Полиморфные модификации кристаллического (2-бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)аммония хлорида в качестве антагонистов рецептора нейрокинина 1 (nk-1)

1 Настоящее изобретение относится к некоторым полиморфным модификациям и формам кристаллического дигидрохлорида (2-бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-(5-изопропил 2-метоксибензил)амина (здесь и далее соль дигидрохлорид) и их фармацевтическим композициям. Соль дигидрохлорид является активным в отношении ЦНС антагонистом NK-1 рецептора,и данное изобретение относится к способам лечения состояний, на которые влияет снижение нейропередачи, опосредованной веществом Р,или которым оно способствует. Это изобретение также относится к антагонисту вещества Р, который определен как эффективный против острой и отсроченной рвоты у млекопитающих,включая людей, получающих химиотерапию. Лечение определено здесь как предупреждение и лечение. В патенте США 5393762 и заявке США 08/816016, которые включены путем ссылки,описаны фармацевтические композиции и лечение рвоты с использованием антагонистов NK-1 рецептора. Кристаллический безводный дигидрохлорид является гигроскопичным при значениях влажности приблизительно 52% или более и образует дигидраты. Дигидраты нелегко дегидратируются, когда их подвергают воздействию низкой относительной влажности, составляющей приблизительно 33% или менее. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к безводному дигидрохлориду (2-бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амина, дигидрату дигидрохлорида и двум его полиморфным модификациям. В одном воплощении изобретения безводный дигидрохлорид является единственной кристаллической гигроскопичной формой. Морфология безводного дигдрохлорида представляет собой длиннопризматические кристаллы с размером частиц приблизительно от 5 до 30 мкм,обладающие двойным лучепреломлением. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) дает острую эндотерму с точкой начала при 224 С, температурным максимумом (Тмакс) при 236 С и Hf 32,8 кал/г. В двух других воплощениях дигидрат дигидрохлорида находится в форме I или форме II. Форма I характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенной ниже. 2 Форма I дигидрата дигидрохлорида Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 Расстояние d 17,2 9,5 8,4 6,9 4,9 4,4 3,9 3,5 Форма I дигидрата дигидрохлорида является единственной негигроскопичной формой и описывается термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии с точками началами приблизительно при 175 и 230 С. Форма I имеет растворимость приблизительно от 640 до 1160 мг/мл. Габитус кристаллов формы I представляет собой чешуйки с размером в интервале приблизительно от 30 до 60 мкм. Форма II характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенной ниже. Форма II дигидрата дигидрохлорида Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Расстояние d 11,3 8,8 7,5 6,4 4,9 4,5 3,8 3,7 3,0 Форма II является более стабильной формой с более низкой энергией, чем форма I. Форма II имеет растворимость приблизительно 390400 мг/мл. Габитус кристаллов формы II представляет собой чешуйки размером приблизительно от 15 до 25 мкм. Способ получения полиморфной формы I дигидрата дигидрохлорида включает в себя перемешивание при температуре окружающей среды безводного дигидрохлорида в органическом растворителе, содержащем приблизительно от 0,5 до 2,5% воды, в течение приблизительно от 15 до 25 ч для осуществления кристаллизации. Органические растворители выбраны из этилового или изопропилового спирта,этилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона, все содержат приблизительно от 0,5 до 2,5% воды. Способ получения полиморфной формы II дигидрата дигидрохлорида включает в себя перемешивание формы I или безводного дигидрохлорида при температуре окружающей среды в органическом растворителе, содержащем приблизительно от 3 до 5% воды, в течение приблизительно от 15 до 25 ч для осуществления кристаллизации. Растворители выбраны из этилацетата, содержащего приблизительно 3,5% воды,тетрагидрофурана, содержащего приблизительно 5% воды, ацетона, содержащего приблизительно 5% воды, и ацетонитрила, содержащего приблизительно 5% воды. Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, обладающей фармацевтической активностью, которая содержит по меньшей мере одну из полиморфных форм I и II дигидрата дигидрохлорида и безводный дигидрохлорид, при лечении рвоты. Способ лечения рвоты заключается в том,что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное противорвотное количество формы I или II или безводный дигидрохлорид. Подробное описание изобретения Полиморфная форма I дигидрата дигдрохлорида может быть получена при перемешивании безводной формы соединения в подходящем органическом растворителе, содержащем от 0,5 до 2,5% воды, в течение достаточного для осуществления кристаллизации времени. Подходящие растворители могут включать в себя следующие: этиловый или изопропиловый спирт, этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и ацетон, все содержащие от 0,5 до 2,5% воды. Полиморфная форма II может быть получена при перемешивании формы I или безводной формы дигидрохлорида в подходящем органическом растворителе, содержащем от 3 до 5% воды, в течение достаточного для осуществления кристаллизации времени. Подходящие растворители могут включать в себя следующие: этилацетат, содержащий 3,5% воды, тетрагидрофуран (ТГФ), содержащий 5% воды, ацетон, содержащий 5% воды, и воду. Влажный ТГФ мостик приводит в результате к полному превращению в форму II. Когда форму I перемешивают в ТГФ с менее чем 2% H2O, не происходит превращения в форму II. Когда форму I перемешивают в ТГФ с приблизительно от 3 до 5% Н 2O, происходит превращение в форму II. Когда форму I перемешивают в ТГФ с 5% H2O, растворимость резко увеличивается из-за высокой растворимости в воде. В нижеследующей табл. 1 показан перечень полиморфных модификаций, полученных в условиях окружающей среды с влажными растворителями. Таблица 1 Выделенная Исходная Темп-ра Растворитель полиморфная форма выделения модификация Окруж. Форма I Форма I IРО/5% Н 2O среды Этилацетат/ Окруж. Форма II Форма I среды 3,5% H2O Ацетонитрил/ Окруж. Форма I Форма I среды 5% Н 2 О Тетрагидро- Окруж. Форма II Форма I фуран/5% Н 2 О среды Окруж. Ацетон/ Форма II Форма I среды 5% Н 2O Форма II Способ выделения Суспензия Суспензия Суспензия Суспензия Суспензия Растворы с Окруж. затравкой среды формы II В табл. 2, приведенной ниже, дана характеристика полиморфных модификаций формы I и формы II. Таблица 2 Метод анализа Форма I Форма II Комбинационный Дигидрохлорид,Дигидрохлорид,анализ дигидрат дигидрат По Карлу Фишеру 7,08% 7,10% Дифракция рентгеновских Форма I Форма II лучей на порошке Микроскопия плавле- Медленная потеря Резкая потеря воды ния (Fusion Microscopy) воды (50-75 С) 100 С(% поглощенной Н 2O) Водная истинная 648 мг/мл 329 мг/мл растворимость Водное равновесие 1155 мг/мл 395 мг/мл Габитус кристаллов Чешуйка, 0 х 60 мкм Чешуйка, 15 х 25 мкм ТермогравиметричеПотеря воды 30 Потеря воды 30 ский анализ (ТГА)/ 110 С, два акта 130 С с кажущимся Дифференциальный перед разложением разложением термический анализ 194 С 178 С(DTA) Удаление гидратов Акт 175 С,130 С и 155 С,Дифференциальная затем разложение возможно рекрисканирующая 230 С,сталлиз. 170 С,калориметрия потеря воды возможно безводный(DSC) не определялась расплав 240 С,затем разложение Пример 1. Получение кристаллического безводного дигидрохлорида. Смесь дигидрата дигидрохлорида бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-(5-изопропил 2-метоксибензил)амина (10,0 г) в этилацетате(100 мл) кипятили с обратным холодильником в аппарате Дина и Старка в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрации, промывали этилацетатом (20 мл) и сушили в вакууме при 55 С с продувкой азотом в течение 24 ч с получением ангидрата в виде белого твердого вещества. Пример 2. Получение кристаллического дигидрата формы I. Порцию 53,2 кг соли 1-R-(-)-камфорсульфоната растворяли в смеси 266 л воды и 266 л метиленхлорида. Значение рН устанавливали в интервале 10-14 с помощью 5,08 л 50% гидроксида натрия. Насыщенный продуктом слой метиленхлорида отделяли и снова промывали 53,2 л воды. Метиленхлорид концентрировали при атмосферном давлении и замещали тетрагидрофураном (668,4 л). Порцию 13,9 л 12 Н соляной кислоты добавляли к тетрагидрофурану и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную суспензию охлаждали до температуры от 25 до 30 С, перемешивали в течение 20 ч для осуществления кристаллизации и кристаллы формы I собирали путем фильтрации. Пример 3. Получение кристаллического дигидрата формы II. Порцию 25 кг дигидрата формы I суспендировали в смеси ТГФ/3-5% воды (3001 л ТГФ+101 л воды) при температуре дефлегмации (-64 С) в течение 48 ч. Суспензию охлаждали до температуры от 25 до 30 С, перемешивали в течение 20 ч для осуществления кристаллизации и форму II собирали путем фильтрации. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллические формы дигидрохлорида (2-бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)(5-изопропил-2-метоксибензил)амина, имеющего формулу где указанная кристаллическая форма выбрана из группы, состоящей из а) гигроскопичной безводной формы дигидрохлорида; б) негигроскопичного дигидрата дигидрохлорида, полиморфной модификации формы I,имеющей картину дифракции рентгеновских лучей на порошке Форма I дигидрата дигидрохлорида Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 Расстояние d 17,2 9,5 8,4 6,9 4,9 4,4 3,9 3,5 и в) негигроскопичного дигидрата дигидрохлорида, полиморфной модификации формы II,имеющей картину дифракции рентгеновских лучей на порошке Форма II дигидрата дигидрохлорида Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Расстояние d 11,3 8,8 7,5 6,4 4,9 4,5 3,8 3,7 3,0 2. Безводный дигидрохлорид по п.1, где габитусы кристаллов безводного дигидрохлорида представляют собой длиннопризматические кристаллы. 3. Безводный дигидрохлорид по п.2, где указанные длиннопризматические кристаллы имеют размер частиц приблизительно от 5 до 30 мкм. 4. Безводный дигидрохлорид по п.1, где термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии дает острую эндотерму с точкой начала при приблизительно 224 С, температурным максимумом при приблизительно 236 С и Hf приблизительно 32,8 кал/г. 5. Полиморфная модификация негигроскопичного дигидрата дигидрохлорида по п.1, где габитус кристаллов формы I представляет собой чешуйки. 6. Полиморфная модификация дигидрата дигидрохлорида по п.5, где размер кристаллической чешуйки формы I составляет приблизительно от 30 до 60 мкм. 7. Полиморфная модификация дигидрата дигидрохлорида по п.1, где растворимость формы I составляет приблизительно 640-1160 мг/мл. 8. Полиморфная модификация дигидрата дигидрохлорида по п.1, где форма I имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии с точками начала приблизительно при 175 и 230 С. 9. Полиморфная модификация дигидрата дигидрохлорида по п.1, где форма II имеет растворимость приблизительно от 390 до 400 мг/мл. 6 10. Полиморфная модификация дигидрата дигидрохлорида по п.1, где габитус кристаллов формы II представляет собой чешуйки. 11. Полиморфная модификация формы II по п.10, где кристаллические чешуйки имеют размер в интервале приблизительно от 15 до 25 мкм. 12. Фармацевтическая композиция, имеющая активность антагониста вещества Р, содержащая по меньшей мере одну из полиморфных форм I или II по п.1 в количестве, эффективном при лечении рвоты, и фармацевтически приемлемый носитель. 13. Способ лечения рвоты, при котором субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное противорвотное количество полиморфной формы I соединения по п.1. 14. Способ лечения рвоты, при котором субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное противорвотное количество полиморфной формы II соединения по п.1. 15. Фармацевтическая композиция, имеющая активность антагониста вещества Р, содержащая безводный дигидрохлорид по п.1 в количестве,эффективном при лечении рвоты, и фармацевтически приемлемый носитель. 16. Способ лечения рвоты, при котором субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное противорвотное количество безводного дигидрохлорида соединения по п.1. 17. Способ получения кристаллической полиморфной формы I дигидрата дигидрохлорида из безводного дигидрохлорида (2-бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)амина, при котором безводный дигидрохлорид перемешивают при температуре окружающей среды в органическом растворителе, содержащем приблизительно от 0,5 до 2,5% воды, в течение приблизительно 15-25 ч для осуществления кристаллизации. 18. Способ по п.17, где органические растворители выбраны из этилового спирта, изопропилового спирта, этилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона. 19. Способ получения кристаллической полиморфной формы II дигидрата дигидрохлорида(2-бензгидрил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-(5 изопропил-2-метоксибензил)амина, при котором форму I дигидрата дигидрохлорида или безводный дигидрохлорид перемешивают при температуре окружающей среды в органическом растворителе,содержащем приблизительно от 3 до 5% воды в течение приблизительно от 15 до 25 ч для осуществления кристаллизации. 20. Способ по п.19, где органические растворители выбраны из этилацетата, содержащего приблизительно 3,5% воды, тетрагидрофурана,содержащего приблизительно 5% воды, ацетона,содержащего приблизительно 5% воды, и ацетонитрила, содержащего приблизительно 5% воды.