Агонисты β2-адренергического рецептора

1 Данное изобретение относится к новым мультисвязывающим соединениям (средствам),которые являются агонистами, частичными агонистами 2-адренергического рецептора, и к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения. В связи с этим, мультисвязывающие соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения используют для лечения и профилактики респираторных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и хронический бронхит. Кроме того, их используют для лечения расстройства нервной системы и при преждевременных родах. Ссылки Нижеследующие публикации цитируются на протяжении описания этой заявки под номерами, представленными верхним индексом. 1JP-10152460 (Publication date June 9, 1998). Все из вышеупомянутых публикаций включены здесь во всей своей полноте в качестве предшествующего уровня техники в такой же степени, как если бы каждая из них конкретно и индивидуально была предназначена для цитирования во всей своей полноте. Рецептор представляет биологическую структуру с одним или несколькими связывающими доменами, которая обратимо комплексуется с одним или несколькими лигандами, и такое комплексообразование имеет биологические последствия. Рецепторы могут существовать полностью вне клетки (экстерорецепторы),внутри клеточной мембраны (но представляя сегменты рецептора во внеклеточной среде и цитозоле), или полностью внутри клетки (в цитоплазме) (интерорецепторы). Кроме того, они могут функционировать независимо от клетки 2 торы внутри клеточной мембраны дают возможность клетке поддерживать связь с пространством, находящимся за пределами ее границ (т.е. осуществлять передачу сигнала), а также функционировать в транспорте молекул и ионов внутрь клетки и из нее. Лиганд является связывающим партнером для конкретного рецептора или семейства рецепторов. Лиганд может быть эндогенным лигандом для рецептора или, альтернативно, может представлять синтетический лиганд для рецептора, такой как лекарственное средство,кандидат лекарственного средства (т.е. средство, потенциально обладающее свойствами лекарственного средства) или фармакологический инструмент. Суперсемейство семи трансмембранных белков (7-TMs), называемых также рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs), представляет один из наиболее важных классов рецепторов, связанных с мембраной, которые обеспечивают передачу сигнала об изменениях, которые происходят за пределами границ клетки в ее внутреннее пространство, вызывая тем самым клеточный ответ, когда это необходимо. Gбелки, будучи активированными, воздействуют на широкий диапазон эффекторных систем нижнего уровня, как положительно, так и отрицательно (например, ионные каналы, каскады протеинкиназы, транскрипция, трансмиграция адгезивных белков, и т.п.). Адренергические рецепторы (АР, AR) являются представителями рецепторов, связанных с G-белком, которые состоят из семейства трех подтипов рецептора: 1 (A, B, D), 2(A, B, C), и(1,2,3)1-5. Эти рецепторы экспрессируются в тканях различных систем и органов млекопитающих и соотношенияирецепторов являются тканезависимыми. Например, ткани бронхиальной гладкой мышцы экспрессируют, в основном, 2-АР, в то время как ткани кожных кровеносных сосудов содержат исключительно подтипы -АР. Было установлено, что подтип 2-АР вовлечен в респираторные заболевания, такие как астма 6, хронический бронхит, расстройство нервной системы и преждевременные роды 8. В настоящее время для лечения астмы используют ряд лекарственных средств, имеющих агонистические активности в отношении 2-AP, например, альбутерол, формотерол, изопренолол или салметерол. Однако эти лекарственные средства имеют ограниченное применение, поскольку они либо не обладают селективным действием,тем самым вызывая неблагоприятные побочные действия, такие как тремор мышц, тахикардию,учащенное сердцебиение и возбужденное состояние 6, либо имеют короткую продолжительность действия и/или обладают пролонгированным началом действия 7. В связи с этим существует потребность в селективных агонистах 2 3 АР, которые являлись бы быстродействующими и имели бы повышенную активность и/или более длительную продолжительность действия. Мультисвязывающие соединения настоящего изобретения удовлетворяют этим требованиям. Данное изобретение относится к новым мультисвязывающим соединениям (средствам),которые являются агонистами или частичными агонистами 2-адренергического рецептора и поэтому используются для лечения и профилактики респираторных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и хронический бронхит. Кроме того, их используют для лечения расстройства нервной системы и при преждевременных родах. Соответственно, в одном из аспектов, данное изобретение относится к мультисвязывающему соединению формулы (I)(I) где р равно целому числу от 2 до 10;q равно целому числу от 1 до 20; Х представляет линкер; иL представляет лиганд, где: один из лигандов, L, представляет соединение формулы (а) Аr1 и Аr2 независимо выбраны из группы,состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила,замещенного циклоалкила и гетероциклила, где каждый из вышеуказанных Аr1 и Аr2 заместителей необязательно связывает лиганд с линкером;W представляет ковалентную связь, связывающую -NR2- группу с Аr2, алкилен или замещенный алкилен, где один или несколько из атомов углерода в указанной алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно замещен заместителем, выбранным из группы,состоящей из -NRa- (где Ra представляет водород, алкил, ацил, или ковалентную связь, связывающую лиганд с линкером), -О-, -S(O)n (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (гдеRb представляет алкил), -Р(O)2-, и -O-Р(O)O- и,кроме того, эта указанная алкиленовая или замещенная алкиленовая группа необязательно связывает лиганд с линкером при условии, что 4 по крайней мере один из Ar1, Ar2, R1, R2, или W связывает лиганд с линкером; и другие лиганды представляют, независимо друг от друга, соединение формулы (b)Q, который связывает другой лиганд с линкером, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, алкилена и замещенного алкилена, где один или несколько из углеродных атомов в вышеуказанных алкилене или замещенном алкилене необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NRa-(где Ra представляет водород, алкил,ацил или ковалентную связь, связывающую лиганд с линкером), -О-, -S(O)n- (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (где Rb представляет алкил), -Р(O)2- и -O-Р(O)O-; и его индивидуальные изомеры, смеси его изомеров и его фармацевтически приемлемые соли при условии, что(i) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 и Ar3 представляют арил, тогда W и X,оба, не являются алкиленом и когда W представляет алкилен-O, тогда Х не является -Oалкиленом;(ii) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы: где Ar1 представляет 4-гидрокси-2-метилфенил,Ar2 представляет арил, Ar3 представляет арил или гетероциклил, W представляет этилен, Q обозначает ковалентную связь, R1 представляет алкил, тогда линкер Х не связан с Ar2 группой через атом кислорода;(iii) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы: где Аr1 и Аr3 представляют арил, R2 представляет водород или бензил, W представляет алкилен,Ar2 представляет арил или циклоалкил, Q обозначает ковалентную связь, тогда Х не означает(iv) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы: где Ar1 представляет 4-бензилокси-3-формиламино, R2 представляет аралкил, W представляет -СН(СН 3)СН 2-, Ar2 и Ar3 представляют фенил,Q обозначает ковалентную связь, тогда линкер Х не связан с Ar2 группой через атом кислорода.(I) независимо имеет формулу гдеm равно целому числу от 0 до 20;Xa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С(O)-,-С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S),-C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, или ковалентной связи, где R такой, как определено ниже;Z в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена,алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(О)-,-ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR',-NR'C(O)-,-NR'C(O)NR'-,-NR'C(S)NR'-,-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,-NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR', -NR'-C(Xa)=N-,-P(O)(OR')-O-,-О-Р(О)(OR')-,S(O)nCR'R"-,-S(O)n-NR', -NR'-S(O)n-, -S-S-, и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2; R, R' и R" в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила,замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и Xa такой, как определен выше. Предпочтительно, в мультисвязывающем соединении настоящего изобретения q меньше,чем р. В еще одном из аспектов, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество мультисвязывающего соединения формулы (I)(I) где р равно целому числу от 2 до 10;q равно целому числу от 1 до 20; Х представляет линкер; иL представляет лиганд, где один из лигандов, L, представляет соединение формулы (а)Ar1 и Ar2 независимо выбраны из группы,состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила,замещенного циклоалкила и гетеро-циклила, где каждый из вышеуказанных Ar1 и Ar2 заместите 004263 6 лей необязательно связывает лиганд с линкером;W представляет ковалентную связь, связывающую -NR2- группу с Ar2, алкилен или замещенный алкилен, где один или несколько из атомов углерода в указанном алкилене и замещенном алкилене необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NRa- (где Ra представляет водород, алкил,ацил, или ковалентную связь, связывающую лиганд с линкером), -О-, -S(O)n (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (где Rb представляет алкил), -P(O)2- и -O-Р(O)O- и, кроме того, эта указанная алкиленовая или замещенная алкиленовая группа необязательно связывает лиганд с линкером при условии, что по крайней мере один из Ar1, Ar2, R1, R2 или W связывает лиганд с линкером; и другие лиганды представляют, независимо друг от друга, соединение формулы (b)Q, который связывает другой лиганд с линкером, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, алкилена или замещенного алкилена, где один или несколько из углеродных атомов в вышеуказанных алкиленовой или замещенной алкиленовой группе необязательно замещены заместителем, выбранным из группы,состоящей из -NRa- (где Ra представляет водород, алкил, ацил или ковалентную связь, связывающую лиганд с линкером), -О-, -S(O)n- (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (гдеRb представляет алкил), -Р(O)2- и -O-Р(O)O-; и его индивидуальных изомеров, смесей его изомеров и его фармацевтически приемлемых солей при условии, что(i) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 и Ar3 представляют арил, тогда W и X,оба, не являются алкиленом и когда W представляет алкилен-O, тогда Х не является -Oалкиленом;(ii) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 представляет 4-гидрокси-2-метилфенил,Ar2 представляет арил, Ar3 представляет арил или гетероциклил, W представляет этилен, Q обозначает ковалентную связь, R1 представляет алкил, тогда линкер Х не связан с Ar2 группой через атом кислорода;(iii) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 и Ar3 представляют арил, R2 представляет водород или бензил, W представляет алкилен,Ar2 представляет арил или циклоалкил, Q обозначает ковалентную связь, тогда Х не означает(iv) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 представляет 4-бензилокси-3-формиламино, R2 представляет аралкил, W представляет -СН(СН 3)СН 2-, Ar2 и Ar3 представляют фенил,Q обозначает ковалентную связь, тогда линкер Х не связан с Ar2 группой через атом кислорода. Более предпочтительно, каждый линкер,X, в мультисвязывающем соединении формулы(I) независимо имеет формулу гдеm равно целому числу от 0 до 20;Xa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С(О)-,-С(О)О-, -ОС(О)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S),-C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, или ковалентной связи, где R такой, как определено ниже;Z в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена,алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(О)-,-ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR',-NR'C(O)-,-NR'C(O)NR'-,-NR'C(S)NR'-,-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,-NR'-C(O)-O-, -N=C(Хa)-NR', -NR'-C(Xa)=N-,-P(O)(OR')-O-,-O-P(O)(OR')-,S(O)nCR'R"-,-S(O)n-NR', -NR'-S(O)n-, -S-S-, и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2; R, R' и R" в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила,замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенно 004263 8 го алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и Хa такой, как определен выше. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний,опосредованных 2-адренергическим рецептором, у млекопитающего, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и мультисвязывающее соединение формулы (I)(I) где р равно целому числу от 2 до 10;q равно целому числу от 1 до 20; Х представляет линкер; иL представляет лиганд, где один из лигандов, L, представляет соединение формулы (а)Ar1 и Ar2 независимо выбраны из группы,состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила,замещенного циклоалкила и гетеро-циклила, где каждый из вышеуказанных Ar1 и Ar2 заместителей необязательно связывает лиганд с линкером;W представляет ковалентную связь, связывающую -NR2- группу с Ar2, алкилен или замещенный алкилен, где один или несколько из атомов углерода в указанных алкиленовой и замещенной алкиленовой группе необязательно замещен заместителем, выбранным из группы,состоящей из -NRa- (где Ra представляет водород, алкил, ацил, или ковалентную связь, связывающую лиганд с линкером), -О-, -S(O)n (где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (гдеRb представляет алкил), -Р(O)2-, и -O-Р(O)O- и,кроме того, эта указанная алкиленовая или замещенная алкиленовая группа необязательно связывает лиганд с линкером при условии, что по крайней мере один из Ar1, Ar2, R1, R2, или W связывает лиганд с линкером; и другие лиганды представляют, независимо друг от друга, соединение формулы (b)Q, который связывает другой лиганд с линкером, выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, алкилена и замещенного алкилена, где один или несколько из углеродных атомов в вышеуказанных алкиленовой и замещенной алкиленовой группе необязательно замещены заместителем, выбранным из группы,состоящей из -NRa- (где Ra представляет водород, алкил, ацил или ковалентную связь, связывающую лиганд с линкером), -О-, -S(O)n-(где n равно целому числу от 0 до 2), -СО-, -PRb- (гдеRb представляет алкил), -Р(O)2- и -O-Р(O)O-; и его индивидуальные изомеры, смеси его изомеров и его фармацевтически приемлемые соли при условии, что(i) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 и Ar3 представляют арил, тогда W и X,оба, не являются алкиленом и если W представляет алкилен-O-, тогда Х не является -Oалкиленом;(ii) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 представляет 4-гидрокси-2-метилфенил,Ar2 представляет арил, Ar3 представляет арил или гетероциклил, W представляет этилен, Q обозначает ковалентную связь, R1 представляет алкил, тогда линкер Х не связан с Ar2 группой через атом кислорода;(iii) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы где Ar1 и Ar3 представляют арил, R2 представляет водород или бензил, W представляет алкилен,Ar2 представляет арил или циклоалкил, Q обозначает ковалентную связь, тогда Х не означает(iv) когда мультисвязывающее соединение формулы (I) представляет соединение формулы-СН(СН 3)СН 2-, Ar2 и Ar3 представляют фенил, Q обозначает ковалентную связь, тогда линкер Х не связан с Ar2 группой через атом кислорода. Более предпочтительно, каждый линкер,X, в мультисвязывающем соединении формулы(I) независимо имеет формулу гдеm равно целому числу от 0 до 20;Xa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -NR-, -С(O)-,-С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), 004263Z в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена,алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(O)-,-ОС(O)-, -С(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-,-NR'C(O)-,-NR'C(O)NR'-,-NR'C(S)NR'-,-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,-NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-,-P(O)(OR')-O-,-O-P(O)(OR')-,S(O)nCR'R"-,-S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2;R, R' и R" в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, алкила,замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила,циклоалкенила, замещенного циклоалкенила,алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и Xa такой, как определен выше. Предпочтительно р меньше, чем q. В следующем аспекте изобретения, данное изобретение относится к общим синтетическим способам получения больших библиотек, представляющих разнообразные мультимерные соединения, и эти мультимерные соединения являются кандидатами соединений, обладающих мультисвязывающими свойствами (т.е. потенциально обладают мультисвязывающими свойствами) в отношении 2-адренергического рецептора. Библиотеки разнообразных мультимерных соединений согласно данному изобретению, синтезируют путем комбинирования линкера или линкеров с лигандом или лигандами с получением библиотеки мультимерных соединений, где линкер и лиганд, каждый, имеют комплементарные функциональные группы,позволяющие образование ковалентной связи. Библиотека линкеров предпочтительно подбирается таким образом, чтобы линкеры, входящие в нее, имели разнообразные характеристики, в плане валентности, длины линкера, геометрии и жесткости линкера, гидрофильности или гидрофобности, амфифильности, кислотности, основности и поляризации. Библиотека лигандов предпочтительно подбирается таким образом, чтобы лиганды, входящие в нее, имели различные точки связывания на одном и том же лиганде, различные функциональные группы в одном и том же сайте другого такого же лиганда, и т.п. Данное изобретение, кроме того, относится к библиотекам разнообразных мультимерных соединений, и эти мультимерные соединения являются кандидатами соединений, обладаю 11 щих мультисвязывающими свойствами (потенциально обладают мультисвязывающими свойствами) в отношении 2-адренергического рецептора. Эти библиотеки получают способами,описанными выше, и они позволяют получить быструю и эффективную оценку тому, какие молекулярные связи ответственны за придание мультисвязывающих свойств лиганду или классу лигандов, атакующих рецептор (обеспечивающих сродство к рецептору). Соответственно, в одном из своих аспектов, имеющих отношение к способам, данное изобретение относится к способу идентификации мультимерных лигандных соединений, обладающих мультисвязывающими свойствами в отношении 2-адренергического рецептора, и этот способ включает:(a) идентификацию лиганда или смеси лигандов, где каждый лиганд содержит по крайней мере одну реакционноспособную группу;(b) идентификацию библиотеки линкеров,где каждый линкер в указанной библиотеке включает по крайней мере две функциональные группы, имеющие комплементарную реакционноспособность в отношении по крайней мере одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда;(с) получение библиотеки мультимерных лигандных соединений, комбинируя по крайней мере два стехиометрических эквивалента лиганда или смеси лигандов, идентифицированных в(а), с библиотекой линкеров, идентифицированных в (b), в условиях, при которых комплементарные функциональные группы взаимодействуют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и по крайней мере двумя из указанных лигандов; и(d) испытание мультимерных лигандных соединений, полученных в (с) выше, с целью выявления мультимерных лигандных соединений, обладающих мультисвязывающими свойствами по отношению к 2-адренергическому рецептору. В другом аспекте, имеющем отношение к способу, данное изобретение относится к способу идентификации мультимерных лигандных соединений, обладающих мультисвязывающими свойствами в отношении 2-адренергического рецептора, и этот способ включает:(a) идентификацию библиотеки лигандов,где каждый лиганд содержит по крайней мере одну реакционноспособную группу;(b) идентификацию линкера или смеси линкеров, где каждый линкер включает по крайней мере две функциональные группы,имеющие комплементарную реакционноспособность по крайней мере к одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда;(c) получение библиотеки мультимерных лигандных соединений путем комбинирования по крайней мере двух стехиометрических экви 004263 12 валентов библиотеки лигандов, идентифицированных в (а), с линкером или смесью линкеров,идентифицированных в (b), в условиях, где комплементарные функциональные группы взаимодействуют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и по крайней мере двумя из указанных лигандов; и(d) испытание мультимерных лигандных соединений, полученных в (с) выше, с целью идентификации мультимерных лигандных соединений, обладающих мультисвязывающими свойствами по отношению к 2-адренергическому рецептору. Получение библиотеки мультимерных лигандных соединений достигается либо последовательным, либо выполняемым одновременно комбинированием двух или большего числа стехиометрических эквивалентов лигандов,идентифицированных в (а), с линкерами, идентифицированными в (b). Когда используют смесь различных лигандов, то для обеспечения получения гетеродимерных или мультимерных соединений, предпочтительно последовательное присоединение. Одновременное присоединение лигандов имеет место, когда по крайней мере часть полученных мультимерных соединений представляют гомомультимерные соединения. Анализу по протоколу, изложенному в (d),может быть подвергнута библиотека мультимерных лигандых соединений, полученная в (с) выше, или предпочтительно, каждый представитель библиотеки выделяют при помощи комбинированного метода анализа, представляющего собой сочетание препаративной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХМС,(LCMS. В одном из своих композиционных аспектов, данное изобретение относится к библиотеке мультимерных лигандных соединений, которые могут обладать поливалентными свойствами для 2-адренергического рецептора, и эту библиотеку получают способом, включающим: а) идентификацию лиганда или смеси лигандов, где каждый лиганд содержит по крайней мере одну реакционноспособную функциональную группу;(b) идентификацию библиотеки линкеров,где каждый линкер в указанной библиотеке включает по крайней мере две функциональные группы, имеющие комплементарную реакционноспособность по крайней мере к одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда; и(c) получение библиотеки мультимерных лигандных соединений путем комбинирования по крайней мере двух стехиометрических эквивалентов лиганда или смеси лигандов, идентифицированных в (а), с библиотекой линкеров,идентифицированных в (b), в условиях, где комплементарные функциональные группы взаимодействуют с образованием ковалентной 13 связи между указанным линкером и по крайней мере двумя из указанных лигандов. В другом из своих композиционных аспектов, данное изобретение относится к библиотеке мультимерных лигандных соединений, которые могут обладать поливалентными свойствами для 2-адренергического рецептора, и эту библиотеку получают способом, включающим: а) идентификацию библиотеки лигандов,где каждый лиганд содержит по крайней мере одну реакционноспособную группу;(b) идентификацию линкера или смеси линкеров, где каждый линкер включает по крайней мере две функциональные группы,имеющие комплементарную реакционноспособность по крайней мере к одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда; и(c) получение библиотеки мультимерных лигандных соединений путем комбинирования по крайней мере двух стехиометрических эквивалентов библиотеки лигандов, идентифицированной в (а), с линкером или смесью линкеров,идентифицированных в (b), в условиях, где комплементарные функциональные группы взаимодействуют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и по крайней мере двумя из указанных лигандов. В предпочтительном варианте воплощения, библиотеку линкеров, используемую либо в способах изобретения, либо в аспектах библиотеки данного изобретения, выбирают из группы, состоящей из гибких линкеров, жестких линкеров, гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, линкеров различной геометрии,кислых линкеров, основных линкеров, линкеров различной поляризации и амфифильных линкеров. Например, в одном варианте воплощения,каждый из линкеров в библиотеке линкеров может включать линкеры с различной длиной цепи и/или имеющие различные комплементарные реакционноспособные группы. Длины таких линкеров могут предпочтительно варьироваться от около 2 до 100 . В другом предпочтительном варианте воплощения, лиганд или смесь лигандов подбирают таким образом, чтобы он(она) имела реакционноспособную функциональность в различных сайтах на указанных лигандах для того, чтобы обеспечить множество ориентаций указанного лиганда на вышеупомянутых мультимерных лигандных соединениях. К таким реакционноспособным группам относятся, в качестве примера, карбоновые кислоты, галогенангидриды карбоновых кислот, сложные эфиры карбоновых кислот, амины, галогениды, изоцианаты,виниловая ненасыщенность, кетоны, альдегиды,тиолы, спирты, ангидриды, и их предшественники. Понятно, конечно, что реакционноспособная группа на лиганде подбирается таким образом, чтобы она была комплементарна по крайней мере одной из реакционноспособных групп на линкере с тем, чтобы могла образо 004263 14 ваться ковалентная связь между линкером и лигандом. В других вариантах воплощения, мультимерное лигандное соединение является гомомерным (т.е. каждый из лигандов является одним и тем же, хотя он может быть прикреплен в различных точках) или гетеромерным (т.е. по крайней мере один из лигандов отличается от других лигандов). Помимо комбинаторных способов, описанных здесь, данное изобретение относится к итеративному способу рациональной сценки того, какие молекулярные связи ответственны за придание мультисвязывающих свойств классу мультимерных соединений или лигандов, мишенью для которых становится рецептор. В частности, этот способ относится к способу идентификации мультимерных лигандных соединений, обладающих мультисвязывающими свойствами по отношению к 2-адренергическому рецептору, и этот способ включает:(а) получение первой коллекции или итерации мультимерных соединений, которую получают контактированием по крайней мере двух стехиометрических эквивалентов лиганда или смеси лигандов, которые атакуют рецептор, с линкером или смесью линкеров, и этот указанный лиганд или указанная смесь лигандов включает по крайней мере одну реакционноспособную группу и указанный линкер или смесь линкеров включает по крайней мере две функциональные группы, имеющие комплементарную реакционноспособность по крайней мере к одной из реакционноспособных функциональных групп лиганда, и это вышеуказанное контактирование осуществляют в условиях, где комплементарные функциональные группы взаимодействуют с образованием ковалентной связи между указанным линкером и по крайней мере двумя из указанных лигандов;b) испытание вышеуказанной первой коллекции или итерации мультимерных соединений с целью оценки, какие, если вообще имеются, из указанных мультимерных соединений обладают мультисвязывающими свойствами в отношении 2-адренергического рецептора;(c) повторение способа (а) и (b), указанных выше, до тех пор, пока не будет установлено по крайней мере одно мультимерное соединение,которое обладает мультисвязывающими свойствами в отношении 2-адренергического рецептора.(d) оценку того, какие молекулярные связи в мультимерном соединении или соединениях,имеющимся в вышеуказанной первой итерации,изложенной в вышеупомянутых (а)-(с); ответственны за придание мультисвязывающих свойств в отношении 2-адренергического рецептора,(e) создание второй коллекции или итерации мультимерных соединений, которая развивает конкретные молекулярные связи, придаю 15 щие мультисвязывающие свойства мультимерному соединению или соединениям, установленным в указанной первой итерации;(f) оценку, какие молекулярные связи придают усиленные мультисвязывающие свойства мультимерному соединению или соединениям,имеющимся во второй коллекции или итерации,изложенной в вышеупомянутой стадии (е) выше;(g) необязательно повторение стадий (е) и(f) с целью дополнительного развития вышеуказанных молекулярных связей. Предпочтительно, стадии (е) и (f) повторяют по крайней мере два раза, более предпочтительно от 2-50 раз, еще более предпочтительно от 3 до 50 раз, и еще более предпочтительно по крайней мере 5-50 раз. Краткое описание чертежей Фиг. 1 иллюстрирует примеры мультисвязывающих соединений, включающих 2 лиганда,связанных в различных форматах (ориентациях) с линкером. Фиг. 2 иллюстрирует примеры мультисвязывающих соединений, включающих 3 лиганда,связанных в различных форматах с линкером. Фиг. 3 иллюстрирует примеры мультисвязывающих соединений, включающих 4 лиганда,связанных в различных форматах с линкером. Фиг. 4 иллюстрирует примеры мультисвязывающих соединений, включающих 4 лигандов, связанных в различных форматах с линкером. Фиг. 5-15 иллюстрируют синтез соединений формулы (I). Детальное описание изобретения Определения Данное изобретение относится к мультисвязывающим соединениям, которые представляют агонисты 2-адренергического рецептора,фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения заболеваний, опосредованных 2-адренергическим рецептором, у млекопитающих. При рассмотрении таких соединений, композиций или способов, если не оговорено особо, указанные ниже термины имеют указанные ниже значения. Любые неопределенные термины имеют свои общепризнанные в данной области техники значения. Термин "алкил" относится к монорадикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно имеющей от 1 до 40 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 10 углеродных атомов,и еще более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов. Примерами такого термина могут служить группы, такие как метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-гексил,н-децил, тетрадецил и т.п. Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, имею 004263 16 щей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы,состоящей из алкокси, замещенного алкокси,циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила,ациламино, ацилокси, амино, замещенной амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето,тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси,тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси,арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси,гетероциклической группы, гетероциклоокси,гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SOалкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила,-SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила и -SO2-гетероарила. Этот термин иллюстрируется группами, такими как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 2-сульфонамидоэтил, 2-карбоксиэтил и т.п. Термин "алкилен" относится к дирадикалу с разветвленной или прямой насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно имеющей от 1 до 40 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 10 углеродных атомов и еще более предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов. Примерами такого термина могут служить группы, такие как метилен (-СН 2-), этилен(-СН 2 СН 2-), изомеры пропилена (например,-СH2 СН 2 СН 2- и -СН(СН 3)СН 2-) и т.п. Термин "замещенный алкилен" относится к алкиленовой группе, определенной выше,имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила,циклоалкенила, замещенного циклоалкенила,ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила,кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила,тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила,-SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила и -SO2-гетероарила. Кроме того, такие замещенные алкиленовые группы включают группы, где 2 заместителя на алкиленовой группе конденсированы с образованием одной или нескольких циклоалкильных,замещенных циклоалкильных, циклоалкенильных, замещенных циклоалкенильных, арильных,гетероциклических или гетероарильных групп,конденсированных с алкиленовой группой. Предпочтительно такие конденсированные группы содержат от 1 до 3 конденсированных циклических структур. 17 Термин "алкарил" или "аралкил" относится к группам -алкилен-арильным и -замещенный алкилен-арильным, где алкилен, замещенный алкилен и арил являются такими, как определено здесь. Примерами таких алкарильных групп являются бензил, фенэтил и т.п. Термин "гетероаралкил" относится к группам -алкилен-гетероарил и -замещенный алкилен-гетероарил, где алкилен, замещенный алкилен и гетероарил являются такими, как определены здесь. Примерами таких гетероаралкильных групп являются пиридин-3-илметил, пиридин-3-илметилокси и т.п. Термин "алкокси" относится к группам алкил-O-, алкенил-O-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O- и алкинил-O-, где алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и алкинил являются такими, как определено здесь. Предпочтительными алкокси группами являются алкил-O- и они включают, в качестве примера, метокси, этокси,н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, третбутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси,1,2-диметилбутокси и т.п. Термин "замещенная алкокси" относится к группам замещенный алкил-O-, замещенный алкенил-O-, замещенный циклоалкил-O-, замещенный циклоалкенил-O- и замещенный алкинил-O-, где замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил и замещенный алкинил такие, как определено здесь. Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группы,предпочтительно имеющему от 2 до 40 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до 10 углеродных атомов и еще более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов, и имеющему по крайней мере 1, и предпочтительно от 1-6 сайтов винильной ненасыщенности. Предпочтительные алкениловые группы включают этенил (-СН=СН 2), нпропенил 18 Термин "алкенилен" относится к дирадикалу разветвленной или прямой ненасыщенной углеводородной группы,предпочтительно имеющему от 2 до 40 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до 10 углеродных атомов и еще более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов, и имеющему по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 сайтов винильной ненасыщенности. Этот термин иллюстрируется группами, такими как этилен (-СН=СН-), изомеры пропенилена (например, -CH2CH=CH-,-С(СН 3)=СН-), и т.п. Термин "замещенный алкенилен" относится к алкениленовой группе, определенной выше,имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2 замещенного алкила, -SO2-арила и -SO2 гетероарила. Кроме того, такие замещенные алкениленовые группы включают группы, где 2 заместителя на алкениленовой группе конденсированы с образованием одной или нескольких цикло-алкильных, замещенных циклоалкильных, циклоалкенильных, замещенных циклоалкенильных, арильных, гетероциклических или гетероарильных групп, конденсированных с алкениленовой группой. Термин "алкинил" относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно имеющего от 2 до 40 углеродных атомов,более предпочтительно от 2 до 20 углеродных атомов и еще более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов, и имеющему по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 сайтов ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-ССН), пропаргил (-СН 2 ССН) и т.п. Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, определенной выше,имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила,циклоалкенила, замещенного циклоалкенила,ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила,кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила,тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероцик 19 лоокси, тисла, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро,-SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2 замещенного алкила, -SO2-арила и -SO2-гетероарила. Термин "алкинилен" относится к дирадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно имеющего от 2 до 40 углеродных атомов,более предпочтительно от 2 до 10 углеродных атомов и еще более предпочтительно от 2 до 6 углеродных атомов, и имеющему по крайней мере 1 и предпочтительно 1-6 сайтов ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкиниленовые группы включают этинилен (-СС-), пропаргилен (-CH2CC-) и т.п. Термин "замещенный алкинилен" относится к алкиниленовой группе, определенной выше, имеющей от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2 замещенного алкила, -SO2-арила и -SO2 гетероарила. Термин "ацил" относится к группам НС(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-,алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-,циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкилС(О)-, циклоалкенил-С(O)-, замещенный циклоалкенил-С(О)-, арил-С(О)-, гетероарил-C(O)- и гетероциклический-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа являются такими, как определено здесь. Термин "ациламино" или "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R представляет, независимо, водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклическую группу, или где обе R группы связаны с образованием гетероциклической группы (например, морфолино), где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа такие, как определены здесь. Термин "сульфониламино" относится к группе -NRSO2Ra, где R представляет водород, 004263 20 алкил, замещенный алкил, аралкил или гетероаралкил, и Ra представляет алкил, замещенный алкил, амино или замещенный амино, где алкил,замещенный алкил, аралкил, гетероаралкил и замещенный амино такие, как определено здесь. Термин "аминоацил" относится к группе-NRC(O)R, где каждый R представляет, независимо, водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, амино, замещенную амино, арил, гетероарил или гетероциклическую группу, где алкил, замещенный алкил, алкенил,замещенный алкенил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа такие, как определены здесь. Термин "аминоацилокси" или "алкоксикарбониламино" относится к группе-NRC(O)OR, где каждый R представляет, независимо, водород, алкил, замещенный алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа такие, как определены здесь. Термин "ацилокси" относится к группам алкил-С(O)O-, замещенный алкил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкилС(O)O-, арил-С(O)O-, гетероарил-С(О)О- и гетероциклический-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклическая группа такие, как определены здесь. Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе с от 6 до 20 углеродными атомами, имеющей одно кольцо (например, фенил) или кратные конденсированные (слитые) кольца (например, нафтил или антрил). Арильная группа может быть необязательно конденсирована с гетероциклической или циклоалкильной группой. Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и т.п. Если не оговорено особо определение для заместителя арила, то такие арильные группы могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ацилокси, гидрокси, тиола, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенной амино,аминоацила, ациламино, сульфониламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси,тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SO-алкила, SO-замещенного алкила,-SO-арила,-SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила, -SO2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные замести 21 тели арила включают алкил, алкокси, галоген,циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Термин "арилокси" относится к группе арил-O-, где арильная группа такая, как определено выше, включая необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин "арилен" относится к дирадикалу,полученному из определенного выше арила(включая замещенный арил), и примером его являются 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, 1,2-нафтилен и т.п. Термин "амино" относится к группе -NH2. Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила,арила, гетероарила и гетероциклической группы при условии, что оба R-заместителя не являются водородом. Термин "карбоксиалкил" или "алкоксикарбонил" относится к группам "-С(О)О-алкил","-С(О)-замещенный алкил", "-С(O)O-циклоалкил","-С(О)O-замещенный циклоалкил","-С(О)O-алкенил", "-С(О)O-замещенный алкенил", "-С(О)O-алкинил" и "-С(O)O-замещенный алкинил", где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил и замещенный алкинил такие, как определены здесь. Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам с от 3 до 20 углеродными атомами, имеющим моноциклическую структуру или полициклические конденсированные структуры, и эта указанная циклоалкильная группа может быть необязательно конденсирована с арильной или гетероарильной группой. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, моноциклические структуры, такие как циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклооктил и т.п., или полициклические структуры, такие как адамантанил и т.п. Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила,замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нит 004263 22 ро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2 замещенного алкила, -SO2-арила и -SO2 гетероарила. Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным группам с от 4 до 20 углеродными атомами, имеющим моноциклическую структуру и по крайней мере одно место(расположение) внутренней ненасыщенности. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил,циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и т.п. Термин "замещенный циклоалкенил" относится к циклоалкенильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы,состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино,замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена,гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси,тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2 алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила и-SO2-гетероарила. Термин "гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду. Термин "гетероарил" относится к ароматической группе с от 1 до 15 углеродными атомами и 1 до 4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы внутри по крайней мере одного кольца (если имеется больше, чем одно кольцо). Гетероарильное кольцо может быть необязательно конденсировано с циклоалкильным или гетероарильным кольцом. Если не оговорено особо определение в отношении заместителя гетероарила, то такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены 1 до 5 заместителями, предпочтительно 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ацилокси, гидрокси, тиола, ацила,алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила,замещенного алкинила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, амино, замещенного амино, аминоацила, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила,карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SOалкила, 23-SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SOгетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила, -SO2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные заместители гетероарила включают алкил, алкокси, галоген,циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или полициклическую конденсированную структуру(например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил и фурил. Термин "гетероарилокси" относится к группе гетероарил-O. Термин "гетероарилен" относится к дирадикальной группе, производной от гетероарила(включая замещенный гетероарил), определенного выше, и иллюстрируется группами, такими как 2,6-пиридилен, 2,4-пиридинилен, 1,2-хинолинилен, 1,8-хинолинилен, 1,4-бензофуранилен,2,5-пиридинилен, 2,5-индоленил и т.п. Термин "циклоалкилен" относится к дирадикальной группе, производной от циклоалкила,определенного выше, и иллюстрируется группами, такими как 1,6-циклогексилен, 1,3-циклопентилен и т.п. Термин "замещенный циклоалкилен" относится к дирадикальной группе, производной от замещенного циклоалкила, определенного выше. Термин "циклоалкенилен" относится к дирадикальной группе, производной от циклоалкила, определенного выше. Термин "замещенный циклоалкенилен" относится к дирадикальной группе, производной от замещенного циклоалкенила, определенного выше. Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к монорадикальной насыщенной(или) ненасыщенной группе, имеющей одно кольцо или полициклическую конденсированную структуру, с от 1 до 40 углеродными атомами и с 1 до 10 гетероатомами, предпочтительно с 1 до 4 гетероатомами, выбранными из азота, серы, фосфора и/или кислорода внутри кольца и, кроме того, где один, два или три из углеродных атомов кольца могут быть необязательно заменены карбонильной группой (т.е. кето-группа). Если не оговорено особо в отношении определения заместителя гетероцикла, то такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены с 1 до 5, и предпочтительно с 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси,оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного 24 тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SOарила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2 замещенного алкила, -SO2-арила и -SO2 гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или полициклическую конденсированную структуру. Предпочтительные гетероциклические структуры включают морфолино, пиперидинил и т.п. Примеры гетероарилов и гетероциклических структур включают, но ими не ограничиваются, пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин,индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин,хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин,нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолин, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофен и т.п., а также гетероциклы, содержащие N-алоксиазот. Термин "гетероциклоокси" относится к группе гетероциклический-O-. Термин "тиогетероциклоокси" относится к группе гетероциклический-S-. Термин "гетероциклен" относится к дирадикальной группе, полученной из гетероцикла,определенного здесь, и иллюстрируется группами, такими как 2,6-морфолино, 2,5 морфолино и т.п. Термин "оксиациламино" или "аминокарбонилокси" относится к группе -OC(O)NRR, где каждый R представляет, независимо, водород,алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероциклическую группу, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклическая структура такие, как определены здесь. Термин "спиросвязанная циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе,соединенной с другим кольцом через один атом углерода, принадлежащий обоим кольцам. Термин "тиол" относится к группе -SH. Термин "тиоалкокси" или "алкилтио" относится к группе -S-алкил. Термин "замещенный тиоалкокси" относится к группе -S-замещенный алкил. Термин "тиоарилокси" относится к группе арил-S-, где арильная группа такая, как определена выше, включая необязательно замещенные арильные группы, определенные выше. Термин "тиогетероарилокси" относится к группе гетероарил-S-, где гетероарильная группа такая, как определено выше, включая необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Что касается любой из вышеупомянутых групп, которые содержат один или несколько заместителей, понятно, конечно, что такие 25 группы не содержат никакого замещения или структур замещения, которые стерически неосуществимы и/или синтетически невыполнимы. Кроме того, соединения данного изобретения включают все стереохимические изомеры,которые являются результатом замещения этих соединений. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую активность и характеристики мультисвязывающих соединений данного изобретения и которые не являются нежелательными с точки зрения биологии, или в каком-либо другом отношении. Во многих случаях, мультисвязывающие соединения настоящего изобретения способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп или групп, подобных этим. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в качестве примера только, соли натрия, калия,лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают,но ими не ограничиваются, соли первичных,вторичных и третичных аминов, такие как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил) амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины,замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины,три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины,тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины,диариламины, триариламины, гетероариламины,дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по крайней мере два из заместителей на амине являются отличными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклической группы и т.п. Кроме того, включены амины, где два или три заместителя, вместе с азотом амина,образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Примеры подходящих аминов включают, в качестве примера только, изопропиламин,триметиламин,диэтиламин,три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин,лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, 004263 26 гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Nэтилпиперидин и т.п. Кроме того, следует иметь в виду, что при осуществлении настоящего изобретения могут быть использованы другие производные карбоновых кислот, например, амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды,низший алкилкарбоксамиды, диалкилкарбоксамиды и т.п. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно получить из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты,фосфорной кислоты и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты,фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфокислоты, салициловой кислоты, нафтойной кислоты, 2-гидроксинафтойной кислоты и т.п. Термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к катиону фармацевтически приемлемой соли. Термин "библиотека" относится по крайней мере к 3, предпочтительно от 102 до 109 и более предпочтительно от 102 до 104 мультимерным соединениям. Предпочтительно, эти соединения получают в виде множества соединений в одном растворе или реакционной смеси,что позволяет их простой синтез. В одном варианте воплощения, библиотека мультимерных соединений может быть непосредственно анализирована на наличие мультисвязывающих свойств. В другом варианте воплощения, каждый представитель библиотеки сначала выделяют и, необязательно, охарактеризовывают. Затем этот представитель подвергается анализу на наличие мультисвязывающих свойств. Термин "коллекция" относится к ряду мультимерных соединений, которые получают либо последовательно, либо одновременно (например, комбинаторно). Коллекция включает по крайней мере 2 представителя; предпочтительно от 2 до 109 представителей и еще более предпочтительно от 10 до 104 представителей. Термин "мультимерное соединение" относится к соединениям, включающим от 2 до 10 лигандов, ковалентно связанных посредством по крайней мере одного линкера, и эти соединения могут обладать или могут не обладать мультисвязывающими свойствами (как определено здесь). 27 Термин "псевдогалогенид" относится к функциональным группам, которые взаимодействуют в реакциях замещения способом, аналогичным галогену. Такие функциональные группы включают, в качестве примера, мезил, тозил,азидо и циано группы. Термин "защитная группа" или "блокирующая группа" относится к любой группе, которая при связывании с одним или несколькими гидроксильными, тиольными, амино или карбоксильными группами соединений (включая их промежуточные соединения) предотвращает возможность протекания реакций с участием этих групп, и эти защитные группы могут быть удалены посредством обычных химических или ферментативных (стадий) реакций, восстанавливая при этом гидроксильную, тиольную, амино или карбоксильную группу. (См. T.W. GreeneSynthesis", 2nd Ed.). Природа конкретной используемой удаляемой блокирующей группы не является существенной, и предпочтительные удаляемые гидроксилблокирующие группы включают обычные заместители, такие как аллил,бензил, ацетил, хлорацетил, тиобензил, бензилиден, фенацил, трет-бутилдифенилсилил и любую другую группу, которая может быть введена химическим путем на гидроксильную группу и впоследствии селективно удалена либо химическими, либо ферментативными способами в мягких условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные удаляемые тиолблокирующие группы включают дисульфидные группы, ацильные группы, бензильные группы и т.п. Предпочтительные удаляемые аминоблокирующие группы включают обычные заместители, такие как трет-бутилоксикарбонил(трет-БОК, t-BOC), бензилоксикарбонил (CBZ),флуоренилмет-оксикарбонил (ФМОК, FMOC),аллилоксикарбонил (АЛОК, ALOC) и т.п., которые могут быть удалены обычными способами в условиях, совместимых с природой продукта. Предпочтительные карбоксилзащитные группы включают сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, третбутиловый и т.д., которые могут быть удалены в мягких условиях, совместимых с природой продукта. Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что впоследствии описанное событие, обстоятельство или заместитель может иметь место или может не иметь место, и что описание включает примеры, когда указанное событие или обстоятельство происходит, и примеры, когда указанное событие или обстоятельство не имеет место. Используемый здесь термин "лиганд" или"лиганды" означает соединение, которое является партнером в связывании с 2-адренергическим рецептором и которое связывается с ним благодаря комплементарности. Предпочтитель 004263 28 ными лигандами являются лиганды, которые являются либо агонистами, частичными агонистами 2-адренергического рецептора, либо антагонистами 2-адренергического рецептора. Специфическая область или области лиганда,которая (которые) распознается рецептором,обозначают как "домен лиганда". Лиганд может либо, сам по себе, быть способным связываться с рецептором, либо для осуществления связывания ему необходимо присутствие одного или нескольких нелигандных компонентов (например, Са+2, Mg2+ или молекула воды требуется для связывания лиганда с различными сайтами связывания лиганда). Примеры лигандов, используемых в данном изобретении, описаны здесь. Специалистам в данной области техники очевидно, что участки лигандной структуры,которые не являются существенными для специфического молекулярного распознавания и связывающей активности, могут быть в значительной степени изменены, заменены или замещены не имеющими отношения к этому структурами (например, дополнительными группами,определенными ниже), а, в некоторых случаях,полностью исключены, не оказывая влияние на взаимодействие, ведущее к связыванию. Основное требование к лиганду заключается в том,чтобы он имел (в своей структуре) определенный выше домен лиганда. Очевидно предполагается, что термин лиганд не ограничивается соединениями, известными тем, что они используются для связывания с 2-адренергическим рецептором (например, известные лекарственные средства). Для специалистов в данной области техники очевидно, что термин лиганд в равной степени может быть применен к молекуле, которая обычно не ассоциируется со связывающими свойствами в отношении 2 адренергического рецептора. Кроме того, следует иметь в виду, что лиганды, которые демонстрируют маргинальную (незначительную) активность или испытывают недостаток полезной активности как мономеры, могут быть чрезвычайно активными в виде поливалентных соединений благодаря поливалентности. Предполагается, что используемый здесь термин "лиганд" или "лиганды" включает в себя рацемические формы лигандов, а также индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры и нерацемические смеси их. Термин "мультисвязывающее соединение или средство" относится к соединению, которое способно к поливалентности, определенной ниже, и которое имеет 2-10 лигандов, ковалентно связанных с одним или несколькими линкерами. Во всех случаях, каждый лиганд и линкер в мультисвязывающем соединении независимо выбран так, что мультисвязывающее соединение включает как симметричные соединения(т.е., где каждый лиганд, а также и каждый линкер является идентичным), так и асимметрич 29 ные соединения (т.е., где по крайней мере один из лигандов отличается от другого лиганда(ов) и/или по крайней мере один линкер отличается от другого линкера(ов. Myльтисвязывающие соединения обеспечивают более сильное биологическое и/или терапевтическое действие, чем агрегат множество) несвязанных лигандов, им эквивалентное, которые предоставлены для связывания. Другими словами, биологическое и/или терапевтическое действие лигандов, связанных в мультисвязывающее соединение, выше, чем действие, достигаемое тем же самым количеством несвязанных лигандов, предоставленных для связывания сайтам связывания лиганда (рецепторам). Выражение "повышенное биологическое или терапевтическое действие" включает, например, повышенное сродство,возросшую селективность по отношению к мишени, увеличение специфичности к мишени,увеличение активности, повышение эффективности, уменьшение токсичности, увеличение продолжительности проявления активности или действия, повышенную способность уничтожать клетки, такие как грибковые патогены, раковые клетки и т.д., уменьшение побочных действий,повышение терапевтического индекса, повышенную биологическую доступность, улучшение фармакокинетических характеристик, повышенный спектр активности и т.п. Мультисвязывающие соединения настоящего изобретения могут демонстрировать по крайней мере одно и предпочтительно больше, чем одно из вышеупомянутых воздействий. Используемый здесь термин "моновалентность" относится к единственному взаимодействию, приводящему к связыванию, между одним лигандом, определенным здесь, и одним сайтом связывания лиганда, определенным здесь. Следует отметить, что соединение,имеющее несколько копий лиганда (или лиганды), демонстрирует моновалентность в том случае, когда один лиганд взаимодействует с сайтом связывания лиганда. Примеры моновалентных взаимодействий изображены ниже. Используемый здесь термин "поливалентность" относится к одновременному связыванию от 2 до 10 связанных лигандов (которые могут быть одинаковыми или различными.) и двух или нескольких соответствующих рецепторов (сайты связывания лиганда), которые могут быть одинаковыми или различными. Например, два лиганда, связанные посредством линкера, которые связывают(ся) одновременно с двумя сайтами связывания лиганда,можно рассматривать как бивалентность; три лиганда, связанные таким образом, могут быть примером тривалентности. Пример тривалентного связывания, иллюстрирующий мультисвя 004263 Необходимо иметь в виду, что не все соединения, которые содержат несколько одинаковых лиганд, связанных с линкером или линкерами, обязательно демонстрируют поливалентность, т.е., что биологическое и/или терапевтическое действие мультисвязывающего средства значительно выше, чем суммарное действие совокупности несвязанных лигандов,предъявленных для связывания с сайтом связывания лиганда (рецептором). Чтобы явление поливалентности имело место, лиганды, которые связаны линкером или линкерами, должны быть конкретным способом представлены линкером(ами) сайтам связывания своего лиганда для того, чтобы вызвать желательный эффект ориентации лиганда и тем самым обеспечить случай мультисвязывания. Кроме того, мультисвязывающее соединение настоящего изобретения может состоять из лигандов, которые, все, представляют собой агонисты, частичные агонисты 2-адренергического рецептора, или оно может состоять из лигандов, которые выбраны из агонистов и антагонистов 2-адренергического рецептора, при условии, что мультисвязывающее соединение демонстрирует суммарную агонистическую или частичную агонистическую активность к 2 адренергическому рецептору. Мультисвязывающее соединение, которое демонстрирует частичную агонистическую активность в отношении адренорецепторов, может иметь преимущества в сравнении с соединением, которое демонстрирует полный агонизм. Частичный агонизм может привести к снижению степени десенсибилизации рецептора, рециркуляции рецептора, или экспрессии рецептора в ткани млекопитающего. Результатом этого может быть повышение терапевтической пользы от использования такого агониста в сравнении с соединением, которое ведет себя как полный агонист, в случае лечения хронических патологических состояний или заболеваний. Мультисвязывающее соединение может также, или отдельно, действовать как тканеселективный частичный агонист. Например, мультисвязывающее соединение с агонистической активностью по отношению к 2-адренорецептору может демонстрировать полную максимальную реакцию, заключающуюся в релаксации (расслабле 31 нии) клеток гладкой мышцы в бронхиальной ткани, но может демонстрировать частичную максимальную реакцию на агонизм 2 адренорецептора в сердечной ткани. Таким образом, мультисвязывающее соединение, которое является тканеселективным частичным агонистом, может обеспечить более низкую долю проявления нежелательных побочных действий,таких как положительное хронотропное действие (ускорение движений) и увеличения минутного сердечного выброса. Термин "эффективность" относится к минимальной концентрации, при которой лиганд способен обеспечить желаемое биологическое или терапевтическое действие. Эффективность лиганда обычно пропорциональна его сродству к сайту связывания лиганда. В некоторых случаях, эффективность может быть не связана линейным образом со сродством. При сравнении эффективности двух лекарственных средств,например, мультисвязывающего средства и агрегата из его несвязанного лиганда, кривую зависимости доза-ответ в каждом случае определяют в условиях, идентичных условиям испытания (например, в условиях in vitro или in vivo испытания, на соответствующей модели животного, такой как человек). Обнаружение того факта, что мультисвязывающее средство проявляет эквивалентное биологическое или терапевтическое действие при более низкой концентрации, чем совокупность несвязанного лиганда,указывает на более высокую эффективность первого. Термин "селективность" или "специфичность" представляет меру предпочтений связывания лиганда в отношении различных сайтов связывания лиганда (рецепторов). Селективность лиганда в отношении его мишени, сайта связывания лиганда (один рецептор) по сравнению с другим сайтом связывания лиганда (другой рецептор), выражается отношением соответствующих значений Kd (т.е. констант диссоциаций для каждого комплекса лигандрецептор) или, в случаях, когда биологический эффект наблюдается ниже Кd, отношением соответствующих EC50 (т.е. концентраций, которые дают 50% максимальной реакции для лиганда, взаимодействующего с двумя различными сайтами связывания лиганда (рецепторами. Термин "сайт связывания лиганда" означает сайт (участок) на 2-адренергическом рецепторе, который распознает домен лиганда и обеспечивает партнера для связывания с лигандом. Сайт связывания лиганда может определяться мономерными или мультимерными структурами. Это взаимодействие может быть способно продуцировать уникальное биологическое действие, например, агонизм, антагонизм, и модулирующие воздействия, или оно может поддерживать текущий биологический результат и т.п. 32 Необходимо признать, что сайты связывания лиганда рецептора, которые участвуют в биологических взаимодействиях поливалентного связывания, (пространственно) ограничены в различной степени из-за их внутри- и межмолекулярных ассоциаций. Например, сайты связывания лиганда могут быть ковалентно связаны в единую структуру, нековалентно ассоциированы в мультимерную структуру, встроенную в мембране или полимерной матрице, и т.д. и поэтому имеют меньше поступательной и вращательной свободы, чем если бы те же самые структуры присутствовали как мономеры в растворе. Термины "агонизм", "частичный агонизм" и "антагонизм" хорошо известны в данной области техники. Термин "модулирующее действие" относится к способности лиганда изменять активность агониста или антагониста посредством связывания с сайтом связывания лиганда. Термин "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, который инертен в условиях реакции, которая описана в связи с ним, включая,только в качестве примера, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид,хлороформ, метиленхлорид, диэтиловый эфир,этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол,этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол,диоксан, пиридин и т.п. Если не определено иначе, растворители, используемые в описанных здесь реакциях, являются инертными растворителями. Термин "лечение" относится к любому лечению патологического состояния у млекопитающего, в частности человека, и включает(i) предотвращение появления патологического состояния у субъекта, который может быть предрасположен к этому состоянию, но которое еще не было диагностировано, и, следовательно, лечение представляет профилактическое лечение для этого состояния болезни;(iii) облегчение патологического состояния, т.е. порождение регрессии патологического состояния; или(iv) облегчение состояний, опосредованных патологическим состоянием. Термин "патологическое состояние, которое модулируется лечением лигандом" охватывает все состояния болезни (т.е. патологические состояния), которые, как общепризнано в данной области, в общем, успешно поддаются лечению лигандом для 2-адренергического рецептора, и как было установлено, эти состояния болезни успешно лечатся конкретным мультисвязывающим соединением настоящего изобретения. Такие состояния болезни включают, но только в качестве примера, лечение млекопитающего, страдающего астмой, хроническим 33 бронхитом, хронической обструктивной болезнью легких и т.п. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству мультисвязывающего соединения, которое достаточно для осуществления лечения, определенного выше, при введении млекопитающему, при необходимости такого лечения. Терапевтически эффективное количество обычно варьируется в зависимости от субъекта и состояния болезни,подлежащих лечению, массы и возраста субъекта, тяжести состояния болезни, способа введения и т.п., и оно легко может быть определено специалистом в данной области техники. Термин "линкер", идентифицированный символом 'X', относится к группе или группам,которая ковалентно связывает от 2 до 10 лигандов (как определено выше) способом, который обеспечивает соединение, способное к поливалентности. Среди других характерных черт,линкер представляет лигандориентирующий элемент, который допускает связывание по крайней мере двух копий лиганда (которые могут быть одинаковыми или различными). Кроме того, линкер может представлять либо хиральную, либо ахиральную молекулу. В некоторых случаях, линкер может представлять ковалентную связь, которая связывает лиганды способом, который обеспечивает соединение, способное к поливалентности. Кроме того, в некоторых случаях, линкер может, сам по себе, быть биологически активным. Термин "линкер", однако, не распространяется на то, чтобы охватить твердые инертные подложки (носители), такие как шарики, стеклянные частицы, волокна и т.п. Однако, очевидно, что мультисвязывающие соединения настоящего изобретения могут быть прикреплены к твердой подложке, при желании. Например, такое закрепление на твердых подложках мультисвязывающих соединений может быть сделано для использования их в способах разделения и очистки и аналогичных применениях. Пространство, на котором реализуется поливалентное связывание, зависит от эффективности, с которой линкер или линкеры, которые связывают лиганды, представляет эти лиганды множеству (массиву) доступных сайтов связывания лиганда. За пределами представления этих лигандов для поливалентных взаимодействий с сайтами связывания лиганда, линкер или линкеры пространственно ограничивают эти взаимодействия, которые происходят внутри пространства, размеры которого определяются линкером или линкерами. Поэтому, структурные характеристики линкера (валентность, геометрия, ориентация, размер, гибкость, химический состав (строение) и т.д.) являются отличительными признаками мультисвязывающих средств, которые играют важную роль в определении их активностей. 34 Линкеры, используемые в настоящем изобретении, подобраны так, чтобы допустить поливалентное связывание лигандов с сайтами связывания лиганда 2-адренергического рецептора, независимо от того, расположены ли такие сайты внутри структуры рецептора, как внутри,так и на периферии структуры рецептора, или в любом промежуточном положении этой структуры. Представители соединений формулы (I):I. Представители мультисвязывающих соединений формулы (I), где р равно 2, q равно 1,Ar1 представляет 4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил, Ar2 представляет 1,4-фенилен, R1 и R2 представляют водород, X, W, Q, и Ar3 такие, как определено в табл. А ниже, следующие:II. Представители мультисвязывающих соединений формулы (I), где р равно 2, q равно 1,Ar1 представляет 4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил, Ar2 представляет 1,4-фенилен, R1 и R2 представляют водород, X, W, Q и Ar3 такие, как определены в табл. В ниже, следующие:III. Представители мультисвязывающих соединений формулы (I), где р равно 2, q равно 1, Ar1 представляет 4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил, R1 и R2 представляют водород, Ar3 представляетIV. Представители мультисвязывающих соединений формулы (I), где р равно 2, q равно 1, Ar1 и Ar3 представляют 4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил, R1 и R2 представляют водород,Q представляет связь, и W, Ar2 и Х такие, как определены в табл. D ниже, следующие: Предпочтительные варианты воплощения Хотя наиболее широкое толкование настоящего изобретения изложено в разделе"сущность изобретения", некоторые соединения формулы (I) являются предпочтительными.(А) Предпочтительной группой является мультисвязывающее соединение формулы (II) где С имеет RS, R или S стереохимию; В пределах этой группы (А) более предпочтительной группой соединений является группа, где(i) Ar1 представляет арил, более предпочтительно Ar1 представляет фенильное кольцо формулы (с)V. Представители мультисвязывающих соединений формулы (I), где р равно 2, q равно 1,R1 и R2 представляют водород, W представляет (СН 2)2-, Ar2 представляет 1,4-фенилен, -Q-Ar3 представляет [2-гидрокси-2-фенил]этиламино, Х представляет связь и Ar1 такой, как определен ниже в табл. Е, следующие:W представляет связь, связывающую -NR2 группу с Ar2, алкилен или замещенную алкиленовую группу, где один или несколько углеродных атомов в алкиленовой и замещенной алкиленовой группе необязательно заменены -О-,предпочтительно представляет ковалентную связь, метилен, этилен, пропилен, -(СН 2)6-О(СН 2)3-, -(СН 2)6-O- или -СН 2 СН(ОН)СН 2-O-; иAr2 представляет фенил, где W и Х группы присоединены в 1,2-, 1,3- и 1,4-положениях фенильного кольца; циклогексил, необязательно замещенный метилом, и где W и Х группы присоединены в 1,3- и 1,4-положениях циклогексильного кольца; или пиперазин, где W и Х группы присоединены в 1,4-положениях пиперазинового кольца, предпочтительно 1,4-фенилен. Более предпочтительными группами соединений являются те, гдеQ представляет замещенную алкиленовую группу, где один или несколько углеродных атомов в указанной замещенной алкиленовой группе необязательно заменены гетероатомом,выбранным из группы, состоящей из -NRa- (где-NH-CH(CH2OH)-, гдепредставляет RS, R или S стереохимию. Особенно предпочтительной группой соединений является группа, где(i) Ar3 является таким же, как Ar1, определенный в вышеуказанных предпочтительных вариантах воплощения (A)(i)-(iii). Другая особенно предпочтительная группа соединений представляет группу, где(ii) Ar3 представляет фенильное кольцо формулы (d):(iii) Очередной особенно предпочтительной группой соединений является группа, гдеAr3 представляет нафтил, пиридил, бензимидазол-1-ил, индолил, 2-цианоиндолил, карбазолил, 4-метилинданил, 5-(CH3CO2CH2O-)1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1H-2-оксоиндол, 2,3,4-тригидротианафталин,4-гидрокси-2-бензотиазолинон или 4-оксо-2,3-дигидротианафталин. Еще более предпочтительной группой соединений является группа, где предпочтительно фенил или 4-гидрокси-3 гидроксиметилфенил, более предпочтительно фенил. Очередной предпочтительной группой соединений формулы (I) являются: 1. Соединение формулыAr1 выбран из группы, состоящей из 4 амино-3,5-дихлорфенила и 3-формиламино-4 гидроксифенила; и стереохимия при С и С представляет (RS) и (RS); (R) и (R); (S) и (S); (R) и (S); или (S) и (R); и его фармацевтически приемлемые соли. В пределах этой группы более предпочтительным соединением является соединение, гдеAr1 представляет 4-амино-3,5-дихлорфенил, и стереохимия при С представляет (RS) и стереохимия при С представляет (RS), или стереохимия при С представляет (R) и стереохимия при С представляет (R), или стереохимия при С представляет (S) и стереохимия при С представляет (S) или стереохимия при С представляет (R) и стереохимия при С представляет (S) или стереохимия при С представляет (S) и стереохимия при С представляет (R). В пределах этой группы, другим более предпочтительным соединением является соединение, где Ar1 представляет 3-формиламино 4-гидроксифенил и стереохимия при С представляет (RS) и стереохимия при С представляет (RS) или стереохимия при С представляет(R) и стереохимия при С представляет (R) или стереохимия при С представляет (S) и стерео 004263 40 химия при С представляет (S) или стереохимия при С представляет (R) и стереохимия при С представляет (S) или стереохимия при С представляет (S) и стереохимия при С представляет (R). Общие схемы синтеза Соединения настоящего изобретения могут быть получены способами, представленными реакционными схемами, показанными ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо доступны благодаря соответствующим коммерческим поставщикам, таким как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), BachemSigma (St. Louis, Missouri, USA), или их получают способами, известными специалистам в данной области техники, следуя методикам,изложенным в публикациях, таких как Fieser(VCH Publishers Inc., 1989). Исходные вещества и промежуточные соединения, образующиеся в ходе реакции, могут быть выделены и очищены, если требуется, используя стандартные методы, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрацию, дистилляцию,кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы, используя стандартные способы, включая физические константы и спектральные данные. Кроме того, следует иметь в виду, что в тех случаях, когда приводятся типичные или предпочтительные условия способа получения(т.е. температуры реакции, времена, мольные отношения реагирующих веществ, растворители, давления и т.д.), могут быть использованы и другие условия способов получения, если не оговорено особо. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретно используемых реагирующих веществ или растворителя, но такие условия могут быть подобраны специалистом в данной области техники, используя обычный метод оптимизации. Кроме того, как очевидно специалистам в данной области техники, чтобы предотвратить участие некоторых функциональных групп в нежелательных реакциях, может быть необходимо использование обычных защитных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для осуществления защиты и снятия защиты хорошо известен в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы, и их введение и удаление, описаны в Т. W. Greene and G. M. Wuts, ProtectingGroups in Organic Synthesis, Second Edition,Wiley, New York, 1991 и ссылках, цитируемых там. Эти схемы являются просто иллюстрацией для некоторых способов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения настоящего изобретения, и специалистом в данной области техники, имеющим отношение к этому раскрытию, могут быть внесены и предложены различные изменения в эти схемы. Получение мультисвязывающего соединения формулы (I) В общем, мультисвязывающее соединение формулы (I), где р равно 2 и q равно 1, можно получить, как указано и описано в схемах A-D ниже. Мультисвязывающее соединение формулы(I), где р равно 2 и q равно 1, можно получить ковалентным связыванием лигандов, L, где по крайней мере один из лигандов выбран из соединения формулы (а), определенного в разделе В способе (а), мультисвязывающее соединение формулы (I), где р равно 2 и q равно 1,получают в одну стадию, путем ковалентного связывания лигандов, L, с линкером, X, где FG1 и FG2 представляют функциональную группу,такую как галоген, амино, гидрокси, тио, альдегид, кетон, карбокси, производные карбокси,такие как галогенангидрид (кислоты), сложный эфир, амидо, и т.п. Этот способ предпочтителен для получения соединений формулы (I), где лиганды одинаковые. В способе (b), соединения формулы (I) получают двухстадийным способом путем ковалентного связывания одного эквивалента лиганда, L1, с лигандом X, где FG1 и FG2 представляют функциональную группу, определенную выше, и FG2PG представляет защищенную функциональную группу, с получением промежуточного соединения формулы (II). Снятие защиты со второй функциональной группы на лиганде, с последующей реакцией с лигандомL2, который может быть одинаковым или отличным от L1, в таком случае обеспечивает соединение формулы (I). Этот способ применяют для получения соединений формулы (I), где лиганды не являются идентичными. Лиганды ковалентно связывают с линкером, используя обычные химические способы,обеспечивающие ковалентную связь лиганда с 42 линкером. Химические реакции, приводящие к таким связям, хорошо известны в данной области техники и они включают использование комплементарных функциональных групп на линкере и лиганде, представленных в табл. I ниже. Таблица I Примеры химических реакций комплементарного связывания Первая реакционноВторая реакционноСвязь способная группа способная группа Карбоксил Амин Амидная Сульфонилгалогенид Амин Сульфонамидная Гидроксил Алкил/арилгалогенид Эфирная Гидроксил Изоцианат Уретановая Амин Эпоксид-Гидроксиаминовая Амин Алкил/арилгалогенид Алкиламиновая Амин Изоцианат Мочевинная Гидроксил Карбоксил Сложноэфирная Амин Альдегид Аминовая Реакция между карбоновой кислотой либо линкера, либо лиганда и первичным или вторичным амином лиганда или линкера в присутствии подходящих, известных активирующих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид,приводит к образованию амидной связи, ковалентно связывающей лиганд с линкером; реакция между аминной группой либо линкера, либо лиганда и сульфонилгалогенида лиганда или линкера, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.п., приводит к образованию сульфонамидной связи, ковалентно связывающей лиганд с линкером; и реакция между спиртовой или фенольной группой либо линкера, либо лиганда и алкил- или арилгалогенида лиганда или линкера в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.п.,приводит к образованию эфирной связи, ковалентно связывающей лиганд с линкером. Мультисвязывающее соединение формулы(I), где р равно 2 и q равно 1, второй лиганд Ar3 является таким же, как Ar1, X представляет связь и Q представляет 2-гидроксиэтиламино группу, и лиганды связаны через Ar2 группу,можно получить из производного арилглиоксаля формулы 1, как показано в схеме В ниже. Схема В Конденсация производного ацетофенона формулы 1 с диамином формулы 2 в эфирном растворе, таком как тетрагидрофуран, дает имин формулы 3. Восстановление имина походящим восстанавливающим агентом, таким как диборан, обеспечивает соединение формулы (I). Подходящими растворителями для реакции являются тетрагидрофуран и т.п. соединение 1,где Ar1 представляет фенил, получают нагреванием ацетофенона в 48% бромистоводородной кислоте в диметилсульфоксиде. 43 Соединения формулы 1 можно получить способами, известными в данной области техники. Например, ,-дигидрокси-4-гидрокси-3 метоксикарбонилацетофенон можно получить,нагревая метиловый эфир 5-ацетилсалициловой кислоты в 48% бромистоводородной кислоте. Альтернативно, мультисвязывающее соединение формулы (I), где р равно 2, q равно 1,второй лиганд Ar3 является таким же, как Ar1, Х представляет связь и Q представляет 2-гидроксиэтиламино группу, и лиганды связаны черезAr2 группу, можно получить из арилэпоксида формулы 4, как показано в схеме С ниже. Схема С Соединение формулы (I) можно получить путем взаимодействия эпоксида формулы 4 с диамином формулы 2. Эпоксиды 4 либо коммерчески доступны, либо их можно получить способами, описанными Kierstead, R.W. et. al. J.al. Tet. Lett.35, 9345-9348 (1994). Другим способом получения мультисвязывающего соединения формулы (I), где р равно 2,q равно 1, второй лиганд Ar3 является таким же,как Ar1, Х представляет связь и Q представляет 2-гидроксиэтиламино группу, и лиганды связаны через Ar2 группу, является получение из производного ацетофенона формулы 5, как показано в схеме D ниже. Схема D Бромирование производного ацетофенона формулы 5 бромом в галогенированном органическом растворителе, таком как хлороформ, дает производное -бромацетофенона формулы 6. Обработка 6 азидом натрия с последующим восстановлением полученного азида 7 подходящим восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, дает производное этаноламина формулы 8. Конденсация двух эквивалентов 8 с диальдегидным соединением формулы 2 дает имин формулы 10, который превращают в соединение формулы (I), как показано на схеме А выше. Другой способ получения мультисвязывающего соединения формулы (I), где р равно 2,q равно 1, Ar1 и Ar3 являются различными, Х представляет связь, и Q представляет 2 004263 44 гидроксиэтиламино группу, и лиганды связаны через Ar2 группу, представлен на схеме Е ниже. Схема Е Конденсация диамина формулы 11 (гдеPG1 и PG2 представляют подходящие аминозащитные группы, которые могут быть селективно удалены) с глиоксалем формулы 2 с последующим восстановлением полученного имина формулы 12 подходящим восстанавливающим агентом, таким как диборан, в подходящих реакционных растворителях, таких как тетрагидрофуран, дает соединение формулы 13. Соединение формулы 11 можно получить способами,описанными на фигуре 14. Взаимодействие соединения 15 с альфа бромацетофеноном формулы 6 с последующим восстановлением кетогруппы дает соединение формулы 16. Реакцию осуществляют в условиях, известных в данной области техники. Затем снятие защиты с аминогруппы позволяет получить соединение формулы (I). Условия реакции снятия защиты зависят от природы защитной группы. Например, если защитная группа представляет бензил, ее удаляют в условиях реакции каталитического гидрирования. Любое соединение, которое представляет агонист 2-адренергического рецептора, может быть использовано в качестве лиганда в данном изобретении. Обычно, соединение, выбранное для использования в качестве лиганда, должно иметь по крайней мере одну функциональную группу, такую как амино, гидроксильную, тиольную или карбоксильную группу, которая позволяет соединению легко связываться с линкером. Соединения, имеющие такую функциональную группу, либо известны в данной области, либо их можно получить обычной модификацией известных соединений, используя обычные реагенты и методики. Линкеры могут быть прикреплены в различных положениях на молекуле лиганда, чтобы обеспечить различные ориентации доменов лиганда, и тем самым способствовать поливалентности. Хотя ряд положений на лигандах,модулирующих -адренергический рецептор,синтетически осуществимы для связывания,предпочтительно сохранить те субструктуры лиганда, которые наиболее важны для связывания лиганд-рецептор. В настоящее время,арильная группа и азот боковой цепи являются предпочтительными точками связывания. 45 Специалисту в данной области техники очевидно, что вышеупомянутые химические реакции не ограничиваются получением бивалентных мультисвязывающих соединений формулы (I) и могут быть использованы для получения три-, тетра- и т.д. мультисвязывающих соединений формулы (I). Линкер прикрепляют к лиганду в положении, которое фиксирует взаимодействие домен лиганда-сайт связывания лиганда и, в частности,которое допускает ориентацию домена лиганда,как такового, к связыванию с сайтом связывания лиганда. Такие положения и протоколы для осуществления такой связи известны в данной области. Предполагается, что термин линкер охватывает все, что не является частью лиганда. Относительная ориентация, в которой обнаруживаются домены лиганда, является результатом связывания конкретной точки или точек лигандов с линкером, и геометрии каркаса. Определение того, где на лиганде могут быть сделаны приемлемые замещения, обычно основано на информации предшествующего уровня техники о существовании взаимосвязи структура-активность (CAB, (SAR лиганда и/или представителей такого же класса и/или структурной информации о комплексах лигандрецептор (например, рентгеновская кристаллография, ЯМР и т.п.). Такие положения и синтетические способы для ковалентного связывания известны в данной области техники. После связывания с выбранным линкером (или связывания со значительной частью линкера, например 2-10 атомами линкера), моновалентный конъюгат линкер-лиганд может быть испытан на удержание активности в соответствующем испытании. Линкер, будучи ковалентно связанным с множественными копиями лигандов, обеспечивает биосовместимое, по существу, неиммуногенное мультисвязывающее соединение. Биологическая активность мультисвязывающего соединения сильно чувствительна к валентности,геометрии, составу (строению), размеру, гибкости или жесткости и т.д. линкера, и, в свою очередь, зависит от общей структуры мультисвязывающего соединения, а также чувствительна к присутствию или отсутствию анионного или катионного заряда, относительной гидрофобности/гидрофильности линкера, и т.п. В соответствии с этим, линкер предпочтительно выбирают так, чтобы максимизировать биологическую активность мультисвязывающего соединения. Линкер можно подобрать таким образом, чтобы повысить биологическую активность молекулы. В общем, линкер может быть выбран, исходя из любой конструкции органической молекулы,которая ориентирует два или большее число лигандов относительно сайтов связывания их лиганда, позволяя (тем самым) поливалентность. В этом отношении, линкер может рассматриваться как "каркас (структура)", на кото 004263 46 ром располагаются лиганды, в таком порядке,чтобы вызвать желаемый лиганд-ориентирующий результат, и тем самым продуцировать получение мультисвязывающего соединения. Например, можно достигнуть различных ориентаций путем включения в каркас групп,содержащих моно- или полициклические группы, включая арил и/или гетероарильные группы, или структур, включающих одну или несколько углерод-углеродных кратных связей(таких групп как алкенил, алкенилен, алкинил или алкинилен). Другие группы могут также включать олигомеры или полимеры, которые представляют разновидности с прямыми или разветвленными цепями. В предпочтительных вариантах воплощения, жесткость привносится присутствием циклических групп (например,арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклическая и т.д.). В других предпочтительных вариантах воплощения, циклическая структура представляет собой шести- или десятичленную циклическую структуру. В следующих предпочтительных вариантах воплощения, кольцо представляет ароматическое кольцо, такое как, например, фенил или нафтил. Различные гидрофобные/гидрофильные свойства линкера, а также присутствие или отсутствие заряженных частей могут легко регулироваться специалистами в данной области техники. Например, гидрофобная природа линкера, полученного из гексаметилендиамина(H2N(CH2)6NH2) или родственных полиаминов,может быть модифицирована с тем, чтобы стать существенно более гидрофильной, путем замены алкиленовой группы поли(оксиалкиленовой)группой, такой как имеется в коммерчески доступном "Jeffamines". Для обеспечения предпочтительных ориентаций лигандов могут быть сконструированы различные каркасы (линкеров). Такие каркасы могут быть представлены, используя множество точек (как показано ниже), где каждая точка может потенциально означать атом, такой С, О,N, S, P, H, F, Cl, Вr и I, или, альтернативно, точка может указывать на отсутствие атома в том положении. Для облегчения понимания смысла выражения "структура каркаса", на нижеследующей диаграмме каркас иллюстрируется в виде двухмерного массива, хотя совершенно очевидно, что каркас представляет, на практике,трехмерный массив: Каждая точка означает либо атом, выбранный из углерода, водорода, кислорода, азота,серы, фосфора или галогена, либо точка пред 47 ставляет место в пространстве (т.е. отсутствие атома). Как очевидно специалистам в данной области техники, только определенные атомы на сетке имеют способность действовать как точка связывания для лигандов, а именно, С, О,N, S и Р. Что касается ограничений химической связи, атомы могут быть связаны друг с другом посредством связей (одинарных, двойных или тройных связей в случае допустимых резонансных и таутомерных форм). Лиганды могут связываться с каркасом посредством одинарных,двойных или тройных связей (в случае химически допустимых таутомерных и резонансных форм). Множественные группы лигандов (от 2 до 10) могут связываться с каркасом так, что минимальное, наикратчайшее расстояние на пути между соседними лигандными группами не превышает 100 атомов. Предпочтительно,связи линкера с лигандом подбирают так, чтобы максимальное пространственное расстояние между двумя соседними лигандами составляло не больше, чем 100 . Ниже приводится пример линкера, представленного сеткой, для конструкции бифенила. Узлы (1,2), (2,0), (4,4), (5,2), (4,0), (6,2),(7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7,0), все представляют углеродные атомы. Узел (10,0) представляет атом хлора. Все другие узлы (или точки) означают точки в пространстве (т.е. означают отсутствие атомов). Узлы (1,2) и (9,4) являются местами связывания. Атомы водорода присоединены к узлам(5,2) и (6,2) связаны одинарной связью. Присутствующие атомы углерода связаны либо одинарной, либо двойной связью, с учетом принципа резонанса и/или таутометрии. Пересечение (точки соприкосновения) каркаса (линкера) и группы лиганда, и более того, каркаса (линкера), самого по себе, может иметь много различных картин связывания. Примеры приемлемых картин расположений трех близлежащих (смежных) атомов приводятся на нижеследующей диаграмме: 48 Специалист в данной области техники мог бы идентифицировать картины связывания, которые могли бы обеспечить поливалентные соединения. Способы получения этих расположений связывания описаны March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley-Interscience,New York, New York (1992). Эти расположения изображены на сетке из точек, представленной на вышеупомянутой схеме. Показаны все из возможных расположений для пяти наиболее предпочтительных атомов. Каждый атом имеет ряд допустимых состояний окисления. Подчеркнутые расположения связывания являются менее допустимыми и не являются предпочтительными. Ниже приводятся примеры молекулярных структур, в которых вышеуказанные картины связывания могли бы быть использованы как компоненты линкера. Распознавание геометрии соответствующего каркаса и представление о размере домена лиганда являются важнейшими этапами в процессе конструирования мультисвязывающего соединения с повышенной активностью. Для оказания помощи в идентификации предпочтительных каркасов (линкера) посредством итеративного способа, можно использовать системные стратегии пространственного поиска. Фиг. 3 иллюстрирует полезную стратегию для определения оптимальной ориентации для доменов лиганда относительно изображения каркаса(линкера). Специалистам в области молекулярного дизайна известны различные другие стратегии, и их можно использовать для получения соединений настоящего изобретения. Как показано на фиг. 1, дисплейные векторы вокруг аналогичных структур центрального ядра, таких как структура фенила (панель А) и структура циклогексана (панель В), могут меняться, как и расстояние домена лиганда от структуры ядра (т.е. длина присоединяющей части). Следует иметь в виду, что для определения оптимальной ориентации лигандов относительно изображения каркаса (линкера) можно использовать и другие структуры ядра, чем те,которые представлены здесь. Способ может требовать использования множественных копий одной и той же структуры центрального ядра или комбинаций различных типов изображения центральных ядер. 49 Вышеописанный способ может быть распространен на тримеры (фиг. 2) и на соединение более высокой валентности (фиг. 3 и 4). Испытания каждого из индивидуальных соединений коллекции, генерированной как описано выше, может привести к подмножеству соединений с желаемыми повышенными активностями (например, эффективность, селективность и т.д.). Анализ этого подмножества, с использованием такого метода, как Множественная Молекулярная Динамика (Ensemble Molecular Dynamics), может дать ориентацию каркаса, которая благоприятствует проявлению желаемых свойств. Большое разнообразие линкеров коммерчески доступно (см., например,Available Chemical Directory (ACD. Многие из линкеров, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, подпадают под эту категорию. Другие могут быть легко синтезированы способами, известными в данной области техники, и/или описаны ниже. После того как выбрана предпочтительная геометрия каркаса (структуры), могут быть оптимизированы физические характеристики линкера путем варьирования его композиционного состава (строения). Чтобы придать мультисвязывающему соединению требуемые физические свойства, композиционный состав (строение) линкера можно варьировать различными путями. Можно видеть, что существует множество вариантов для композиционного состава линкера. Примеры линкеров включают алифатические части, ароматические части, стероидальные части, пептиды и т.п. Конкретными примерами являются пептиды или полиамиды, углеводороды, ароматические группы, простые эфиры, липиды, катионные или анионные группы или их комбинации. Ниже приводятся примеры, но следует иметь в виду, что могут быть внесены различные изменения и возможны эквивалентные замещения, не выходящие за рамки существа и объема изобретения. Например, можно модифицировать свойства линкера введением или включением вспомогательных групп в или на линкер, например, чтобы изменить растворимость мультисвязывающего соединения (в воде,жирах, липидах, биологических жидкостях, и т.д.); гидрофобность, гидрофильность, гибкость линкера, антигенность, стабильность и т.п. Например, введение одной или нескольких групп поли(этиленгликоля) (ПЭГ, (PEG на или в линкер повышает гидрофильность и растворимость в воде мультисвязывающего соединения,увеличивает как молекулярную массу, так и размер молекулы и, в зависимости от природы неПЭГ-илированного линкера, может увеличитьin vivo время удерживания. Кроме того, ПЭГ может снизить антигенность и потенциально повышает общую жесткость линкера. 50 Вспомогательные группы, которые повышают растворимость в воде/гидрофильность линкера и, следовательно, полученных мультисвязывающих соединений, используют при осуществлении настоящего изобретения. Так, например, использование вспомогательных групп,таких как, например, небольшие повторяющиеся звенья этиленгликоля, спирты, полиолы, (например, глицерин, пропоксилат глицерина, сахариды, включая моно-, олигосахариды и т.д.),карбоксилаты (например, небольшие повторяющиеся звенья глутаминовой кислоты, акриловой кислоты и т.д.), амины (например, тетраэтиленпентамин) и т.п.), для повышения растворимости в воде и/или гидрофильности мультисвязывающих соединений настоящего изобретения, находится в объеме настоящего изобретения. В предпочтительных вариантах воплощения, вспомогательной группой, используемой для повышения растворимости в воде, гидрофильности обычно является полиэфирная группа. Включение липофильных вспомогательных групп во внутреннюю структуру линкера для повышения липофильности и/или гидрофобности мультисвязывающих соединений,описанных здесь, также находится в объеме настоящего изобретения. Липофильные группы,используемые с линкерами настоящего изобретения, включают, только в качестве примера,арильные и гетероарильные группы, которые,как указано выше, могут быть либо незамещенными или замещенными другими группами, но замещенными по крайней мере (одной) группой,которая позволяет их ковалентное связывание с линкером. Другие липофильные группы, используемые с линкерами данного изобретения,включают производные жирных кислот, которые не образуют двойной слой в водной среде до тех пор, пока не достигнут более высоких концентраций. Кроме того, в объеме данного изобретения находится использование вспомогательных групп, которые приводят к получению мультисвязывающего соединения, будучи включенными или закрепленными в визикулу или другую мембраноподобную структуру, такую как липосома или мицелла. Термин "липид" относится к любому производному жирных кислот, которое способно образовывать двойной слой или мицеллу так, что гидрофобная часть липидного вещества ориентируется в направлении двойного слоя, в то время как гидрофильная часть ориентируется в направлении водной фазы. Гидрофильные свойства являются результатом присутствия фосфатных, карбоксильных, сульфато,амино, сульфгидрильных, нитро и других подобных групп, известных в данной области техники. Гидрофобность можно придать включением групп, к которым относятся, но они не являются ограничением, длинноцепочечные насыщенные и ненасыщенные алифатические 51 углеводородные группы с вплоть до 20 углеродными атомами и подобные группы, замещенные одной или несколькими арильными, гетероарильными, циклоалкильными и/или гетероциклическими группами. Предпочтительными липидами являются фосфоглицериды и могут быть использованы сфинголипиды, иллюстративные примеры которых включают фосфатидилхолин,фосфатидилэтаноламин,фосфатидилсерин,фосфатидилинозит, фосфатидные кислоты,пальмитоилеоил фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин, лизофосфатидилэтаноламин, дипалмитоилфосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин или дилинолеоилфосфатидилхолин. Другие соединения, испытывающие недостаток фосфора,такие как семейства сфинголипида и гликосфинголипида, также относятся к группе, обозначенной как липид. Кроме того, можно смешать амфипатические (амфотерные) липиды,описанные выше, с другими липидами, включая триглицериды и стеролы. Гибкость линкера можно регулировать включением вспомогательных групп, которые являются объемными и/или жесткими. Присутствие объемных или жестких групп может препятствовать свободному вращению относительно связей в линкере или связей между линкером и вспомогательной группой(ами) или связей между линкером и функциональными группами. Жесткие группы включают, например, те группы, конформационная лабильность которых ограничена присутствием циклических структур и/или кратных связей внутри группы, например,арильных, гетероарильных, циклоалкильных,циклоалкенильных и гетероциклических групп. К другим группам, которые могут придавать жесткость, относятся полипептидные группы,такие как олиго- или полипептидные цепи. Жесткость можно привнести электростатическим путем. Так например, если вспомогательные группы являются заряженными либо положительно, либо отрицательно, то одноименно заряженные вспомогательные группы будут вынуждать линкер находиться в конфигурации, предоставляющей максимальное расстояние между каждой (парой) одноименных зарядов. Энергетические издержки приведения одноименно заряженных групп в состояние,близкое друг к другу, будут стремиться держать линкер в конфигурации, которая сохраняет разделение между одноименно заряженными вспомогательными группами. Дополнительные вспомогательные группы, несущие разноименные заряды, будут иметь тенденцию притягиваться к противоположно заряженным дубликатам и потенциально могут вступать как в меж-,так и внутримолекулярные ионные связи (взаимодействия). Этот нековалентный механизм взаимодействия вынуждает линкер находиться в конформации, которая позволяет связывание между противоположно заряженными группа 004263 52 ми. Также в пределах объема данного изобретения находится введение вспомогательных групп, которые заряжены, или альтернативно,которые несут латентный (скрытый) заряд после снятия защиты, после введения в линкер, и это введение включает депротонизацию карбоксильной, гидроксильной, тиольной или аминогруппы путем изменения рН, окисление, восстановление или другие механизмы, известные специалистам в данной области техники, которые приводят к удалению защитной группы. Кроме того, жесткость можно придать внутренними водородными связями или при помощи гидрофобного слияния. Объемные группы могут включать, например, большие атомы, ионы (например, иод, серу,ионы металла и т.д.) или группы, содержащие большие атомы, полициклические группы,включая ароматические группы, неароматические группы и структуры, включающие в себя одну или несколько углерод-углеродных кратных связей (т.е. алкены и алкины). Объемные группы могут также включать олигомеры и полимеры, которые представляют разновидности с прямыми или разветвленными цепями. Предполагается, что разновидности с разветвленной цепью увеличивают жесткость структуры больше, чем разновидности с прямой цепью, в расчете на единицу прироста молекулярной массы. В предпочтительных вариантах воплощения, жесткость сообщается присутствием циклических групп (например, арил, гетероарил,гетероциклических групп и т.д.). В других предпочтительных вариантах воплощения, линкер включает одно или несколько шестичленных кольца. В следующих предпочтительных вариантах воплощения, кольцо представляет арильную группу, такую как, например, фенил или нафтил. С учетом вышесказанного, очевидно, что соответствующий выбор группы линкера, обеспечивающей подходящую ориентацию, ограниченное/неограниченное вращение, желаемую степень гидрофобности/гидрофильности и т.д.,находится в пределах уровня квалификации специалиста в данной области. Устранение или уменьшение антигенности мультисвязывающих соединений, описанных здесь, также находится в объеме данного изобретения. В некоторых случаях, антигенность мультисвязывающего соединения можно устранить или уменьшить путем использования групп, таких как, например, поли(этиленгликоль). Как объяснялось выше, мультисвязывающие соединения, описанные здесь, включают 210 лигандов, связанных с линкером, который связывает лиганды таким образом, что они представляются ферменту для поливалентных взаимодействий с сайтами связывания лиганда на нем/в нем. Линкер пространственно ограничивает эти взаимодействия, чтобы они происходили в пределах размеров, определяемых лин 53 кером. Этот фактор и другие факторы способствуют увеличению биологической активности мультисвязывающего соединения по сравнению с таким же количеством лигандов, предоставленных в моносвязывающей форме. Соединения настоящего изобретения предпочтительно представляются эмпирической формулой (L)p(X)q, где L, X, р и g такие, как определено выше. Предполагается, что существует несколько путей, согласно которым лиганды могут связаться вместе, чтобы достичь поливалентности, и более подробное объяснение этому изложено ниже. Как отмечалось ранее, линкер можно рассматривать как каркас, с которым связаны лиганды. В соответствии с этим, следует иметь в виду, что лиганды могут быть присоединены в любом положении на этом каркасе, например,на конце линейной цепи или в любом промежуточном положении. Наиболее простым и наиболее предпочтительным мультисвязывающим соединением является бивалентное соединение, которое может быть представлено как L-X-L, где каждый L представляет независимо лиганд, который может быть одинаковым или различным, и каждый Х представляет независимо линкер. Примеры таких бивалентных соединений представлены на фиг. 1, где каждый затененный кружок представляет лиганд. Тривалентное соединение может быть также представлено линейным образом, т.е. в виде последовательности повторяющихся звеньев L-X-L-X-L, в которой L представляет лиганд и он может быть одинаковым или различным в каждом случае, как и X. Однако, кроме того, тример может представлять радиальное мультисвязывающее соединение,включающее три лиганда, связанные с центральным ядром, и поэтому представляемое как(L)3 Х, где линкер Х может включать, например,арильную или циклоалкильную группу. Иллюстративные примеры тривалентных и тетравалентных соединений данного изобретения представлены на фиг. 2 и 3, соответственно, где,снова, затененные кружочки обозначают лиганды. Тетравалентные соединения можно представить множеством однотипных элементов,расположенных в линейном порядке, например,L-X-L-X-L-X-L множеством однотипных элементов, расположенных в разветвленном порядке, например,(разветвленная конструкция аналогична изомерам бутанан-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), или множеством однотипных элементов, расположенных в тетраэдральном порядке, например, 004263 54 где Х и L такие, как определены выше. Альтернативно, оно может быть представлено в виде вышеупомянутого производного арила или циклоалкила с четырьмя (4) лигандами, связанными с центральным линкером. Те же самые рассуждения применяют в отношении высших мультисвязывающих соединений настоящего изобретения, содержащих 510 лигандов, как иллюстрировано на фиг. 4, где,как и раньше, затененные кружочки обозначают лиганды. Однако, для мультисвязывающих средств, связанных с центральным линкером,таким как арил или циклоалкил, существует самоочевидное ограничение, заключающееся в том, что на линкере должно быть достаточное число мест для связывания для того, чтобы разместить присутствующее число лигандов; например, бензольное кольцо не может непосредственно разместить больше, чем 6 лигандов,тогда как многоядерный линкер (например, бифенил) мог бы разместить большее число лигандов. Вышеописанные соединения альтернативно могут быть представлены в виде циклических цепей формы и их вариантов. Все из вышеприведенных вариаций, как предполагается, входят в объем данного изобретения, определенного формулой (L)p(X)q. С учетом вышеизложенного, предпочтительный линкер может быть представлен нижеследующей формулой:m равно целому числу от 0 до 20;Xa в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей изZ в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из алкилена, замещенного алкилена, циклоалкилена, замещенного циклоалкилена, алкенилена, замещенного алкенилена,алкинилена, замещенного алкинилена, циклоалкенилена, замещенного циклоалкенилена, арилена, гетероарилена, гетероциклена, или ковалентной связи; каждый Ya в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из -О-, -С(О)-,-ОС(О)-, -С(О)О-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-,-NR'C(O)-,-NR'C(O)NR'-,-NR'C(S)NR'-,-C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-,-NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-,-P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-,-S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, и ковалентной связи; где n равно 0, 1 или 2; 55 и R, R' и R" в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила,арила, гетероарила и гетероциклической группы. Кроме того, фрагмент линкера может быть необязательно замещен при любом атоме в нем одной или несколькими группами, выбранными из алкила, замещенного алкила, циклоалкила,замещенного циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, гетероарила и гетероциклика. Исходя из вышеприведенного описания линкера, понятно, что термин "линкер", при использовании в комбинации с термином "мультисвязывающее соединение", включает как ковалентно непрерывный единственный линкер(например, L-X-L), так и множественные ковалентно прерванные линкеры (L-X-L-X-L) в мультисвязывающем соединении. Комбинаторные библиотеки Способы, описанные выше, пригодны для комбинаторных подходов для идентификации мультимерных соединений, обладающих мультисвязывающими свойствами. В частности, фактор, такой как надлежащее сопоставление индивидуальных лигандов мультисвязывающего соединения в отношении релевантного множества сайтов связывания на мишени или мишенях, является важным для оптимизации взаимодействия мультисвязывающего соединения с его мишенью(ями) и для обеспечения максимума биологического преимущества при помощи поливалентности. Один подход заключается в идентифицировании библиотеки потенциальных претендентов мультисвязывающих соединений со свойствами, охватывающими параметры мультисвязывания, которые значимы для конкретной мишени. Эти параметры включают: (1) идентичность лиганда(ов), (2) ориентацию лигандов, (3) валентность конструкции, (4) длину линкера, (5) геометрию линкера, (6) физические свойства линкера и (7) химические функциональные группы линкера. Получают библиотеки мультимерных соединений, потенциально обладающих мультисвязывающими свойствами (т.е. кандидаты мультисвязывающих соединений) и отвечающих многообразию таких параметров, и затем оценивают посредством обычных испытаний, соответствующих выбранному лиганду и требуемым параметрам мультисвязывания. Соображения,значимые для каждого из этих параметров, изложены ниже: Выбор лиганда(ов) Единственный лиганд или ряд лигандов выбирают для включения в библиотеки канди 004263 56 датов мультисвязывающих соединений, и эта библиотека ориентирована на конкретную биологическую мишень или мишени, например, 2 адренергический рецептор. Единственным требованием для выбранных лигандов является наличие способности взаимодействовать с выбранной мишенью(ями). В связи с этим, лиганды могут быть известными лекарственными средствами, модифицированными формами известных лекарственных средств, подструктурами известных лекарственных средств или субстратами модифицированных форм известных лекарственных форм (которые способны взаимодействовать с мишенью), или другими соединениями. Лиганды предпочтительно выбирают с учетом известных полезных свойств, которые могут быть спланированы для перенесения на или на их усиление в мультисвязывающих формах. Полезные свойства включают доказанную безопасность и эффективность для пациентовлюдей, соответствующие PK/ADME профили,синтетическую доступность (достижимость) и желаемые физические свойства, такие как растворимость, log P и т.д. Однако важно отметить,что лиганды, которые обнаруживают неблагоприятное свойство среди ранее перечисленных,могут приобрести более благоприятное свойство через способ образования мультисвязывающего соединения, т.е. лиганды не следует обязательно исключать на таком основании. Например, лиганд, который имел недостаточно сильное действие на конкретную мишень, чтобы быть эффективным для пациента-человека, может стать сильнодействующим и эффективным при представлении его в мультисвязывающей форме. Лиганд, который является сильнодействующим и эффективным, но не имеет применения из-за проявления неассоциированного с механизмом токсичного побочного действия, может иметь повышенный терапевтический индекс(повышенная эффективность относительно токсичности) в виде мультисвязывающего соединения. Соединения, которые демонстрируют короткий in vivo период полувыведения, могут иметь более длительные периоды полувыведения в виде мультисвязывающих соединений. Физические свойства лигандов, которые ограничивают их полезность (например, плохая биодоступность вследствие низкой растворимости, гидрофобности, гидрофильности), могут быть рационально модулированы в мультисвязывающих формах, обеспечивая соединения физическими свойствами, согласующимися с желаемой полезностью. Ориентация: выбор точек связывания лиганда и химия связывания На каждом лиганде выбирают несколько точек, по которым предполагается связать лиганд с линкером. Выбранные точки на лиганде/линкере функционизируют, чтобы сообщить им комплементарные реакционноспособные группы. Это позволяет опробировать эффекты(ам) в множественных относительных ориентациях, что является важным параметром мультисвязывающей конструкции (дизайна). Единственное требование для выбора мест связывания состоит в том, чтобы связывание по крайней мере с одной из этих точек не аннулировало активность лиганда. Такие точки для связывания могут быть идентифицированы при помощи структурной информации, если она доступна. Например, инспектирование сокристаллической структуры ингибитора протеазы, связанного с его мишенью, позволяет идентифицировать один или несколько сайтов, где связывание линкера не будет препятствовать взаимодействию фермент:ингибитор. Альтернативно, оценка связывания лиганд/мишень методом ядерномагнитного резонанса позволяет идентифицировать сайты, несущественные для связывания лиганд/мишень. См., например, Fesik, et al., Патент США No. 5891643. В том случае, когда структурная информация недоступна, использование взаимосвязей структура-активность (CAB,(SAR для лигандов может подсказать позиции,где существенные структурные варианты допустимы и где не допустимы. В отсутствие как структурной, так и CAB(SAR) информации, выбирают библиотеку с множественными точками связывания, которая допускает презентацию лиганда во множественных различных ориентациях. Последующая оценка этой библиотеки укажет на то, какие положения пригодны для связывания. Важно подчеркнуть, что положения связывания, которые, в действительности, аннулируют активность мономерного лиганда, могут быть с пользой включены в структуру кандидатов мультисвязывающих соединений в библиотеке при условии, что такие соединения несут по крайней мере один лиганд, связанный способом, который не аннулирует свойственную лиганду активность. Этот выбор делается, например, из гетеробивалентных взаимодействий в контексте одной молекулы-мишени. Например,рассмотрите лиганд антагониста рецептора, связанный со своим рецептором-мишенью, и затем рассмотрите модифицирование этого лиганда связыванием с ним второй копии того же самого лиганда линкером, которое позволяет второму лиганду взаимодействовать с той же самой молекулой рецептора в сайтах, ближайших к сайту связывания антагониста, которые включают элементы рецептора, которые не являются частью формального сайта связывания антагониста, и/или элементы матрицы, окружающей рецептор, такой как мембрана. Здесь, наиболее благоприятной ориентации для взаимодействия второй молекулы лиганда с рецептором/матрицей можно достичь связыванием ее с линкером в положении, которое аннулирует активность лиганда в (формальном) сайте связывания антагониста. Другой путь для рассмотрения состоит 58 в том, что CAB(SAR) индивидуальных лигандов внутри контекста мульти-связывающей структуры часто отличается от CAB(SAR) тех же самых лигандов в мономерной форме. Предшествующее обсуждение сосредоточено на бивалентных взаимодействиях димерных соединений, несущих две копии одного и того же лиганда, связанных с одним линкером через различные точки связывания, одно из которых может аннулировать связывание/активность мономерного лиганда. Следует иметь в виду, что бивалентное преимущество может быть также достигнуто в случае гетеродимерных конструкций, несущих два различных лиганда, которые связываются с общими или различными мишенями. Например, антагонист рецептора 5 НТ 4 и антагонист М 3 (агент мускаринового типа, селективно действующий на постганглионарные парасимпатические рецепторы мочевого пузыря М 3) могут быть связаны с линкером посредством точек связывания, которые не аннулируют связывающее сродство мономерных лигандов к сайтам соответствующих рецепторов. Димерное соединение может достичь повышенного сродства по отношению к обоим рецепторам благодаря благоприятным взаимодействиям между лигандом 5 НТ 4 и элементами рецептора М 3, ближайшими к формальному сайту связывания антагониста М 3, и между лигандом М 3 и элементами рецептора 5 НТ 4, ближайшими к формальному сайту связывания антагониста 5 НТ 4. Таким образом, димерное соединение может быть более сильнодействующим и селективным антагонистом сверхактивного мочевого пузыря и быть превосходным терапевтическим средством для лечения нарушений, связанных с недержанием мочи при позыве на мочеиспускание. После того как выбраны точки связывания лиганда, идентифицируют типы химических связей, которые возможны для этих точек. Наиболее предпочтительными типами химических связей являются те, которые совместимы с общей структурой лиганда (или защищенными формами лиганда), которые легко и общеизвестно образуются, стабильны и по своей природе безвредны в обычных химических и физиологических условиях, и совместимы с широким рядом приемлемых линкеров. Амидные связи,эфиры, амины, карбаматы, мочевины и сульфонамиды представляют всего лишь несколько примеров предпочтительных связей. Линкеры: охватывающие значимые параметры мультисвязывания благодаря выбору валентности, длины линкера, геометрии линкера,жесткости, физических свойств и химических функциональных групп: В библиотеке линкеров, используемых для создания библиотеки кандидатов мультисвязывающих соединений (т.е. библиотеки мультимерных соединений, потенциально обладающих мультисвязывающими свойствами), при выборе 59 линкеров, используемых в этой библиотеке линкеров, принимают во внимание следующие факторы: Валентность В большинстве случаев библиотека линкеров начинается с дивалентных линкеров. Выбор лигандов и надлежащее сопоставление двух лигандов относительно их сайтов связывания позволяет подобным молекулам продемонстрировать свое сродство и специфичность к связыванию с мишенью в той степени, которая более чем достаточна для того, чтобы выявить биологическое преимущество. Кроме того, дивалентные линкеры или конструкции обычно имеют ограниченный размер, так что они сохраняют желательные свойства биораспределения маленьких молекул. Длина линкера Линкеры выбирают в диапазоне длин, который позволяет охватить диапазон межлигандных расстояний, который объединяет в себе расстояние, предпочтительное для данного дивалентного взаимодействия. В некоторых случаях предпочтительное расстояние может быть оценено довольно точно из высокоразрешающей структурной информации мишеней, обычно ферментов и растворимых мишеней-рецепторов. В других случаях, когда высокоразрешающая структурная информация недоступна (как, например 7 ТМ-белки, так называемые рецепторы,связанные с G-белком), для установления максимального расстояния между сайтами связывания либо на соседних рецепторах, либо в различных расположениях на одном и том же рецепторе можно использовать простые модели. В ситуациях, когда два сайта связывания присутствуют на одной и той же мишени (или субъединица мишени для мультисубъединичных мишеней), предпочтительные расстояния для линкера составляют 2-20 , причем более предпочтительны расстояния для линкера 3-12 А. В ситуациях, когда два сайта связывания находятся на разделенных (например, белок) сайтах мишени, предпочтительные расстояния линкера составляют 20-100 , причем более предпочтительны 30-70 . Геометрия и жесткость линкера Комбинация сайта связывания лиганда,длины линкера, геометрии линкера и жесткости линкера определяет возможные пути ориентации в пространстве, в которых лиганды соединений, являющихся кандидатами мультисвязывающих соединений, могут быть отображены в трех измерениях и тем самым представлены своим сайтам связывания. Геометрия и жесткость линкера номинально определяются химическим составом (структурой) и картиной связывания, которые могут регулироваться и систематично изменяться как другая охватывающая функция в мультисвязывающем массиве. Например, геометрия линкера меняется путем присоединения двух лигандов в орто-, мета- и пара 004263 60 положениях бензольного кольца, или в цис- или транс- в 1,1- или 1,2- или 1,3- или 1,4 положениях вокруг каркаса (ядра) циклогексана или в цис- или транс-положениях этиленовой ненасыщенности. Жесткость линкера можно изменять, манипулируя числом и относительными энергиями различных конформационных состояний, возможных для линкера. Например,дивалентное соединение, несущее два лиганда,связанные 1,8-октильным линкером, имеет намного больше степеней свободы, и поэтому является менее жестким, чем соединение, в котором два лиганда связаны с бифенильным линкером в 4,4'-положениях. Физические свойства линкера Физические свойства линкеров номинально определяются химическим составом (строением) и картиной связывания линкера, и физические свойства линкера оказывают сильное воздействие на физические свойства кандидатов мультисвязывающих соединений, в структуру которых они включены. Диапазон композиционных составов линкера обычно выбирают таким образом, чтобы он обеспечивал желаемый диапазон физических свойств (гидрофобность,гидрофильность, амфифильность (амфотерность), поляризацию, кислотность и основность) кандидатам мультисвязывающих соединений. Конкретный выбор физических свойств линкера делается в пределах контекста физических свойств лигандов, которыеони связывают, и предпочтительно цель заключается в том, чтобы получить молекулы с благоприятными PK/ADME характеристиками. Например, линкеры можно выбрать так, чтобы избежать тех, которые слишком гидрофильны, или слишком гидрофобны для того, чтобы легко абсорбироваться и/или распределяться in vivo. Химические функциональные группы линкера Функциональные химические группы линкера подбирают таким образом, чтобы они были совместимыми с химией, выбранной для осуществления связывания с лигандами, и придания диапазона физических свойств, достаточных для соблюдения требований, предъявленных при начальном разъяснении указанного параметра. Комбинаторный синтез После того как выбраны ряд из n лигандов(при этом n определяется суммой числа различных мест связывания для каждого выбранного лиганда) и m линкеров способом, описанным в общих чертах выше, получают библиотеку из(n)m кандидатов дивалентных мультисвязывающих соединений, которая охватывает значимые параметры мультисвязывающей конструкции (дизайна) для конкретной мишени. Например, массив, генерированный из двух лигандов, лиганд, который имеет две точки связывания (A1, A2) и другой, который имеет три точки связывания (B1, B2, В 3), связанных во всех возможных комбинациях, предусматривает по