Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой

НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ИВАБРАДИНА И ЕГО СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТОЙ Способ синтеза ивабрадина формулы (I) и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 016353 Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8 диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов. Ивабрадин, его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более особенно его гидрохлорид имеют очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, особенно брадикардические свойства, делающие эти соединения полезными в лечении или предотвращении различных клинических состояний миокардиальной ишемии, таких как бронхиальная астма, инфаркт миокарда и связанных с нею нарушений сердечного ритма, а также в различных патологиях, включающих нарушения сердечного ритма, особенно суправентрикулярные нарушения сердечного ритма, и в сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более особенно его гидрохлорида были описаны в европейском патенте ЕР 0534859. В данном патенте описывается синтез гидрохлорида ивабрадина, начиная с соединения формулы которое поддают реакции восстановления для получения соединения формулы (III) которое разделяют для получения соединение формулы (V) для получения соединения формулы (VII) каталитическая гидрогенизация которого дает ивабрадин, который потом преобразовывают в его гидрохлорид. Недостаток этого пути синтеза состоит в том, что он приводит к ивабрадину с выходом порядка только 0,5%. Ввиду фармацевтической ценности этого соединения важно, чтобы было возможно получить его эффективным способом синтеза, который приводит к ивабрадину с хорошим выходом. Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (VIII) в рацемической или оптически активной форме отличающемуся тем, что соединение формулы (II) в рацемической или оптически активной форме в присутствии соли переходного металла или лантаноида, в растворителе, для получения соединение формулы (X) в рацемической или оптически активной форме которое преобразуют в соединение формулы (VIII) при действии донора водорода. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (II) находится в оптически активной форме, более особенно в конфигурации (S). Продукт реакции соединения формулы(X) с донором водорода представляет собой ивабрадин формулы (I), частный случай соединений формулы (VIII) который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (II) находится в рацемической форме. Реакция соединения формулы (X) с донором водорода сопровождается стадией разделения оптических изомеров соединения формулы (VIII), полученного в рацемической форме,для получения ивабрадина формулы (I) который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты. Среди солей переходных металлов или лантаноидов, которые могут быть применены для осуществления реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (IX), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какое-либо ограничение, хлорид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I), трифторметансульфонат иттрия(III), трифторметансульфонат лантана(III), трифторметансульфонат празеодима(III), трифторметансульфонат неодима(III), трифторметансульфонат самария(III), трифторметансульфонат европия(III), трифторметансульфонат гадолиния(III), трифторметансульфонат тербия(III),-2 016353 трифторметансульфонат диспрозия(III), трифторметансульфонат гольмия(III), трифторметансульфонат эрбия(III) и трифторметансульфонат лютеций(III). Предпочтение отдают соли переходного металла, применяемой для осуществления реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (IX), являющейся хлоридом меди(I). Среди растворителей, которые могут быть применены для осуществления реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (IX), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какоелибо ограничение: спиртовые растворители, особенно метанол, этанол и изопропанол; диметилсульфоксид (DMSO);N-метилпирролидон (NMP). Предпочтение отдают растворителю, применяемому для осуществления реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (IX), которым является метанол. Среди доноров водорода, которые могут быть применены для осуществления преобразования соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какое-либо ограничение, тетраборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, а также комплексы боранморфолин и боран-диметиламин. Предпочтение отдают донору водорода, применяемому для осуществления преобразования соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), которым является тетраборгидрид натрия. Среди растворителей, которые могут быть применены для осуществления преобразования соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какоелибо ограничение: спиртовые растворители, особенно метанол, этанол и изопропанол;N-метилпирролидон (NMP). Соединения формулы (X) в рацемической или оптически активной форме являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве интермедиатов синтеза в химической или фармацевтической промышленности, особенно в синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов, и как таковые они образуют нераздельную часть настоящего изобретения. Примеры ниже иллюстрируют изобретение. В описании ИК обозначает инфракрасный. Пример 1. 3-3-(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2 Н-3-бензазепин-2-он. Стадия 1.N-[3-(7,8-Диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3H-3-бензазепин-3-ил)пропил]-3,4 диметокси-N-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксимидамид. В атмосфере азота 2 г (10,6 ммоль) 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила растворяли в 10 мл метанола. К получившемуся раствору добавляли 1,3 г (12,7 ммоль, 1,2 экв.) хлорида меди(I) (чистота 99%). После этого по каплям добавляли 4,6 г (15,9 ммоль, 1,5 экв.) 7,8-диметокси-3-[3(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2 Н-3-бензазепин-2-она, растворенного в 20 мл метанола. Нагревание в колбе с обратным холодильником осуществляли на протяжении 24 ч. Осуществляли охлаждение до 0 С, добавляли концентрированную соляную кислоту до рН 2 и осуществляли перемешивание на протяжении 10 мин для того, чтобы получить комплекс солей меди. После этого доводили рН до 8 добавлением 20% водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4, фильтровали и после этого выпаривали досуха. Получали 6,4 г коричневого масла, содержащего 35% предполагаемого продукта с примесью 21% исходного амина. Это масло используют без очистки в следующей стадии. Стадия 2. 3-3-(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2 Н-3-бензазепин-2-он. 6,4 г продукта, полученного на стадии 1, растворяли в 65 мл метанола. После этого добавляли 481 мг (12,7 ммоль, 1,2 экв.) тетраборгидрида натрия при 25 С. Осуществляли перемешивание в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 26 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и 100 мл дихлорметана и осуществляли энергичное перемешивание на протяжении 15 мин. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и после этого выпаривали досуха. Получали 6,6 г масла,которое очищали флэш-хроматографией на 300 г силикагеля(элюент=дихлорметан/этанол/NH4OH: 90/10/1). Получали 1,6 г названного продукта в форме масла, которое кристаллизовали при температуре окружающей среды. Выход=33% (за 2 стадии). ИК (чистый): =1633, 831, 672 см-1.-3 016353 Пример 2. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2 Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид. 2,1 г рацемического соединения, полученного в примере выше, разделяли на колонке 60 см 60 мм,упакованной 2,1 кг фазы Chiralpak AD (размер частиц 20 мкм). Применяемым элюентом является смесь этанол/ацетонитрил/диэтиламин (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 50 мл/мин. Применяется встроенный ультрафиолетовый детектор при длине волны 280 нм. Получали 0,95 г энантиомера конфигурации (R) в форме белой пенки и после этого 0,95 г энантиомера конфигурации (S) также в форме белой пенки. Гидрохлорид энантиомера конфигурации (S) после этого получали при помощи последующей стадии, описанной в патента ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединения формулы (VIII) в рацемической или оптически активной форме отличающийся тем, что соединение формулы (II) в рацемической или оптически активной форме в присутствии соли переходного металла или лантаноида, в растворителе, для получения соединения формулы (X) в рацемической или оптически активной форме которое преобразуют в соединение формулы (VIII) при действии донора водорода. 2. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) имеет конфигурацию(S), и тем, что продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода является ивабрадином формулы (I), частным случаем соединений формулы (VIII) который может быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной,аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты. 3. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) находится в рацемической форме, и тем, что реакция соединения формулы (X) с донором водорода сопровождается стадией разделения оптических изомеров соединения формулы (VIII), полученного в рацемической форме, для получения ивабрадина формулы (I)-4 016353 который может быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной,аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соль переходного металла или лантаноида, применяемая для осуществления реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (IX), выбирают из хлорида меди(I), бромида меди(I), йодида меди(I), трифторметансульфоната иттрия(III), трифторметансульфоната лантана(III), трифторметансульфоната празеодима(III), трифторметансульфоната неодима(III), трифторметансульфоната самария(III), трифторметансульфоната европия(III), трифторметансульфоната гадолиния(III), трифторметансульфоната тербия(III), трифторметансульфоната диспрозия(III), трифторметансульфоната гольмия(III), трифторметансульфоната эрбия(III) и трифторметансульфоната лютеций(III). 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что растворитель, применяемый для осуществления реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (IX), выбирают из спиртовых растворителей, диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида и N-метилпирролидона. 6. Способ синтеза по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что донор водорода, применяемый для осуществления преобразования соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), выбирают из тетраборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, комплекса боран-морфолин и комплекса борандиметиламин. 7. Соединение формулы (X) в рацемической или оптически активной форме