Гетероарил-тетрагидропиридины и их применение для лечения или профилактики боли

009480 Область изобретения Настоящее изобретение относится к тетрагидропиридиновым соединениям, композициям, содержащим эффективное количество этих соединений, и способам лечения или профилактики таких состояний, как боль, включающим введение животному по показаниям эффективного количества тетрагидропиридинового производного. Предшествующий уровень техники Боль является самым частым симптомом, по поводу которого пациентам требуется медицинский совет или лечение. Боль может быть острой или хронической. В то время как острая боль обычно носит самоограничивающий характер, хроническая боль сохраняется в течение 3 месяцев и более и может приводить к заметным изменениям личности пациента, его образа жизни, функциональных возможностей и общего качества жизни (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996. Более того, хроническая боль может быть отнесена либо к ноцицептивной, либо к нейропатической. Ноцицептивная боль включает боль, вызванную повреждением ткани, и воспалительную боль, такую как при артрите. Нейропатическая боль возникает в результате повреждения периферической или центральной нервной системы и поддерживается нарушенными соматосенсорными процессами. Имеются многочисленные данные, касающиеся активности 1-й группы mGluRs (mGluR1 и mGluR5)Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002 в отношении боли. Ингибирование mGluR1 или mGluR5 уменьшает боль, что было показано in vivo при воздействии антителами, селективными как для mGluR1, так и для mGluR5, что привело к ослаблению нейропатической боли у крыс (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735 (1998. Также было показано, что антисмысловой олигонуклеотидный нокдаун mGluR1 смягчает как нейропатическую, так и воспалительную боль (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132: 354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, BiochemistryBehavior 73: 401-410 (2002. Антагонисты малых молекул при боли, ослабляемой mGluR5, в in vivo животных моделях раскрыты, например, вK. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) and A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292: 115-118 (2000. Ноцицептивную боль традиционно лечат введением неопиоидных анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота, холинмагнийтрисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлузинал и напроксен; или опиоидных анальгетиков, включая морфин, гидроморфин, метадон, леворфанол, фентанил, оксикодон и оксиморфон (там же). В дополнение к вышеперечисленным схемам лечения, нейропатическая боль, которая может быть трудна для коррекции, также может лечиться противоэпилептическими средствами (например, габапентин, карбамазепин, вальпроевая кислота, топирамат, фенитоин), антагонистами NMDA (например, кетамин, декстрометорфан), топическим лидокаином (для постгерпетической невралгии) и трициклическими антидепрессантами (например, флуоксетин, сертралин и амитриптилин). Боль традиционно лечат введением неопиоидных анальгетиков, таких как ацетилсалициловая кислота, холинмагнийтрисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлузинал и напроксен; или опиоидных анальгетиков, включая морфин, гидроморфин, метадон, леворфанол, фентанил, оксикодон и оксиморфон (там же). Недержание мочи (UI) - неконтролируемое мочеиспускание, обычно вызываемое нестабильностью мышцы, изгоняющей мочу. Недержанием мочи страдают люди всех возрастов и состояния здоровья, как находящиеся в лечебных учреждениях, так и вне их. Физиологические сокращения мочевого пузыря большей частью определяются воздействием ацетилхолина на постганглионарные мускариновые рецепторы гладкой мышцы мочевого пузыря. Лечение UI включает применение лекарств, оказывающих на мочевой пузырь расслабляющее действие, и тем самым сдерживающих гиперактивность мышцы, изгоняющей мочу. Например, в лечении UI используются антихолинергические препараты, такие как бромид пропантелина и гликопирролат, и комбинации средств, расслабляющих гладкомышечную мускулатуру,такие как комбинация рацемата оксибутинина и дицикломина или антихолинергического средства (см.,например, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22: 557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128: 396-398 (1982); Cookeet al., S. Afr. Med. J. 61: 3 (1983); Mirakhur J. et al., Anaesthesia 38: 1 195-1204 (1983. Тем не менее, эти препараты неэффективны у пациентов с неуправляемыми сокращениями мочевого пузыря. Применение антихолинергических средств составляет основу такого вида лечения. Ни один из существующих коммерческих препаратов не позволяет добиться полного излечения у пациентов с разными видами UI, так же как и избежать значимых неблагоприятных побочных эффектов. Например, возможно появление таких симптомов, связанных с антихолинергической активностью назначаемых при UI препаратов, как сонливость, сухость во рту, запоры, нарушение зрения, головная боль,тахикардия, аритмии, что удручающе действует на пациента. Но, несмотря на частоту развития нежелательных антихолинергических эффектов у многих пациентов, в настоящее время больным UI назначаются антихолинергические препараты (The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997). Язвы представляют собой раны, появляющиеся в выстилке пищеварительного тракта вследствие эродирующего воздействия соляной кислоты или пищеварительных соков. Обычно язвы представляют собой отграниченные дефекты круглой или овальной формы, главным образом, появляющиеся в желудке или двенадцатиперстной кишке. Язва развивается приблизительно у каждого десятого человека. Язвы образуются в результате дисбаланса между кислотно-секреторными факторами, также известными как"агрессивные факторы", такие как соляная кислота, пепсин и инфекция Helicobacter pylori, и местными защитными факторами, такими как секреция бикарбоната, слизи и простагландинов.-1 009480 Лечение язвенной болезни обычно включает подавление агрессивных факторов. Например, для нейтрализации соляной кислоты применяются антациды, такие как гидроксид алюминия, гидроксид магния, бикарбонат натрия и бикарбонат кальция. В то же время антациды могут вызывать алкалоз, приводящий к тошноте, головной боли и общей слабости. Антациды также могут препятствовать всасыванию других лекарств в кровоток и быть причиной диареи. Н 2-антагонисты, такие как циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин, также применяются в лечении язв. Н 2-антагонисты обеспечивают заживление язв путем снижения выработки соляной кислоты и пищеварительных ферментов, вызываемой гистамином и другими Н 2-агонистами в желудке и двенадцатиперстной кишке. Однако Н 2-антагонисты могут быть причиной увеличения грудных желез и импотенции у мужчин, умственных расстройств (особенно у пожилых), головных болей, головокружения. тошноты,миалгии, диареи, сыпи и лихорадки. Ингибиторы H+, K+-АТФазы, такие как омепразол и лансопразол, также применяются для лечения язв. Ингибиторы Н+, K+-АТФазы подавляют выработку ферментов, используемых для секреции кислоты в желудке. Побочными эффектами этих препаратов являются тошнота, диарея, боль в животе, головная боль, головокружение, сонливость, кожная сыпь и транзиторное увеличение активности аминотрансфераз в плазме. Также для лечения язв применяется сукральфат. Сукральфат прикрепляется к эпителиальным клеткам и предположительно образует защитную пленку в основании язвы, что способствует ее заживлению. Сукральфат может вызывать запоры, сухость во рту и нарушение всасывания других лекарств. Антибиотики применяются, если причиной язвы является Helicobacter pylori. Часто антибактериальную терапию сочетают с приемом препаратов висмута, таких как субсалицилат висмута и коллоидный цитрат висмута. Предполагается, что препараты висмута усиливают секрецию слизи и бикарбоната,подавляют активность пепсина и обладают антибактериальной активностью в отношении Н. Pylori. Однако применение соединений висмута может приводить к увеличению концентрации в плазме ионов Вi+3 и нарушению всасывания других лекарств. Аналоги простагландинов, такие как мизопростол, подавляют секрецию кислоты, и стимулируют выделение слизи и бикарбоната, и также применяются в лечении язв, особенно у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты. Эффективные дозы аналогов простагландинов для введения внутрь могут вызывать диарею и спастические боли в животе. Кроме того, некоторые аналоги простагландинов могут вызвать аборт. Карбеноксолон - минералокортикоид, который также применяется в лечении язв. Препарат изменяет состав и количество слизи, усиливая, таким образом, слизистый барьер. В то же время карбеноксолон может приводить к задержке натрия и воды, гипертензии, гипокалиемии и нарушению толерантности к глюкозе. М-холиноблокаторы, такие как пирензепин и телензепин, также могут использоваться для уменьшения секреции кислоты и лечения язв. Побочные эффекты М-холиноблокаторов включают сухость во рту, нарушение зрения и запоры. The Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) и GoodmanIBD (воспалительные заболевания кишечника) - хронические заболевания, при которых развивается воспаление кишки, часто являющееся причиной повторяющихся спастических болей в животе и диареи. Выделяют два вида IBD - болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Болезнь Крона является хроническим воспалением кишечной стенки и может быть представлена ограниченным энтеритом, гранулематозным илеитом и илеоколитом. Болезнью Крона в равной мере страдают пациенты обоих полов, наиболее часто евреи восточно-европейского происхождения. В большинстве случаев болезнь Крона дебютирует в возрасте до 30 лет, наиболее часто между 14 и 24 годами. В типичных случаях болезнь поражает всю толщину кишечной стенки. Обычно поражается конечная часть тонкой кишки (подвздошная кишка) и толстая кишка, однако, возможно поражение пищеварительного тракта на любом участке. Ранними симптомами болезни Крона являются хроническая диарея, спастические боли в животе,лихорадка, потеря аппетита и снижение массы тела. Осложнения болезни Крона включают развитие кишечной непроходимости, отсутствующие в норме ходы (свищи) и абсцессы. Риск развития рака толстой кишки возрастает у пациентов с болезнью Крона. Болезнь Крона часто сочетается с другими расстройствами, такими как желчно-каменная болезнь, нарушение всасывания нутриентов, амилоидоз, артриты,эписклерит, афтозный стоматит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, анкилозирующий спондилит, увеит и первичный склерозирующий холангит. Лекарства от болезни Крона не существует. Спазмы и диарея, связанные с болезнью Крона, могут быть купированы антихолинергическими препаратами, дифеноксилатом, лоперамидом, деодорированной настойкой опия или кодеином. Обычно лекарства принимают внутрь перед едой. В лечении болезни Крона часто применяются антибиотики широкого спектра. Антибиотик метронидазол часто применяется в случаях поражения толстой кишки или образования абсцессов и свищей вокруг заднего прохода. Длительное применение метронидазола может повреждать нервные волокна, что приводит к ощущению покалывания в руках и ногах. Сульфасалазин и химически сходные лекарства могут подавлять умеренное воспаление, особенно в толстой кишке. Однако эти препараты менее эффективны при острых, тяжелых приступах болезни. Кортикостероиды, гакие как преднизон, снижают лихорадку и диарею, купируют боли в животе. Продолжительная кортикостероидная терапия всегда сопровож-2 009480 дается серьезными побочными эффектами, такими как высокий уровень глюкозы в крови, повышение риска инфекционных заболеваний, остеопороз, задержка жидкости и истончение кожи. Такие лекарства, как азатиоприн и меркаптопурин, обладают иммуномодулирующим действием и часто оказываются эффективны в лечении болезни Крона в случаях резистентности к другим препаратам. Однако эти лекарства обычно вызывают улучшение только через 3-6 месяцев приема, а также могут быть причиной серьезных побочных эффектов, таких как аллергические реакции, панкреатит и снижение содержания в крови лейкоцитов. В случаях, когда болезнь Крона вызывает обструкцию кишки или развитие не поддающихся лечению абсцессов и свищей, необходима операция с целью удаления пораженных участков кишки. Однако операция не приводит к излечению, воспалительный процесс имеет тенденцию рецидивировать в месте наложения межкишечного анастомоза. Почти в половине случаев необходимо повторное вмешательство.The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). Неспецифический язвенный колит - хроническое заболевание, при котором развивается воспаление толстой кишки с образованием язв, что проявляется эпизодами жидкого стула с кровью, спастических болей в животе и лихорадки. Неспецифический язвенный колит обычно дебютирует в возрасте от 15 до 30 лет; однако, у небольшого количества пациентов первая атака колита отмечается в возрасте от 50 до 70 лет. В отличие от болезни Крона, неспецифический язвенный колит никогда не поражает тонкую кишку и не поражает стенку толстой кишки на всю ее толщину. Обычно болезнь начинается в прямой и сигмовидной ободочной кишках и со временем распространяется частично или на всю толстую кишку. Причина неспецифического язвенного колита не ясна. Лечение язвенного колита направлено на сдерживание воспаления, уменьшение симптоматики и восполнение потерь жидкости и нутриентов. При умеренно выраженной диарее назначают антихолинергические препараты и низкие дозы дифеноксилата или лоперамида. При более выраженной диарее применяют более высокие дозы дифеноксилата или лоперамида или дезодорированную настойку опия, кодеин. Сульфасалазин, олсалазин, преднизон или месаламин могут применяться для подавления воспаления. Азатиоприн и меркаптопурин применяются для поддержания ремиссии у больных язвенным колитом, которые в противном случае были бы вынуждены получать длительное лечение кортикостероидами. В тяжелых случаях язвенного колита необходимы госпитализация и внутривенное введение кортикостероидов. Пациентам c тяжелыми ректальными кровотечениями могут понадобиться переливание крови,инфузионная терапия. В случае развития токсического колита и неэффективности консервативной терапии необходима операция в объеме удаления толстой кишки. Плановое хирургическое лечение показано в случае диагностики рака, выявления предраковых изменений и при хроническом непрерывном течении, требующем высоких доз кортикостероидов или приводящем к инвалидизации пациента. Полное удаление толстой кишки, включая прямую, приводит к излечению от неспецифического язвенного колита. The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) и Goodman and Gilman's TheIBS (синдром раздраженной кишки) - расстройство моторики желудочно-кишечного тракта, проявляющееся болями в животе, запорами и/или диареей. IBS в 3 раза чаще поражает женщин по сравнению с мужчинами. При IBS различные воздействия, такие как стресс, диета, лекарства, гормоны или раздражающие средства, могут приводить к нарушению сокращений желудочно-кишечного тракта. Во время эпизода IBS сокращения желудочно-кишечного тракта становятся более сильными и частыми, что приводит к ускоренному прохождению пищи и каловых масс по тонкой кишке, часто вызывая диарею. Болезненные спазмы являются результатом сильных сокращений толстой кишки и повышенной чувствительности болевых рецепторов толстой кишки. Существует два основных типа IBS. Первый тип, спастический, обычно провоцируется едой и, как правило, проявляется периодическими запорами и поносами, сопровождающимися болью. В стуле часто появляется слизь. Боль может проявляться в виде приступов продолжительной тупой боли или спазмов,обычно внизу живота. Человек, страдающий спастическим типом IBS, также может отмечать вздутие живота, повышенное газообразование, тошноту, головные боли, повышенную утомляемость, депрессию,беспокойство и нарушение внимания. Второй тип IBS обычно проявляется безболевой диареей и запорами. Диарея может начинаться внезапно с исключительной настойчивостью. Часто диарея начинается вскоре после приема пиши и может иногда происходить непосредственно после пробуждения. Лечение IBS обычно включает изменение рациона питания пациента. Больным IBS часто рекомендуют исключить бобовые, капусту, сорбитол и фруктозу. Диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием пищевых волокон также может помочь некоторым больным IBS. Регулярная физическая активность также способствует нормализации деятельности желудочно-кишечного тракта. Лекарства,замедляющие моторику желудочно-кишечного тракта, такие как пропантелин, обычно не эффективны при лечении IBS. Антидиарейные препараты, такие как дифеноксилат и лоперамид, показаны при поносе. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997). Ряд фармакологических средств применяется для лечения зависимости. Mayer et al. в US5556838 раскрывают применение нетоксичных NMDA-блокаторов совместно с вызывающим привыкание препаратом для предупреждения развития толерантности или симптомов отмены. В US5574052 Rose et al. раскрывают совместное применение вызывающего привыкание вещества с его антагонистом для частич-3 009480 ного блока фармакологических эффектов этого вещества. В US5075341 Mendelson et al. раскрывают применение смеси антагонистов и агонистов опиоидных рецепторов для лечения кокаиновой и опиатной зависимостей. В US5232934 Downs раскрывает применение 3-феноксипиридина для лечения зависимости. В US5039680 и 5198459 Imperato et al. раскрывают применение антагонистов серотонина для лечения лекарственной зависимости. В US5556837 Nestler et al. раскрывают инфузионное введение BDNF или NT-4 факторов роста для замедления или обратного развития неврологических изменений, которые коррелируют с переменами в поведении у зависимых пациентов. В US5762925 Sagan раскрывает вживление инкапсулированных клеток мозгового вещества надпочечников в ЦНС животного для предотвращения развития опиоидной толерантности. В US6204284 Beer et al. раскрывают применение рацемата -1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло(3,1,0)гексана для предотвращения или разрешения синдрома отмены при лекарственной зависимости и для лечения лекарственной зависимости. В отсутствие лечения болезнь Паркинсона прогрессирует с развитием акинетико-ригидного состояния,при котором пациенты не могут себя обслуживать. Смерть часто наступает в результате осложнений, связанных с неподвижностью, таких как аспирационная пневмония или тромбоэмболия легочной артерии. При болезни Паркинсона обычно применяют такие лекарства, как карбидопа/леводопа, перголид, бромокриптин, селегилин, амантадин и гидрохлорид тригексифенидила. Тем не менее, остается потребность в лекарствах, применимых для лечения болезни Паркинсона и имеющих улучшенный терапевтический профиль. В настоящее время бензодиазепины являются наиболее часто применяемыми анксиолитикам при генерализованных формах тревожности. В то же время эти препараты несут риск развития когнитивных расстройств и нарушения точных движений, особенно у пожилых людей, что может приводить к замешательству, делириозным состояниям и падениям с переломами. Седативные препараты также часто назначают для лечения тревожности. Азапироны, такие как буспирон, также могут использоваться для лечения умеренной тревожности. Однако азапироны менее эффективны при лечении тяжелой тревожности, сопровождающейся паническими атаками. Примерами препаратов для лечения судорожных припадков и эпилепсии являются карбамазепин,этосуксимид, габапентин, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота, триметадион, бензодиазепины, -винил ГАМК, ацетазоламид и фелбамат. В то же время противосудорожные средства могут иметь такие побочные эффекты, как сонливость, возбуждение, галлюцинации, расстройство внимания, центральные и периферические нейротоксические эффекты, такие как нистагм,атаксия, диплопия и головокружение; гиперплазия десен; гастроэнтерологические расстройства. такие как тошнота, рвота, боль в эпигастрии и анорексия; эндокринные нарушения, такие как подавление выработки антидиуретического гормона, гипергликемия, глюкозурия, остеомаляция; и гиперчувствительность в виде скарлатиноподобной сыпи, коре подобной сыпи, синдрома Стивена-Джонсона, системной красной волчанки и печеночного некроза; и гематологические реакции, такие как эритроцитарная аплазия,агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия и мегалобластная анемия. The Merck Manual ofMedical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997). Проявления инсульта варьируют в зависимости от того, какая часть мозга поражена. Симптомы инсульта включают потерю или изменение чувствительности в ноге, или руке, или половине тела, слабость или паралич руки, ноги или половины тела, частичную потерю зрения или слуха, двоение в глазах, головокружение, нечленораздельную речь, сложность подобрать нужное слово или произнести его, неспособность опознавать части тела, необычные движения, неконтролируемое мочеиспускание, неустойчивость, падения и обмороки. Эти симптомы могут быть постоянными и сопровождаться комой или ступором. Примерами препаратов для лечения инсульта являются антикоагулянты, такие как гепарин, средства, разрушающие тромбы,такие как стрептокиназа или тканевой активатор плазминогена, и лекарства, уменьшающие отек, такие как маннитол или кортикостероиды. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). Зуд - это неприятное ощущение, вынуждающее чесаться. Традиционно зуд лечат фототерапией с применением ультрафиолета В или PUVA или при помощи таких лекарственных средств, как налтрексон, налмефен, даназол и трициклические антидепрессанты. Селективные антагонисты рецепторов метаботропного глютамата 5 типа ("mGluR5"), как было показаноin vivo на животных моделях, проявляют анальгетическую активность (K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) и A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292 (2): 115-118 (2000. Селективные антагонисты mGluR5 рецепторов, как было показано in vivo на животных моделях, также обладают анксиолитической и антидепрессантной активностью (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132 (7): 1423-1430 (2001) и P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7): 331-37 (2001. Селективные антагонисты mGluR5 рецепторов, как было показано, обладают противопаркинсонической активностью in vivo (K.J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41 (4): 413-20 (2001) и P.J.M. Will etal., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7): 33 1-37 (2001. Селективные антагонисты mGluR5 рецепторов, как было показано, обладают активностью в отношении лекарственной зависимости in vivo (С. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4 (9): 873-74 (2001. Международная заявка WO 97/28140 описывает класс ароматических аминов, производных от 1(пиперазин-1 ил)арил(оксо/амино)карбонил-4-арил-пиперидин, которые являются полезными в качестве 5-HT1Db антагонистов рецептора.-4 009480 Международная заявка WO 98/31677 описывает класс ароматических аминов, производных от циклических аминов, которые являются полезными в качестве антидепрессантов. В US4797419 Moos et al. описывают класс производных мочевины для стимулирования выпуска ацетилхолина, являющихся полезными для лечения симптомов старческого когнитивного хронического заболевания. Упоминание любой ссылки во 2-м разделе данной заявки не предполагает, что такая ссылка является приоритетной по отношению к данной заявке. Сущность изобретения Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I)(I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Аr1 представляет собой(b) -(С 1-С 10)алкил, -(С 2-С 10)алкенил, -(C2-C10)алкинил, -(С 3-С 10)циклоалкил, -(C8-C14)бициклоалкил,-(С 8-С 14)трициклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(C8-С 14)бициклоалкенил, -(С 8-С 14)трициклоалкенил, -(от 3- до 7-членный)гетероцикл или -(от 7- до 10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одной или большего числа R5 групп; или(c) -фенил, -нафтил, -(С 14)арил или -(от 5- до 10-членный)гетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одной или большего числа R6 групп; каждый R3 независимо представляет собой:(b) -(С 1-С 10)алкил, -(С 2-С 10)алкенил, -(С 2-С 10)алкинил, -(C3-C10)циклоалкил, -(C8-C14)бициклоалкил,-(С 8-С 14)трициклоалкил, -(C5-C10)циклоалкенил, -(C8-С 14)бициклоалкенил, -(С 8-С 14)трициклоалкенил, -(от 3- до 7-членный)гетероцикл или -(от 7- до 10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одной или большего числа R5 групп; или(с) -фенил, -нафтил, -(С 14)арил или -(от 5- до 10-членный)гетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одной или большего числа R6 групп; каждый R5 независимо представляет собой -CN, -ОН, -(С 1-С 6)алкил, -(C2-С 6)алкенил, -галоген, -N3, -NO2,-N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7; каждый R6 независимо представляет собой -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(C2-С 6)алкинил, -(С 3-С 8) циклоалкил, -(С 5-С 8)циклоалкенил, -фенил, -(от 3- до 5-членный)гетероцикл, -С(галоген)3, -СН(галоген)2,-СН 2(галоген), -CN, -ОН, -галоген, -N3, -NO2, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7,-OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7; каждый R7 независимо представляет собой -H, -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(C2-С 6)алкинил, -(С 3-С 8) циклоалкил, -(С 5-С 8)циклоалкенил, -фенил, -(от 3- до 5-членный)гетероцикл, -С(галоген)3, -СН(галоген)2 или СН 2(галоген); каждый R8 представляет собой -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 3-С 8)циклоалкил,-(С 5-С 8)циклоалкенил, -фенил, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -СН 2(галоген), -CN, -ОН, -галоген, -N3, -NO2,-N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7;R10 представляет собой -(С 1-С 4)алкил; каждый R11 независимо представляет собой -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(C2-С 6)алкинил, -(С 3-С 8)циклоалкил, -(С 5-С 8)циклоалкенил, -фенил, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -СН 2(галоген), -CN, -ОН, -галоген, -N3,-NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7; каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;m имеет значение 0 или 1; о является целым числом от 0 до 4; р является целым числом от 0 до 2;n является целым числом от 0 до 3;q является целым числом от 0 до 6;s является целым числом от 0 до 4 иr является целым числом от 0 до 5. Изобретение также относится к композициям, содержащим эффективное количество одного из указанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Композиции являются полезными при лечении или профилактике болезненного состояния у животных. Кроме того, изобретение относится к способам лечения болезненного состояния, включающим введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно изобретению. Кроме того, изобретение относится к способам профилактики болезненного состояния, включающим введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно изобретению. Кроме того, изобретение дополнительно относится к способам ингибирования функции рецептора Ваниллоида 1 ("VR1") в клетке, включающим контактирование клетки, способной к экспрессированиюVR1, с эффективным количеством соединения согласно изобретению. Изобретение, кроме того, относится к способам ингибирования mGluR5 функции в клетке, включающим контактирование клетки, способной к экспрессированию mGluR5 с эффективным количеством соединения согласно изобретению. Изобретение, кроме того, относится к способам ингибирования функции метаботропического глутоматного рецептора 1 ("mGluR1") в клетке, включающим контактирование клетки, способной к экспрессированию mGluR1 с эффективным количеством соединения согласно изобретению. Кроме того, изобретение дополнительно относится к способу получения композиции, включающему стадию смешения соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Кроме того, изобретение дополнительно относится к набору, содержащему контейнер с эффективным количеством соединения согласно изобретению. Настоящее изобретение может быть рассмотрено более полно с помощью отсылки на следующее подробное описание и пояснительные примеры, которые предназначены для иллюстрации и не ограничивают воплощения изобретения. Подробное описание изобретения Тетрагидропиридиновые соединения формулы (I) Как указано выше, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, где Ar1, Ar2, R3, Х и m определены выше для тетрагидропиридиновых соединений формулы (I). В одном из воплощений X представляет собой О, m равно 0, р равно 0, n равно 0 и Ar1 представляет-6 009480 собой пиридазинильную группу или пиридинильную группу. В другом воплощении R1 представляет собой -Cl или -CH3. В другом воплощении Ar2 представляет собой бензотиазолильную группу, бензоимидазолильную группу или бензооксазолильную группу. В другом воплощении s имеет значение 0. В другом воплощении Ar2 представляет собой В другом воплощении (R8)a представляет собой -H и (R8)b представляет собой -(C1-С 6)алкил или -галоген. В другом воплощении (R8)b представляет собой изопропильную группу, трет-бутильную группу или галоген, выбранный из -F, -Cl, -Br и -I. В другом воплощении Ar2 представляет собой и их фармацевтически приемлемые соли, где и их фармацевтически приемлемые соли, где и их фармацевтически приемлемые соли, где и их фармацевтически приемлемые соли, где и их фармацевтически приемлемые соли, где