Способ получения производных [1,4,5]-оксадиазепина

011555 Настоящее изобретение относится к новому способу получения [1,4,5]-оксадиазепинов и к их применению в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидов тетрагидропиразолодионового типа. Согласно WO 03/051853, [1,4,5]-оксадиазепины можно получить по реакции различных N,N'диацилированных гидразинов, например, с 2,2'-дихлордиэтиловым эфиром в полярном растворителе с образованием 4,5-диацил-[1,4,5]-оксадиазепинов и с последующим удалением двух ацильных групп с помощью галогенводородной кислоты. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что получение производных [1,4,5]оксадиазепина можно дополнительно улучшить путем проведения превращения 4,5-диацил-[1,4,5]оксадиазепинов в соответствующие [1,4,5]-оксадиазепины с использованием основания. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к новому способу получения производных в которой R1 и R2, все независимо друг от друга, обозначают водород, C1-С 5 алкил, С 1-С 5 галогеналкил, С 2 С 5 алкенил, С 2-С 5 алкинил, фенил, алкилфенил, галогенфенил, алкоксифенил, бензил, алкилбензил, галогенбензил, алкоксибензил, С 1-С 5 алкокси-С 1-С 5 алкил или С 3-С 6 циклоалкил, или R1 и R2 совместно обозначают С 1-С 4 алкилен, 1,2-фенилен или 1,8-нафтилен, и R3 и R4, все независимо друг от друга, обозначают водород, C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси-С 1-С 5 алкил, фенил, алкилфенил, галогенфенил, алкоксифенил или бензил. Предпочтительно, если R1 и R2 все независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 5 алкил,предпочтительно метил, R3 и R4 предпочтительно обозначают водород. 4,5-Диацил-[1,4,5]-оксадиазепины формулы I, применяющиеся в контексте настоящего изобретения в качестве исходных веществ, известны и их можно получить по методикам, которые сами по себе известны, например по методикам, описанным в WO 03/051853. Выход таких исходных веществ можно повысить в случае реакции N,N'-диацилированных гидразинов, например, с 2,2'-дихлордиэтиловым эфиром, путем использования гидроксидов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов в качестве основания и путем проведения реакции с прибавлением межфазного катализатора, такого как, например,ТБАCl (тетрабутиламмонийхлорид), ТБАBr (тетрабутиламмонийбромид), TMACl (тетраметиламмонийхлорид) или TMABr (тетраметиламмонийбромид) или бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид или Aliquat, и/или путем непрерывной отгонки воды, образующейся во время реакции, из реакционной смеси.N,N'-Диацилированный гидразин можно получить путем проведения реакции гидразингидрата с эфиром карбоновой кислоты с образованием моноацилированного гидразина с последующим, без выделения промежуточного моноацилированного гидразина, прибавлением ангидрида кислоты к сильно концентрированной водно-спиртовой реакционной смеси. Растворители можно полностью удалить из реакционной смеси, например, путем концентрирования посредством выпаривания и затем остаток можно использовать без дополнительной очистки. Алкильные радикалы в определениях заместителей в соединениях формулы I содержат от 1 до 5 атомов углерода и представляют собой, например, метил, этил, пропил, бутил или пентил или их разветвленные изомеры. Алкоксильные радикалы образованы из указанных алкильных радикалов. Алкенильные и алкинильные радикалы все содержат от 2 до 5 атомов углерода и представляют собой, например, этенил, пропенил, этинил или пропинил и их разветвленные изомеры, а также бутенил, бутинил,пентенил, пентинил, а также их разветвленные и содержащие по две кратные связи изомеры. Фенильные радикалы также могут быть моно- или полизамещенными, например, галогеном, алкилом или алкоксигруппой, каждый из которых содержит от 1 до 4 атомов углерода, которые предпочтительно находятся в орто- и мета- или орто- и пара-положениях. Галогеном предпочтительно является фтор, хлор или бром. Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, проводят в полярных растворителях, предпочтительно в воде или спиртах, которые предпочтительно обладают температурой кипения, превышающей 100C, таких как, например, н-бутанол, н-пентанол, циклогексанол, фенол, бензиловый спирт и предпочтительно гликоль, диэтиленгликоль, глицерин и С 1-С 4 алкокси-С 1-С 4 спирты, такие как метоксиизопропанол и этоксиэтанол, а также ДМСО (диметилсульфоксид) [(СН 3)2SO], сульфолан [(СН 2)4SO2], NMП (Nметилпирролидон) [(СН 2)3CONСН 3], ДМА (диметилацетамид) [СН 3CON(СН 3)2] или ДМФ (диметилформамид) [НCON(СН 3)2] или их смеси, и предпочтение отдается NMП, ДМСО и в особенности воде. Также можно использовать двухфазные системы, которые содержат, например, воду и ароматический растворитель, такой как толуол, хлорбензол, дихлорбензол, ксилол или анизол.-1 011555 Выражение "повышенная температура" предпочтительно означает температурный диапазон от 50 до 150C. Особенно предпочтительно использовать диапазон от 80 до 100C. Реакцию также можно проводить под давлением, предпочтительно использовать давление, равное вплоть до 10 бар. Путем прибавления межфазного катализатора, такого как, например, ТБАCl (тетрабутиламмонийхлорид), ТБАBr (тетрабутиламмонийбромид), TMACl (тетраметиламмонийхлорид) или TMABr (тетраметиламмонийбромид), или бензилтриэтиламмонийхлорид, или бензилтриэтиламмонийбромид, или Aliquat, можно дополнительно повысить выход реакции. Основаниями, подходящими для реакции предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно являются гидроксиды, карбонаты и алкоголяты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и предпочтительными являются гидроксиды щелочных металлов. Особенно предпочтительным является гидроксид калия. На одну удаляемую ацильную группу предпочтительно использовать от 1 до 2 экв. основания, более предпочтительно от 1 до 1,3 экв. Основание можно использовать в твердой форме или можно использовать в растворе в одном из указанных полярных растворителей, например в воде, при концентрации, равной от 10 до 70%, предпочтительно от 40 до 65%. Выходы выделенного [1,4,5]-оксадиазепина обычно составляют от 60 до 95%. Чистота [1,4,5]оксадиазепина обычно составляет примерно 90%. При синтезе производных [1,4,5]-оксадиазепина обычной методикой является внесение 4,5-диацил[1,4,5]-оксадиазепина в полярный растворитель и нагревание смеси. Затем прибавляют стехиометрическое количество или соответствующий избыток основания и реакционную смесь поддерживают при выбранной температуре в течение примерно от 1 до 10 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч. Реакционную смесь экстрагируют ароматическим растворителем, который плохо смешивается с реакционной средой, таким как хлорбензол, при температуре от 20 до 100C, предпочтительно в диапазоне от 60 до 80C, и получают раствор, содержащий [1,4,5]-оксадиазепин, из которого последний можно выделить обычным образом,например путем отгонки ароматического растворителя. Экстракцию можно проводить периодически или непрерывно. Однако в принципе можно дозировать 4,5-диацил-[1,4,5]-оксадиазепин вместо основания или дозировать оба компонента, основание и 4,5-диацил-[1,4,5]-оксадиазепин. Для облегчения выделения продукта к реакционной смеси можно прибавить соль, которая инертна по отношению к реакционной смеси и растворима в ней. Солью, использующейся для этой цели, предпочтительно является та же соль, которая получается при удалении ацильной группы, т.е. ацетат, например ацетат калия. При соответствующей концентрации соли возможно прямое выделение [1,4,5]оксадиазепина. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно осуществлять непрерывно или периодически, и периодическая методика является предпочтительной. Длительность проведения реакции обычно составляет от 1 до 10 ч. Периодическую методику проведения реакции предпочтительно проводить в реакторе с перемешивающим устройством, а непрерывную методику проведения реакции, например, в каскаде реакторов с перемешивающим устройством. По сравнению с известными методиками удаления ацильных групп с использованием галогенводородной кислоты способ, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает следующими преимуществами: можно обеспечить более значительные объемные выходы, поскольку в случае реакции с использованием галогенводородной кислоты образуется вязкая суспензия кристаллов, содержащая гидрогалогенид искомого [1,4,5]-оксадиазепина, которая при определенной концентрации и превышающей ее сильно затрудняет перемешивание реакционной массы,путем дозирования основания и/или 4,5-диацетил-[1,4,5]-оксадиазепина можно простым образом регулировать реакцию,прибавление хорошо растворимых солей позволяет проводить эффективную экстракцию [1,4,5]оксадиазепина,повышается надежность технологии, поскольку термическая стабильность производных [1,4,5]оксадиазепина намного выше, чем соответствующих гидрогалогенидов,выделение [1,4,5]-оксадиазепинов путем экстракции намного проще, чем выделение соответствующих гидрогалогенидов,продолжительность цикла существенно меньше. Производные [1,4,5]-оксадиазепина, полученные в настоящем изобретении, предпочтительно применять в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидов, которые описаны, например, вWO 99/47525. Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. 96,6 г 4,5-Диацетил-[1,4,5]-оксадиазепина (содержание 96,5%) вводят при температуре от 75 до 80C в раствор 67,2 г воды и 100 г ацетата калия. Затем при такой же температуре в течение 30 мин по каплям прибавляют 134,4 г 50% водного раствора гидроксида калия. Затем реакционную смесь поддер-2 011555 живают при температуре от 90 до 100C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры, равной от 50 до 75 С, проводят экстракцию хлорбензолом (1200 г, 2100 г). Объединенные экстракты в хлорбензоле содержат 33,4 г [1,4,5]-оксадиазепина, что соответствует выходу, равному 65%. Пример 2. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. 96,6 г 4,5-Диацетил-[1,4,5]-оксадиазепина (содержание 96,5%) вводят в течение 15 мин при температуре от 80 до 85 С в раствор 10,8 г воды, 100 г ацетата калия и 123,2 г 50% водного раствора гидроксида калия. Затем реакционную смесь поддерживают при температуре от 90 до 100C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры, равной от 50 до 75C, проводят экстракцию хлорбензолом (1200 г, 2100 г). Объединенные экстракты в хлорбензоле содержат 41,3 г [1,4,5]-оксадиазепина, что соответствует выходу, равному 80,9%. Пример 3. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Партия 1. Смесь, содержащую 47,2 г воды, 110 г 98% ацетата калия и 111,0 г 4,5-диацетил-[1,4,5]оксадиазепина (содержание 92,1%), готовят при температуре от 90 до 95 С и в течение 1 ч по каплям прибавляют 118,2 г 60% водного раствора гидроксида калия, который был нагрет до температуры, равной от 75 до 80C. Затем реакционную смесь поддерживают при температуре от 95 до 100C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры, равной от 70 до 75 С, проводят экстракцию хлорбензолом (первая экстракция: 1225 г, вторая и третья экстракция каждая по 112 г). Выход: 48,5 г [1,4,5]-оксадиазепина в экстракте, что соответствует 86,4% от теоретического значения. Партия 2. С использованием половины водной фазы после третьей экстракции (содержащей 1,05 г искомого соединения) из партии 1 в качестве начальной загрузки 114,0 г 4,5-диацетил-[1,4,5]оксадиазепина (содержание 89,5%) вводят при температуре от 90 до 95 С и в течение 1 ч по каплям прибавляют 118,2 г 60% водного раствора гидроксида калия, который был нагрет до температуры, равной от 75 до 80C. Затем реакционную смесь поддерживают при температуре от 95 до 100C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры, равной от 70 до 75C, проводят экстракцию. Первая экстракция: объединенный второй и третий экстракты хлорбензолом из партии 1 (содержащий 9,3 г искомого соединения); вторая и третья экстракция: каждая с использованием 112 г свежего хлорбензола. Выход: 52,7 г[1,4,5]-оксадиазепина в экстракте, что соответствует 94,1% от теоретического значения. Пример 4. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Смесь 35,2 г воды, 205 г хлорбензола, 100 г ацетата калия и 96,6 г 4,5-диацетил-[1,4,5]оксадиазепина (содержание 96,5%) нагревают до температуры, равной от 90 до 95 С. При этой температуре в течение 10 мин по каплям прибавляют 107 г 60% водного раствора гидроксида калия, который был нагрет до температуры, равной от 75 до 80C. Затем реакционную смесь поддерживают при температуре от 90 до 100C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры, равной от 70 до 75C, фазы разделяют и затем водную фазу дважды экстрагируют порциями по 100 г хлорбензола. Выход: 42,8 г [1,4,5]оксадиазепина в экстракте, что соответствует 83,8% от теоретического значения. Пример 5. Получение 4,5-диацетил-[1,4,5]-оксадиазепина. Смесь, содержащую 792 г диметилсульфоксида, 140 г N,N'-диацетилгидразина (содержание 99,5%),33 г карбоната калия, 142 г гидроксида калия (содержание 95%) и 6,6 г тетраметиламмонийхлорид готовят при температуре от 80 до 85 С и откачивают при давлении от 20 до 40 мбар. При таком вакууме и при такой же температуре в течение 2 ч по каплям прибавляют 258 г 2,2'-дихлордиэтилового эфира и затем реакционную смесь поддерживают при этих условиях в течение 3 ч. Во время прибавления по каплям и выдерживания воду, образующуюся при условиях проведения реакции, удаляют отгонкой. После охлаждения до температуры, равной от 20 до 25 С, неорганическую соль отфильтировывают, фильтрат концентрируют и остаток кристаллизуют из 1-пентанола. Получают 125,6 г 4,5-диацетил-[1,4,5]оксадиазепина, обладающего содержанием, равным 93%, что соответствует выходу, равному 52,3%. Пример 6. Получение N,N'-диацетилгидразина. В течение 3 ч при температуре от 40 до 45 С, 191 г уксусного ангидрида прибавляют к 279 г раствора 133,4 г моноацетилгидразина, 3,8% N,N'-диацетилгидразина, 18% воды, а остальное составляют этанол/этилацетат, и затем реакционную смесь поддерживают при такой же температуре в течение 1 ч. Затем весь растворитель отгоняют при постепенном повышении температуры до равной от 165 до 170C и одновременном понижении давления до равного от 10 до 20 мбар. Остаток, 208 г, содержит 98% N,N'диацетилгидразина, что соответствует выходу, равному 98%. Пример 7. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Смесь 18,6 г 4,5-диацетил-[1,4,5]-оксадиазепина (100%), 0,54 г тетраметиламмонийхлорида и 100 г сульфолана нагревают до Ti=120-125C. B течение 30 мин прибавляют 4,0 г гидроксида калия (95%) и реакционную смесь поддерживают при этой температуре. Затем прибавляют 0,50 г воды. После прибавления еще 8,0 г гидроксида калия (95%) в течение 2 ч реакционную смесь поддерживают при постоянной температуре в течение еще 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют и затем остаток промывают сульфоланом. Полученный сульфолановый фильтрат (масса 214,9 г) обладает содержанием, равным 1,74%, что соответствует выходу, равному 3,74 г/100% или 38,1% от теоретического значения.-3 011555 Пример 8. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Смесь 10,7 г 4,5-дипропионил-[1,4,5]-оксадиазепина (100%) и 2,0 г воды готовят при температуре от 95 до 100C. 12,9 г Гидроксида калия (50%) прибавляют в течение 1 ч и затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Для завершения реакции прибавляют 0,27 г тетраметиламмонийхлорида и прибавляют еще 8,0 г гидроксида калия (95%) и затем перемешивают при температуре от 95 до 110C в течение 5 ч. Затем к реакционной смеси при 90C прибавляют 7,0 г хлорбензола и 10,0 г воды и фазы разделяют при 70C. Водная фаза: 32,5 г, обладающие содержанием [1,4,5]-оксадиазепина, равным 2,82%, что соответствует выходу, равному 18,0% от теоретического значения. Хлорбензольная фаза: 13,0 г, обладающие содержанием [1,4,5]-оксадиазепина, равным 10,45%, что соответствует выходу, равному 26,6% от теоретического значения. Пример 9. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Смесь 15,53 г 4,5-дибензоил-[1,4,5]-оксадиазепина (100%) и 168,0 г воды готовят при температуре от 95 до 100C, прибавляют 2,0 г гидроксида калия (95%) и затем перемешивают в течение 1 ч. Для завершения реакции прибавляют 0,27 г тетраметиламмонийхлорида, в течение нескольких часов прибавляют еще 18,34 г гидроксида калия (95%) и затем перемешивают при температуре от 95 до 110C в течение еще 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и затем промывают с помощью 200,0 г воды. Фильтрат продукта: 276,8 г, обладающего содержанием [1,4,5]оксадиазепина, равным 0,62%, что соответствует выходу, равному 33,6% от теоретического значения. Пример 10. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Смесь 11,6 г 6,7,9,10-тетрагидро-8-окса-5 а,10 а-диазациклогепта[b]нафталин-5,11-диона (100%) и 23,0 г воды готовят при температуре от 95 до 100C и в течение нескольких часов прибавляют 6,78 г гидроксида калия (95%). Для завершения реакции прибавляют 0,27 г тетраметиламмонийхлорида, в течение нескольких часов прибавляют еще 13,56 г гидроксида калия (95%) и затем перемешивают при температуре от 95 до 110C в течение еще 5 ч. Чтобы реакционную смесь можно было перемешивать, в конце прибавляют еще 25 г воды. Для обработки прибавляют 28,0 г хлорбензола и 45 г воды при 95 С. Образовавшуюся эмульсию охлаждают и анализируют без разделения. Эмульсия хлорбензол/вода: 152,8 г, обладающие содержанием[1,4,5]-оксадиазепина, равным 1,95%, что соответствует выходу, равному 58,4% от теоретического значения. Пример 11. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Смесь 210,9 г смоченного пентанолом 4,5-диацетил-[1,4,5]-оксадиазепина (186,2 г - 100%) и 42,9 г воды нагревают до Ti=100-105C. B вакууме отгоняют всю воду и 1-пентанол. При такой же температуре в течение 1 ч прибавляют 184,0 г раствора гидроксида натрия (50%). Во время прибавления гидроксида натрия одновременно прибавляют 36,8 г воды, чтобы реакционная смесь оставалась в виде раствора. После последующего перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь охлаждают до Ti=90-95C, прибавляют 410 г хлорбензола и фазы разделяют при Ti=90C. Водная фаза: 420,0 г, обладающие содержанием [1,4,5]-оксадиазепина, равным 5,38%, что соответствует выходу, равному 22,1% от теоретического значения. Хлорбензольная фаза: 484,0 г, обладающие содержанием [1,4,5]-оксадиазепина, равным 10,91%, что соответствует выходу, равному 51,7% от теоретического значения. Пример 12. Получение [1,4,5]-оксадиазепина. Смесь 210,9 г смоченного пентанолом 4,5-диацетил-[1,4,5]-оксадиазепина (186,2 г - 100%) и 42,9 г воды нагревают до Ti=100-105C. B вакууме отгоняют всю воду и 1-пентанол. При такой же температуре в течение 1 ч прибавляют 550 г раствора гидроксида лития (10%). После последующего перемешивания в течение 9 ч реакционную смесь охлаждают до Ti=90-95C,прибавляют 410 г хлорбензола и фазы разделяют при Ti=90C. Водная фаза: 708,4 г, обладающие содержанием [1,4,5]-оксадиазепина, равным 1,18%, что соответствует выходу, равному 8,2% от теоретического значения. Хлорбензольная фаза: 424,0 г, обладающие содержанием [1,4,5]-оксадиазепина, равным 12,34%, что соответствует выходу, равному 51,2% от теоретического значения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения [1,4,5]-оксадиазепина, который включает реакцию 4,5-диацил-[1,4,5]оксадиазепина с основанием в полярном растворителе и при температуре от 50 до 150C. 2. Способ по п.1, в котором использующимся основанием является гидроксид щелочного металла. 3. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии соли, которая растворима в реакционной смеси. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2