Способ получения производных тиазолидиндиона

1 Изобретение относится к принципиально новому способу, и особенно к способу получения некоторых замещенных производных тиазолидиндиона. В заявке на европейский патент с номером публикации 0306228 раскрыты некоторые производные тиазолидиндиона формулы (А) или его таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват,где Аa представляет замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;Ra представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, арилалкильную группу, в которой арильный фрагмент является замещенным или незамещенным, или замещенную или незамещенную арильную группу;Rb и Rc каждый представляет водород илиn' является целым числом от 2 до 6. В европейском патенте также раскрыт способ восстановления соединений формулы (А), в которой Rb и Rc вместе означают связь (бензилидентиазолидин-2,4-дионы) с соответствующими соединениями формулы (А), в которой Rb и Rc каждый представляют водород (бензилтиазолидин-2,4-дионы). Отдельные способы восстановления, которые раскрыты в европейском патенте 0306228, представляют собой способы,основанные на растворении металлов, и способы каталитического гидрирования. В настоящем изобретении было обнаружено, что при проведении каталитического гидрирования бензилидентиазолидин-2,4-дионов с использованием повышенного давления водорода данная реакция может быть осуществлена с неожиданным уменьшением загрузки катализатора и времени реакции и, что наиболее удивительно, со значительным уменьшением образования побочных продуктов. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается способ получения соединения формулы (I) или его таутомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата,где А 1 представляет замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу;R1 представляет атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, арилалкильную группу, в которой арильный фрагмент может быть замещенным или незамещенным, или замещенную или незамещенную арильную группу; А 2 представляет бензольное кольцо,имеющее до пяти заместителей; иn является целым числом от 2 до 6,который включает каталитическое восстановление соединения формулы (II) где A1, R1, А 2 и n означают то же, что и в формуле (I), характеризующийся тем, что реакция восстановления осуществляется под давлением водорода примерно 1,38 бар, и затем, если это необходимо, проводится получение фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтически приемлемого сольвата соединения формулы(I). Реакцию следует проводить при давлении в области от 3,45 до 103,5 бар, так же, как и в области от 4,14 до 103,5 бар, от 5,175 до 103,5 бар, от 13,8 до 103,5 бар, от 4,83 до 69 бар или от 13,8 до 69 бар и более подходящим образом от 4,83 до 69 бар. Примеры давления в реакции включают величины в 4,83; 5,175; 5,52; 34,5 и 69 бар. Подходящим катализатором гидрирования является катализатор, основанный на благородных металлах, соответственно палладиевый катализатор. Преимущественными катализаторами являются катализаторы на основе благородных металлов, нанесенные на подложку, такие как катализатор палладий-на-угле, обычно содержащий от 5 до 10 мас.% палладия. Предпочтительным катализатором является катализатор, представляющий собой 10%ный палладий-на-угле. Загрузка катализатора (выражена как отношение катализатора к субстрату в мас.%) находится, как правило, в области от 5 до 100%,обычно в области от 10 до 50% и предпочтительно в области от 25 до 50%. Реакция может быть проведена с использованием любого подходящего растворителя,такого как уксусная кислота или алканол, такой как метанол или этанол, предпочтительно с добавлением водной минеральной кислоты, такой как хлороводородная кислота; или такого как тетрагидрофуран, предпочтительно с добавлением водной минеральной кислоты, такой как хлороводородная кислота. В качестве растворителя предпочтительной является уксусная кислота или водная уксусная кислота, например смесь уксусной кислоты и воды в соотношении 4:1. 3 Реакцию проводят при температуре, обеспечивающей подходящую скорость образования требуемого продукта, подходящей является повышенная температура, предпочтительно около 70 С, например в области от 80 до 115 С. Соединения формулы (I) выделяют из реакционной смеси и далее очищают с использованием обычных способов выделения и очистки, таких как хроматография и кристаллизацияперекристаллизация. Подходящими, удачными, преимущественными и предпочтительными значениями A1,A2, R1 и n в формуле (I) и (II) являются те же значения, которые определены для формулы (I) европейского патента 0306228. Наиболее предпочтительным значением для А 1 является группа 2-пиридил. Наиболее предпочтительным значением для А 2 является фрагмент нижеследующей формулы Наиболее предпочтительным значением для R1 является метильная группа. Наиболее предпочтительным значением для n является 2. Наиболее предпочтительным значением формулы (I) является 5-4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил-2,4-тиазолидиндион, его таутомерная форма, или его соль, или его сольват. Кристаллический 5-4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензилиден-2,4-тиазолидиндион выделяют из данной реакционной смеси, и, как таковой, он представляет собой дальнейший аспект настоящего изобретения. Подходящим растворителем для кристаллизации-перекристаллизации является уксусная кислота - денатурированный этанол, кристаллизация предпочтительно проводится из кипящего растворителя, при дальнейшем охлаждении которого и образуется требуемое соединение. Наиболее предпочтительным значением формулы (II) является 5-4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензилиден-2,4-тиазолидиндион, или его таутомерная форма, или его соль, или его сольват. Подходящими солями являются фармацевтически приемлемые соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли металлов, таких как,например алюминий, соли щелочных металлов,таких как натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, и соли аммония или замещенного аммония, например соли с более низшими алкиламинами, такими как триэтиламин, гидроксиалкиламины, такими как 2-гидроксиэтиламин,бис-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламинами, такими как бициклогексиламин, или соли с прокаином, дибензилпиперидином, N-бензил-b-фенетилами 002722 4 ном, дегидроабиетиламином, N,N'-бисдегидроабиетиламином, глюкамином, N-метилглюкамином или основаниями пиридинового типа, такими как пиридин, коллидин или хинолин. В дополнение следует отметить, что данные фармацевтически приемлемые соли, образующиеся при действии фармацевтически приемлемых кислот, включающих минеральные кислоты, включающие соли, образующиеся при действии минеральных кислот, таких как бромоводородная, хлороводородная и серная кислоты, и органические кислоты, такие как метансульфоновая, винная кислота и малеиновая кислоты, особенно винная и малеиновая кислоты. Предпочтительной солью является малеат. Предпочтительными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты. Соединения формулы (II) получают согласно известным способам, например с использованием соответствующего способа, раскрытого в европейском патенте 0306228. Содержание европейского патента 0306228 включено в данный контекст в виде ссылки. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но не в какой мере не ограничивают его. Пример. Восстановление (Z)-5-4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]-бензилиден 2,4-тиазолидиндиона до 5-4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил-2,4-тиазолидиндиона. К раствору (Z)-5-4[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]-бензилиден-2,4-тиазолидиндиона (123 кг) в ледяной уксусной кислоте(из фирмы Johnson-Matthey, тип 87L, 123 кг,катализатор содержит примерно 50 мас.% воды и следовательно загрузка катализатора составляет 50 мас.%). Полученную смесь гидрируют при примерно 95 С под давлением водорода 4,83-5,52 бар. После того, как исходный материал прореагировал (15-20 ч), реакционную смесь охлаждают до примерно 65 С и катализатор удаляют фильтрованием. Полученный раствор концентрируют под уменьшенным давлением до небольшого объема и остаток растворяют в денатурированном этаноле (1000 л) при 60 С. Раствор нагревают до кипения с обратным холодильником и затем охлаждают до комнатной температуры, чтобы вызвать кристаллизацию. Продукт, а именно 5-4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]-бензил-2,4-тиазолидиндион,выделяют фильтрованием и сушат в вакууме при 45 С. Как правило, выход составляет 7080%. Влияние изменения давления в реакции Вышеописанная реакция может быть проведена в области давлений со значительным уменьшением времени реакции и загрузки катализатора, как это показано ниже. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 5-4-[2-(N-метил-N(2-пиридил)амино)-этокси]бензил-2,4-тиазолидиндиона, или его таутомерной формы, или его соли, или сольвата, включающий каталитическое восстановление 5-4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)-этокси]бензилиден-2,4-тиазолидиндиона или его таутомерной формы, или его соли, или сольвата, отличающийся тем, что восстановление осуществляют при давлении водорода выше 1,38 бар (20 пси) с последующим, если это необходимо, получением его таутомерной формы или его соли или сольвата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при давлении водорода в пределах от 3,45 до 103,5 бар, от 4,14 до 103,5 6 бар, от 5,175 до 103,5 бар или от 13,8 до 103,5 бар. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что давление водорода в реакции находится в пределах от 4,83 до 69 бар. 4. Способ по любому одному из пп.1-3, отличающийся тем, что давление водорода в реакции составляет 4,83; 5,175; 34,5 и 69 бар. 5. Способ по любому одному из пп.1-4, отличающийся тем, что катализатором гидрирования является 10%-ный палладий-на-угле. 6. Способ по любому одному из пп.1-5, отличающийся тем, что загрузка катализатора составляет от 5 до 100% (отношение катализатора к субстрату в мас.%). 7. Способ по любому одному из пп.1-6, отличающийся тем, что растворителем в реакции является уксусная кислота, водная уксусная кислота, алканол, алканол с добавлением водной минеральной кислоты, тетрагидрофуран или тетрагидрофуран с добавлением водной минеральной кислоты. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворителем в реакции является уксусная кислота. 9. Способ по любому одному из пп.1-8, отличающийся тем, что температура реакции находится в области от 80 до 115 С.