Применение производных 2н-[1,3]-оксазино [3,2-a] индола для лечения невропатической боли

008927 Настоящее изобретение относится к применению индольного соединения для приготовления фармацевтической композиции, активной при лечении невропатической боли. Европейская патентная заявка ЕР-А-0630376 относится к большому числу соединений формулы I включая те, в которых R представляет Н, линейную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, или арилалкильный радикал. Согласно вышеназванному документу соединение формулы (I) является активным при лечении или профилактике желудочно-кишечных, сердечных расстройств и расстройств центральной нервной системы. Далее здесь соединения формулы (I), в которых R имеет указанные выше значения, будет для краткости называться "соединением (I)". Было неожиданно найдено, что соединение (I) является особенно активным при невропатической боли. Известно, что в среднем около 10-20% взрослого населения страдает от хронической боли. Хроническую боль обычно связывают с клиническими состояниями, характеризуемыми хроническими и/или дегенеративными поражениями. Типичными примерами патологических состояний, характеризуемых хронической болью, являются ревматоидный артрит, остеоартрит, фибромиалгия, невропатия и т.п. [Ashburn М.А., Staats P.S., Management of chronic pain, Lancet 1999; 353: 1865-69]. Хроническая боль, в частности невропатическая боль, ухудшает состояние здоровья и является причиной потери трудоспособности и плохого качества жизни. В результате это приводит также к экономическим и социальным потерям. Обезболивающие лекарства, используемые в настоящее время при лечении невропатической боли,включают нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs), антидепрессанты, опиоидные анальгетики и антиконвульсанты [Woolf C.J., Mannion R.J., Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism and management, Lancet 1999; 353: 1959-1964]. Однако хроническая боль и, в особенности невропатическая боль, обычно с трудом поддается лечению доступными в настоящее время лекарствами. Следовательно, разработка новых анальгетиков всегда являлась одной из главных целей фармацевтической промышленности. Более того, вопреки многим усилиям исследователей, направленным на выявление подходящего обезболивающего соединения, имеется значительное число пациентов, у которых болезненное состояние еще не поддается удовлетворительному лечению [Scholz J., Woolf C.J., Can we conquer pain Nat.Neusci. 2002; 5: 1062-76]. Объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I), в которых R представляет Н, линейную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода,или арилалкильную группу, и их кислотно-аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами для получения фармацевтической композиции, активной при лечении невропатической боли. Предпочтительно, в арилалкильной группе алкильный фрагмент имеет от 1 до 4 атомов углерода, а арильным фрагментом является фенильное или нафтильное кольцо. Типичными примерами фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот являются щавелевая, малеиновая, метансульфоновая, паратолуолсульфоновая, янтарная, лимонная, винная,молочная, хлористо-водородная, фосфорная и серная. Типичными примерами патологических состояний, характеризуемых невропатической болью, являются диабет, рак, иммунодефицит, травмы, ишемия, рассеянный склероз, невралгия седалищного нерва, тригеминальная невралгия и постгерпетические синдромы. Предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят в виде подходящих дозированных форм, содержащих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения (I) или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой и по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым инертным ингредиентом. Примерами подходящих дозированных форм являются таблетки, капсулы, таблетки с покрытием,гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; лекарственные пластыри, растворы, пасты,кремы и мази для трансдермального введения; свечи для ректального введения и стерильные растворы для введения инъекцией или аэрозольными путями. Другими подходящими дозированными формами являются дозированные формы замедленного высвобождения, основанные на липосомах для введения перорально или путем инъекции. Дозированные формы могут включать также другие обычные ингредиенты, такие как консерванты,стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые добавки и т.п.-1 008927 Если необходимо для конкретной терапии, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать другие фармацевтически активные ингредиенты, совместное введение которых является полезным. Количество соединения (I) или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьироваться в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как, например,тип патологии, с которой связана невропатическая боль, которая должна лечиться, тяжесть заболевания,масса тела пациента, дозированная форма, выбранный путь введения, число приемов в сутки и эффективность выбранного соединения формулы (I). Однако оптимальное количество может быть определено простым и рутинным образом квалифицированным специалистом. Обычно количество соединения (I) или его кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой в фармацевтической композиции по настоящему изобретению должно быть таким, чтобы обеспечить уровень ввода от 0,001 до 100 мг/кг/сутки соединения(I) в виде основания. Предпочтительно уровень введения должен быть от 0,05 до 50 мг/кг/сутки и еще более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/сутки. Дозированные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены хорошо известными химику-фармацевту способами, которые включают смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п. Обезболивающая активность соединения (I) была доказана посредством двух экспериментальных моделей на крысах: аллодинии, вызванной лигатурой седалищного нерва, и механической гипералгезии при диабетической невропатии, вызванной стрептозотоцином. Как известно специалистам, вышеуказанные экспериментальные модели могут рассматриваться как прогнозирующие активность у человека. Экспериментальная модель лигатуры седалищного нерва у крысы является невропатией, которая воспроизводит ряд реакций, подобных наблюдаемым у человека при многих травматических и патологических состояниях, связанных с невропатической болью. Лигатура седалищного нерва в действительности способна вызвать синдром, связанный с активированием специфических контуров, ответственных за регуляцию восприятия боли, и характеризуемый внешним проявлением аллодинии, гипералгезии и внезапной боли. Как хорошо известно, эта модель является эффективным инструментом для изучения лекарств для использования при лечении невропатической боли у человека и, в частности, для борьбы с такими состояниями как аллодиния и гипералгезия. В свою очередь, диабетическая невропатия, вызванная стрептозоцином у крысы, является инсулинозависимым синдромом, характеризуемым сопутствующим понижением скорости проводимости моторных и сенсорных нервов и появлением ряда аномалий в восприятии боли. Как хорошо известно, эта модель является полезным инструментом для изучения лекарств для использования при лечении невропатической боли у человека. В частности, модель является ценным примером большой группы типов невропатической боли, характеризуемой такими явлениями как гипералгезия и аллодиния, вызванные первичными поражениями или дисфункциями нервной системы. Типичными примерами патологий человека, характеризуемых дисфункциями, описанными в двух упомянутых выше экспериментальных моделях, и характеризуемых наличием невропатической боли,являются диабет, рак, иммунодефицит, травмы, ишемия, рассеянный склероз, невралгия седалищного нерва, тригеминальная невралгия и пост-герпетические синдромы. ИСПЫТАНИЯ 1. Аллодиния, вызванная лигатурой седалищного нерва у крыс Самцов крыс CD массой 200-250 г использовали по прибытии. Аллодинию вызывали лигатурой под наркозом седалищного нерва левой задней лапы [Seltzer Z.,Dubner R., Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciaticdisorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1998; 33: 87-107]. После по меньшей мере двух недель, последовавших за лигатурой седалищного нерва, отбирали крыс, которые показали снижение по меньшей мере на 50% порога чувствительности, зарегистрированного перед операцией. Болевой порог измеряли посредством прибора фон Фрея, который при применении постепенно увеличивающегося давления на подошвенную зону левой задней лапы крысы дает возможность зарегистрировать ноцифензивную реакцию, выраженную в граммах, соответствующую моменту, в который животное отдергивает свою лапу. Через 30 мин, 1, 2 и 4 ч после обработки болевой порог, измеренный у контрольных животных,сравнивали с порогом, измеренным у животных, обработанных испытуемым соединением. Контрольных животных обрабатывали тем же носителем (водой), который использовали для введения испытуемого соединения (гидрохлорид соединения формулы (I), в котором R представляет н-бутил,полученного так, как описано в примере 3, метод 2 в ЕР-А-0630376). Результаты показаны на фиг. 1. Подобные результаты были получены с гидрохлоридом соединения формулы (I), в котором R пред-2 008927 ставляет циклогексилметил, приготовленного согласно примеру 2 3 ЕР-А-0630376. 2. Механическая гипералгезия у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином Самцов крыс CD массой 240-300 г использовали по прибытии. Диабетический синдром вызывали единичной внутрибрюшинной (i.p.) инъекцией 80 мг/кг стрептозотоцина, растворенного в стерильном физиологическом растворе [Courteix С., Eschalier A., Lavarenne J.Bannon A.W., Decker M.W., Kim Dj, Campbell J.E., Americ S.P. ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801: 158-63]. Спустя по меньшей мере три недели, последовавшие за инъекцией стрептозотоцина, отбирали крыс с уровнем гликемии 300 мг/дл и порогом реакции 120 г на механический болевой стимул. Гликемические уровни измеряли, используя рефлектометр, используя реактивные полоски, пропитанные оксидазой глюкозы. Болевой порог измеряли, используя анальгезиметр. Прибор при применении постепенно увеличивающегося давления на тыльную зону левой задней лапы крысы делал возможным зарегистрировать ноцифензивную реакцию, выраженную в граммах, соответствующую моменту, в который животное отдергивает свою лапу. Через 30 мин, 1, 2 и 4 часа после обработки болевой порог, измеренный у контрольных животных,сравнивали с порогом, измеренным у животных, обработанных испытуемым соединением. Контрольных животных обрабатывали тем же носителем (водой), который использовали для введения испытуемого соединения (гидрохлорид соединения формулы (I), в котором R представляет н-бутил,полученного так, как описано в примере 3, метод 2 в ЕР-А-0630376). Результаты показаны на фиг. 2. Подобные результаты были получены с гидрохлоридом соединения формулы (I), в котором R представляет циклогексилметил, приготовленного согласно примеру 23 ЕР-А-0630376. ПРИМЕРЫ Пример 1. Таблетка, включающая в качестве активного начала соединение (I) по настоящему изобретению,имела следующий состав, мг: Активное начало 50 Моногидрат лактозы 161 Двухосновный фосфат кальция, дигидрат 161 Микрокристаллическая целлюлоза 95 Кукурузный крахмал 30 Карбоксиметилкрахмал натрия 24 Повидон 11 Стеарат магния 3 Пример 2. Ампула, включающая в качестве активного начала соединение (I) по настоящему изобретению,имела следующий состав: Активное начало 25 мг Сорбит д.к.(достаточное количество) До изоосмотического раствора Вода д.к. До 100 мл Пример 3. Фармацевтическая композиция в гранулах, включающая в качестве активного начала соединение (I) по настоящему изобретению, имела следующий состав, мг: Активное начало 50 Мальтит 1300 Маннит 2700 Сахароза 1000 Лимонная кислота 20 Аспартам 20 Вкусовые добавки 200 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения формулы I где R представляет Н, линейную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, или арилалкильную группу, где алкильный фрагмент имеет от 1 до 4 атомов углерода, или циклогексилметил,и его кислотно-аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами для приготовления фармацевтической композиции, активной при лечении невропатической боли. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что R представляет арилалкильную группу, где арильный фрагмент представляет фенильное или нафтильное кольцо. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что R представляет н-бутильную группу. Фиг. 1 Влияние на лигатуру седалищного нерва Фиг. 2 Влияние на диабетическую невропатию