившим в реакцию вследствие потерь соединения (II) при гидро-1 011748 лизе. Еще один недостаток данного способа заключается в том, что материал исходного сырья формулы(II) и формулы (III) представлен на рынке в виде стабильных солей хлористо-водородной кислоты, их используют в реакции в форме оснований, которые подвержены разложению. Причина этого заключается в том, что тогда, когда реакцию проводят в водной среде, крайне необходимо использовать упомянутые соединения в основной форме; по меньшей мере, в экспериментах заявителей, когда гидрохлориды соединений формул (II) и (III) вводили в реакцию в присутствии карбоната щелочного металла, получали липкую массу, которую нельзя было перемешивать и с которой было трудно управляться, в особенности в промышленных масштабах. Следовательно, упомянутые соли хлористо-водородной кислоты сначала нужно преобразовать в соответствующие основания на дополнительной стадии, что приводит к значительному увеличению производственных затрат. Помимо данных технологических и экономических проблем, существует также и проблема, связанная с защитой окружающей среды, поскольку перекристаллизацию проводят из канцерогенного диметилформамида, полученный маточный раствор требует проведения специальной переработки, приемлемой с точки зрения защиты окружающей среды. В способе, описанном в опубликованной международной патентной заявке WO 02/14286 (TEVA),соединения формул (II) и (III), вводят в реакцию в растворителе, отличном от вышеупомянутых (ацетонитрил, 2-пропанол, изобутанол, метилэтилкетон и т.п.), а после этого сырой неочищенный продукт подвергают перекристаллизации. Однако выход даже в самом лучшем случае составляет величину, меньшую 63%, а продукт является довольно загрязненным. Сущность изобретения Цель заявителей заключалась в предложении способа, не имеющего недостатков предшествующих способов, т.е. в получении конечного продукта с хорошим выходом и со степенью чистоты, требуемой для лекарственного средства. В ходе экспериментов изобретателей, как это ни удивительно, заявители обнаружили, что, когда реакцию между хлорэтильным производным формулы (II) и соединением формулы (III) проводят в сухом метаноле в емкости под давлением в присутствии вещества, связывающего кислоту, при 65-90 С, полученный продукт будет легкоперемешиваемым в течение всего времени проведения реакции вне зависимости от того, будут ли реагенты находиться в форме оснований или в форме солей хлористоводородной кислоты, в которой они представлены на рынке. Реакция занимает 4-4,5 ч, что меньше того,что описывается в технической литературе, а выход превышает 90%. Кроме того, было обнаружено, что если выделение продукта проводить в метанольно-водной смеси с определенным соотношением, а продукт после фильтрования промывать водой, очищенной от неорганических солей, то степень чистоты рисперидона, как это ни неожиданно, будет превышать 99%. В ходе реакции никакого гидролиза не наблюдалось, следовательно, продукт в виде примеси не содержал ни соединения (V), ни других гидролитических побочных продуктов; т.е. какая-либо потребность в дополнительной стадии очистки отсутствует. Еще одно преимущество заключается в том, что подавляется также и окрашивание продукта, которое может возникать в результате окисления. Преимущества способа, соответствующего данному изобретению, заключаются в нижеследующем: реагенты можно использовать не только в виде оснований, но и непосредственно в том виде, в котором они доступны на рынке, в форме солей, когда отсутствует потребность в их превращении в соответствующие основания на дорогостоящей отдельной стадии; реакция, протекающая под давлением, занимает короткое время (4-4,5 ч) и приводит к получению продукта с выходом 93% (известные способы реализуются с выходами 46-73%); после промывания водой сырой неочищенный продукт получают с высокой степенью чистоты(99%); возможная перекристаллизация не приводит к возникновению проблем, связанных с защитой окружающей среды, поскольку диметилформамид не используют. Осуществление изобретения Таким образом, цель изобретения заключается в способе получения рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро 4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I) в результате проведения реакции между 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2 а]пиримидин-4-оном формулы (II) которую проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре от 65 до 90 С, продукт извлекают при использовании смеси метанол/вода с определенным соотношением и при желании подвергают перекристаллизации из спирта. В предпочтительном варианте реализации изобретения реакцию проводят при 70-75 С, на стадии выделения массовое соотношение метанол:вода доводят до соотношения от 1:0,8 до 1:1,2, а перекристаллизацию необязательно проводят из 2-пропанола. Степень чистоты рисперидона (химическое наименование: 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)1-пиперидинил]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) формулы (I) определяли методом ВЭЖХ следующим образом: Колонка: Hypersil BDS С 18, 1004,6 мм внутреннего диаметра, 3 мкм. Элюент: А: 70% 5,0 г/л NH4OAc + 30% метанола; В: 100%-ный метанол. Градиент: Детектирование: 260 нм, 30 мин. Температура: 25 С. Вводимый объем: 10 мкл. Отбор образцов: 10 мг/мл, метанол. Приблизительное время удерживания: 10 мин (рисперидон). Изобретение проиллюстрировано следующими далее неограничивающими примерами. Пример 1. Получение рисперидона формулы (I) из соли, полученной из хлористо-водородной кислоты и 3-(2-хлорэтил)-2-метал-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (II), и соли, полученной из хлористо-водородной кислоты и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формулы (III). В емкости, работающей под давлением, в смесь 13,3 г (0,052 моль) гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 15,0 г (0,057 моль) гидрохлорида 3-(2-хлорэтил)-2-метил 6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, 20,67 г сухого карбоната натрия и 200 мл сухого метанола вводят азот, а смесь перемешивают в течение 4-4,5 ч при 73-75 С. После этого давление доводят до атмосферного уровня, смесь концентрируют приблизительно до 150 г, добавляют 100 мл воды,подвергнутой ионному обмену, после этого смесь охлаждают до температуры от 0 до 5 С и отфильтровывают. К отфильтрованному осадку добавляют 100 мл воды, подвергнутой ионному обмену, проводят перемешивание в течение 1 ч при 23-25 С и фильтрование. Кристаллы промывают водой, подвергнутой ионному обмену (320 мл), отфильтровывают и высушивают при температуре, меньшей 60 С, с получением 20,0 г рисперидона (93,6% при расчете на исходное бензизоксазольное производное). Температура плавления: 171-172 С; степень чистоты составляет по меньшей мере 99% согласно определению по методу ВЭЖХ. Пример 2. Получение рисперидона формулы (I) из оснований 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола формул (II) и (III). Применяя в качестве исходного сырья 11,45 г 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 12,45 г 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она и 11,8 г сухого карбоната натрия использовали тот же самый способ, что и описан в примере 1, с получением 19,8 г (92,8%) рисперидона. Температура плавления: 171-172 С; степень чистоты составляет по меньшей мере 99%, согласно определению по методу ВЭЖХ.-3 011748 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения рисперидона 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2 метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолом формулы (III) или его фармацевтически приемлемой солью, которое проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 65 до 90 С с получением реакционной смеси,содержащей рисперидон; иb) извлечения рисперидона из реакционной смеси с использованием смеси метанол/вода при их весовом соотношении 1:0,8-1:1,2, причем выход целевого продукта составляет 93%, а его чистота не менее 99%. 2. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию перекристаллизации рисперидона, полученного на стадии b) из спирта. 3. Способ по п.2, в котором спиртом, используемым при перекристаллизации, является 2-пропанол. 4. Способ по п.1, в котором стадию а) проводят при температуре 70-75 С. 5. Способ по п.1, в котором 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин 4-он и 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазол представлены их фармацевтически приемлемыми солями. 6. Способ по п.5, в котором фармацевтически приемлемой солью 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9 тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она является гидрохлорид, а фармацевтически приемлемой солью 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола является также является гидрохлорид. 7. Способ получения рисперидона включающий стадии:a) взаимодействия гидрохлорида 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо[1,2 а]пиримидин-4-она с гидрохлоридом 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, которое проводят в сухом метанолсодержащем растворителе под давлением при температуре в диапазоне от 73 до 75 С с получением реакционной смеси, содержащей рисперидон; иb) извлечения рисперидона из реакционной смеси с использованием смеси метанол/вода при их весовом соотношении 1:0,8-1:1,2, причем выход целевого продукта составляет 93%, а его чистота не менее 99%.