Активаторы рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (ppar )

008928 Настоящее изобретение относится к агонистам рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), в частности агонистам PPAR, фармацевтическим композициям, содержащим такие агонисты, и применению таких агонистов для лечения атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабета, ожирения, остеопороза и синдрома X (также известного как метаболический синдром) у млекопитающих, включая людей. Атеросклероз, представляющий собой заболевание артерий, признан главной причиной смертности в Соединенных Штатах Америки и Западной Европе. Патологическая последовательность, приводящая к атеросклерозу и окклюзионному сердечному заболеванию, хорошо известна. Самая ранняя стадия в этой последовательности представляет собой образование "жировых полосок" в сонной, венечной и мозговой артериях, и в аорте. Эти поражения имеют желтый цвет вследствие присутствия липидных отложений,обнаруживаемых, в основном, в гладко-мышечных клетках и макрофагах внутренней оболочки артерий и аорты. Кроме того, постулируется, что большая часть холестерина, обнаруживаемого в жировых полосках, в свою очередь, дает начало развитию "фиброзной бляшки", которая состоит из аккумулированных гладко-мышечных клеток внутренней оболочки, заполненных липидами и окруженных внеклеточными липидами, коллагеном, эластином и протеогликанами. Эти клетки вместе с матриксом образуют фиброзный колпачок, который покрывает более глубокое отложение клеточных обломков и большее количество внеклеточных липидов. Эти липиды, в основном, представляют собой свободный и этерифицированный холестерин. Фиброзная бляшка образуется медленно и, вероятно, со временем кальцифицируется и некротизируется, способствуя "осложненному поражению," которое ответственно за артериальную окклюзию и тенденцию в направлении тромбоза стенок и спазма артериальных мышц, которые характеризуют развитый атеросклероз. Эпидемиологические данные убедительно указывают на то, что гиперлипидемия является первичным фактором риска, вызывающим сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) вследствие атеросклероза. В последние годы ведущие врачи сделали упор на уменьшение уровней холестерина в плазме крови и, в частности, холестерина липопротеинов низкой плотности, как важный этап в предотвращении ССЗ. Как известно в настоящее время, верхние границы "нормы" значительно ниже, чем признанные ранее. Как результат, значительная часть населения Западной Европы, как оказалось в настоящее время, имеют особенно высокий риск. Дополнительные независимые факторы риска включают непереносимость глюкозы,гипертрофию левого желудочка, гипертензию и принадлежность к мужскому полу. Сердечно-сосудистое заболевание особенно широко распространено среди субъектов, страдающих от диабета, по меньшей мере, частично из-за наличия множества независимых факторов риска в этой группе населения. Таким образом, исключительную медицинскую важность имеет успешное лечение гиперлипидемии у населения в общем и субъектов, страдающих от диабета, в частности. Несмотря на раннее открытие инсулина и его последующее широкое использование в лечении диабета и более позднее обнаружение и использование сульфонилмочевин, бигуанидов и тиазолидендионов,таких как троглитазон, розиглитазон или пиоглитазон, в качестве гипогликемических агентов для перорального введения, лечение диабета могло быть улучшено. Применение инсулина, как правило, требует множества суточных доз. Определение правильной дозировки инсулина требует частых оценок сахара в моче или крови. Введение избыточной дозы инсулина вызывает гипогликемию, с эффектами, находящимися в диапазоне от умеренных аномалий уровня глюкозы в крови до комы или даже смерти. Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета II типа, NIDDM), как правило, состоит из комбинации диеты, упражнений, гипогликемических агентов для перорального введения, например тиазолидендионов, и, в более тяжелых случаях, инсулина. Тем не менее, клинически доступные гипогликемические агенты могут обладать побочными действиями, которые ограничивают их применение. В случае инсулинзависимого сахарного диабета (тип I), инсулин обычно представляет собой первичное направление лечения. В US 5658944, WO 92/10468, WO 97/36579, WO 98/05331 и WO 00/23407 описаны агенты для лечения атеросклероза, ожирения и диабета. В Т. Komoto et al., Chem. Pharm. Bull, 48 (12) 1978-1985 (2000), и JP 14173426A описаны некоторые фибратные соединения, содержащие пиперидиновые группировки. В международной публикацииWO 93/12086 описаны ариламидные производные, полезные для лечения и профилактики различных тромбозов, эмболий, артериосклерозов, гипертензий и так далее. В международной публикацииWO 02/30896 описаны 2,2-дифенилбутанамидные производные, полезные в качестве обезболивающих агентов периферического действия и агентов, контролирующих нейрогенную боль. В патенте США 5411972 описаны ариламидные производные для лечения гиперлипидемии. В патенте США 6362203 описаны 4 гидрокси-4-фенилпиперидиновые производные, обладающие периферическим обезболивающим действием. В патенте США 5994356 описаны карбоновокислотные производные, обладающие активностью,ингибирующей агрегацию. В международных публикацияхWO 02/064549 и 02/064139 описаны некоторые соединения,представляющие собой активаторы PPAR. В патенте США 3801581 описаны некоторые -фенилжирные кислоты, замещенные азациклоал-1 008928 кильными остатками, и их производные, которые полезны в качестве противовоспалительных средств. В международной публикацииWO 01/81310 описаны некоторые 1-ароил-пиперидинилбензамидины,которые ингибируют фактор Ха или триптазу. В международной публикацииWO 01/90101 описаны арилметиламинные производные для применения в качестве ингибиторов триптазы. В международной публикацииWO 01/85716 описаны нитрозамещенные 2-пиперидоновые соединения для лечения рака. В международной публикацииWO 00/14066 описаны 4,4-биарилпиперидиновые производные, обладающие активностью в отношении опиоидных рецепторов. В патенте США 6153755 описан способ получения пиперидиновых соединений и их промежуточных соединений. В международной публикацииWO 96/02250A1 описаны аналоги галоперидола и их применение. В международной публикацииWO 02/28834 описаны способы получения арилпиперидиновых карбинолов и их промежуточных соединений. В патенте США 6376494 описаны циклоалкилзамещенные арилпиперазины, пиперидины и тетрагидропиридины в качестве серотонинергических агентов, которые могут быть полезны для лечения тревоги, депрессии, нарушения познавательной способности и рака предстательной железы. В патенте США 6303637 описаны гетероциклические ингибиторы калиевых каналов для лечения аутоиммунных расстройств, сердечных аритмий и тому подобного. В патенте США 6323229 описаны N-ацильные иN-ароильные аралкиламиды, полезные в лечении или профилактике мигрени, депрессии и других расстройств, для которых показан 5-НТ 1-агонист или 5-HT1-антагонист. В патенте США 6153758 описаны гетероарильные-арильные дифосфины в качестве хиральных катализаторов стереоконтролируемых реакций. В опубликованной заявке на европейский патент 0548798 описано множество противовирусных агентов, содержащих гетероциклы. В международной публикацииWO 93/07141 описаны гетероциклические 3-фенилпирролидин-2 оны, полезные для ингибирования продукции фактора некроза опухоли. В международной публикацииWO 92/19594 описаны пирролидиноновые производные, ингибирующие фосфодиэстеразу IV и фактор некроза опухоли (TNF). Патент США 5420154 относится к 4-(замещенный фенил)-2 пирролидиноновым производным, которые ингибируют продукцию фактора некроза опухоли (TNF). В патенте США 4476311 предложены обезболивающие и противовоспалительные 4-карбоксипирролидин-2-оновые соединения. Таким образом, хотя существует множество способов лечения, направленных против атеросклероза и диабета, существует постоянная необходимость в постоянном поиске в этой области техники альтернативных способов лечения. Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I их изомеры, пролекарства указанных соединений или изомеров либо фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, изомеров или пролекарств; где каждый m и n независимо представляет собой 1 или 2; каждый V и Y независимо представляет собой а) метилен или б) карбонил; каждый F и G независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (C1-С 4)алкил, возможно замещенный 1-9 фторо, г) (С 3-С 6)циклоалкил, д) гидрокси, е) (C1-С 4)алкокси или ж) (С 1-С 4)алкилтио;Z представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С 1-С 4)алкил, в) -С(О)О-(С 0-С 4)алкил-арил, г) -C(O)-NH2, д) гидроксиаминокарбонил, е) тетразолил, ж) тетразолиламинокарбонил, з) 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол 3-ил, и) 3-оксоизоксазолидин-4-ил-аминокарбонил, к) -C(O)N(H)SO2R4 или л) -NHSO2R4; где R4 представляет собой а) (С 1-С 6)алкил, б) амино или в) моно-N- или ди-N,N-(C1-С 6)алкиламино, где (С 1-С 6)алкильные заместители в R4 возможно независимо замещены 1-9 фторо;R2 представляет собой а) Н, б) (С 3-С 6)циклоалкил или в) полностью или частично насыщенную или полностью ненасыщенную 1-4-членную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь; где углерод(ы) в углеродной цепи может(могут) быть возможно заменен(ы) одним или двумя гетероатомами,независимо выбранными из кислорода и серы; и где сера возможно моно- или дизамещена оксо; где углерод(ы) в углеродной цепи в R2 возможно независимо замещен(ы) следующим образом: а) углерод(ы) возможно независимо моно-, ди- или тризамещен(ы) галогено, б) углерод(ы) возможно моно-2 008928 замещен(ы) гидрокси или (C1-С 4)алкокси и в) углерод(ы) возможно монозамещен(ы) оксо; и где углерод(ы) в углеродной цепи в R2 возможно монозамещен(ы) Q; где Q представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8 членное кольцо, возможно имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота,или представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, выбранных независимо; где бициклическое кольцо возможно имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; где кольцо Q возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) (С 2-С 6)алкенилом, в)(С 1-С 6)алкилом, г) гидрокси, д) (С 1-С 6)алкокс:и, е) (C1-С 4)алкилтио, ж) амино, з) нитро, и) циано, к) оксо,л) карбокси, м) (C1-С 6)алкилоксикарбонилом или н) моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино; где (C1 С 6)алкильный и (С 1-С 6)алкоксизаместители в кольце Q возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (С 1-С 6)алкокси, г) (С 1-С 4)алкилтио, д) амино, е) нитро, ж) циано, з) оксо,и) карбокси, к) (С 1-С 6)алкилоксикарбонилом или л) моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино; где (С 1 С 6)алкильный заместитель в кольце Q также возможно замещен 1-9 фторо; или где R1 и R2 вместе связаны с образованием 3-6-членного полностью насыщенного карбоциклического кольца, возможно имеющего один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, с образованием гетероциклического кольца; Е представляет собой а) карбонил, б) сульфонил или в) метилен;W представляет собой а) связь, б) карбонил, в) -N(H)-, г) -NС 1-С 4)алкил)-, д) (С 2-С 8)алкенил, е) окси, ж) -(С 1-С 4)алкил-О-, з) -NH-(C1-C4)алкил- или и) -(С 1-С 6)алкил-; где (С 1-С 6)алкильная и (С 2 С 8)алкенильная группы в W могут быть возможно независимо моно- или дизамещены а) оксо, б) галогено, в) (С 1-С 6)алкоксикарбонилом, г) (С 1-С 6)алкилом, д) (С 2-С 6)алкенилом, е) (С 3-С 7)циклоалкилом, ж) гидрокси, з) (C1-С 6)алкокси, и) (С 1-С 4)алкилтио, к) амино, л) циано, м) нитро, н) моно-N- ИЛИ ДИ-N,N-(С 1 С 6)алкиламино, или о) -NН-(С 1-С 6)алкиламино; или где W представляет собой CR7R8, где R7 и R8 связаны вместе с образованием 3-6-членного полностью насыщенного карбоциклического кольца; А представляет собой а) моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино, б) (С 2-С 6)алканоиламино, в) (С 1 С 6)алкокси, г) частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо,возможно имеющее 1-4-гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы или азота, или д) бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, выбранных независимо; где бициклическое кольцо возможно имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; и где кольцо А возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) оксо, б) карбокси, в) галогено, г)(C1-С 6)алкильный и (С 1-С 6)алкоксизаместители в кольце А также возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (С 1-С 4)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С 3 С 6)циклоалкилом, д) (С 1-С 6)алкокси, е) амино или ж) моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино; или где кольцо А возможно монозамещено частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 3-8-членным кольцом, возможно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; также где это 3-8-членное кольцо возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) гидрокси, в) (C1-С 4)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С 3 С 6)циклоалкилом, д) (C1-С 6)алкокси, е) амино, ж) моно-N- ИЛИ ДИ-N,N-(C1-С 6)алкиламино или з) (C1 С 4)алкилтио; при условии, что: 1) когда каждый V и Y представляет собой метилен, и каждый m и n образует шестичленное пиперидинильное кольцо, это кольцо замещено фенильным кольцом (обозначенным как J) в положении, отличном от 4-го; 2) когда Е представляет собой карбонил, W представляет собой связь и X представляет собой -BC(R1R2)-Z, где каждый R1 и R2 представляет собой водород, В представляет собой -О- или -N(H)-, и Z представляет собой -С(О)ОН или -С(О)О-(С 1-С 4)алкил, то один из F или G должен представлять собой а)-(C1-С 4)алкил, б) (С 3-С 6)циклоалкил, в) (С 1-С 4)алкокси или г) (С 1-С 4)алкилтио. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения с дополнительным условием: 3) когда Е представляет собой карбонил, W представляет собой связь, X представляет собой -Z, и Z представляет собой -С(О)ОН, -С(O)O-(С 1-С 4)алкил, -C(O)NH2, то один из F или G должен представлять собой а) -(С 1-С 4)алкил, б) (С 3-С 6)циклоалкил, в) (С 1-С 4)алкокси или г) (С 1-С 4)алкилтио. Более конкретно, в настяощем изобретении предложены соединения, где каждый V и Y представляет собой метилен; или где один из V и Y представляет собой карбонил, а другой представляет собой метилен. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где Е представляет собой карбонил;W представляет собой а) связь, б) окси, в) -N(H)-, г) -NH-(C1-C4)алкил-, д) -(C1-С 4)алкил, е) -(С 1 С 4)алкил-O- или ж) -CR7R8-, где R7 и R8 связаны вместе с образованием трехчленного полностью насыщенного карбоциклического кольца; и А представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8 членное кольцо, возможно имеющее 1-4-гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы или азота; где кольцо А возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) оксо, б) карбокси, в) галогено, г)(C1-С 6)алкильный и (С 1-С 6)алкоксизаместители в кольце А также возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (С 1-С 4)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С 3 С 6)циклоалкилом, д) (С 1-С 6)алкокси, е) амино или ж) моно-N- или ди-N,N-(C1-С 6)алкиламино; или где кольцо А возможно монозамещено частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 3-8-членным кольцом, возможно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; также где это 3-8-членное кольцо возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) гидрокси, в) (С 1-С 6)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С 3 С 7)циклоалкилом, д) (С 1-С 6)алкокси, возможно замещенным 1-9 фторо, е) амино, ж) моно-N- или ди-N,N(С 1-С 6)алкиламино или з) (C1-C4)алкилтио. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где А представляет собой а) фенил, возможно независимо замещенный одним или двумя 1) -(С 1 С 6)алкилом, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(С 1-С 6)алкокси, 5) (С 3-С 7)циклоалкилом, 6) галогено или 7) гидрокси; или б) тиазолил, возможно независимо замещенный 1) одной или двумя группами метил или 2) фенилом,возможно независимо замещенным одним или двумя а) -(C1-С 6)алкилом, б) -CF3, в) -OCF3, г) -(С 1 С 6)алкокси, д) (С 3-С 7)циклоалкилом, е) галогено, ж) -(С 1-С 4 алкилтио или з) гидрокси. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где каждый F и G независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (C1-С 4)алкил или г) (С 1 С 4)алкокси;R2 представляет собой а) водород или б) полностью или частично насыщенную или полностью ненасыщенную 1-4-членную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь; где углерод(ы) в углеродной цепи может(могут) быть возможно заменен(ы) одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода и серы; где углерод(ы) в углеродной цепи в R2 возможно монозамещены Q; где Q представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8 членное кольцо, возможно имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, гдеR2 представляет собой а) водород, б) метил или в) -О-СН 2-фенил. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, гдеm представляет собой единицу, n представляет собой единицу и каждый V и Y представляет собой метилен с образованием пиперидинильного кольца;X представляет собой -B-C(R1R2)-Z; В представляет собой окси; и фенильное кольцо (обозначенное как J) присоединено по 3-му положению пиперидинильного кольца. В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-A где каждый R1 и R2 независимо представляет собой а) водород или б) метил; каждый F и G независимо представляет собой а) водород или б) метил; и-4 008928 В частности, в настоящем изобретении предложены такие соединения формулы I-A, гдеW представляет собой а) окси, б) -N(H)-, в) -МН-(C1-C4)алкил-, г) -(C1-C4)алкил-или д) -(C1C4)алкил-O-; и А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(C1-C4)алкилом, б) -CF3, в) -OCF3, г) -(C1C4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(C1-C4)алкилтио или з) гидрокси. В частности, в настоящем изобретении также предложены такие соединения формулы I-A, гдеW представляет собой связь; и А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами -метил, или б)-фенилом, возможно замещенным 1) -(С 1-С 4)алкилом, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(С 1-С 4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(C1-C4)алкилтио. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, гдеm представляет собой единицу, n представляет собой единицу и каждый V и Y представляет собой метилен с образованием пиперидинильного кольца;X представляет собой -Z; и фенильное кольцо (обозначенное как J) присоединено по 3-му положению пиперидинильного кольца. В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-БZ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(O)O-(С 1-С 4)алкил или в) -C(O)NH2. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-Б, гдеW представляет собой а) -(С 1-С 4)алкил- или б) -(C1-С 4)алкил-О-; и А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С 1-С 4)алкилом, б) -CF3, в) -OCF3, г) -(С 1 С 4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено или ж) гидрокси. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-Б, гдеW представляет собой связь; и А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами-метил, или б)-фенилом, возможно замещенным 1) -(С 1-С 4)алкилом, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4)алкокси, 5) циклопропилом или 6) галогено. В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-B где каждый R1 и R2 независимо представляет собой а) водород или б) метил; каждый F и G независимо представляет собой а) водород или б) метил; иZ представляет собой -С(О)ОН. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-В, гдеW представляет собой а) окси, б) -N(H)-, в) -NH-(С 1-С 4)алкил, г) -(С 1-С 4)алкил или д) -(С 1-С 4)алкил А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(C1-С 4)алкилом, б) -CF3, в) -OCF3, г) -(С 1 С 4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(С 1-С 4)алкилтио или з) гидрокси. Более конкретно, в настоящем изобретении также предложены соединения формулы I-B, гдеW представляет собой связь; и А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами -метил или-5 008928 б) -фенилом, возможно замещенным 1) -(С 1-С 4)алкилом, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(С 1-С 4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(С 1-С 4)алкилтио. В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-Г где каждый F и G независимо представляет собой а) водород, б) метил, в) фторо или г) метокси; иZ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С 1-С 4)алкил или в) -C(O)NH2. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие соединения формулы I-Г, гдеW представляет собой а) -(С 1-С 4)алкил- или б) -(С 1-С 4)алкил-O; и А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С 1-С 4)алкилом, б) -CF3, в) -OCF3, г) -(С 1 С 4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(C1-С 4)алкилтио или з) гидрокси. Более конкретно, в настоящем изобретении также предложены такие соединения формулы I-Г, гдеW представляет собой связь; и А представляет собой а) тиазолил, возможно замещенный 1) одной или двумя группами -метил или 2) -фенилом, возможно замещенным 1) -(С 1-С 4)алкилом, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(С 1-С 4)алкокси, 5) циклопропилом или 6) галогено; или б) фенил, возможно замещенный 1) -(С 1-С 4)алкилом, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4)-(С 1-С 4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(C1-С 4)алкилтио. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, такие как следующие: 2-3-[1-(4-изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси-2-метилпропионовая кислота;(R)-2-метил-5-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-илбензамид; 2-(4-трифторметилфенил)этиловый эфир (R)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты; 2-(4-трифторметилфенил)этиловый эфир (S)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты; 2-(4-трифторметилфенил)этиловый эфир 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. В настоящем изобретении также предложено соединение формулы III которое является рацемическим или которое представляет собой их энантиомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,где Р 2 представляет собой метил, этил или бензил; каждый F и G независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный 1-9 фторо, г) (С 3-С 6)циклоалкил, д) гидрокси, е) (C1-С 4)алкокси или ж) (С 1-С 4)алкилтио;R2 представляет собой а) Н, б) (С 3-С 6)циклоалкил или в) полностью или частично насыщенную или полностью ненасыщенную 1-4-членную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь; где углерод(ы) в углеродной цепи может(могут) быть возможно заменен(ы) одним или двумя гетероатомами,независимо выбранными из кислорода и серы; и где сера возможно моно- или дизамещена оксо; где углерод(ы) в углеродной цепи в R2 возможно замещен(ы) следующим образом: а) углерод(ы) возможно независимо моно-, ди- или тризамещен(ы) галогено, б) углерод(ы) возможно монозамещен(ы) гидрокси или (С 1-С 4)алкокси и в) углерод(ы) возможно монозамещен(ы) оксо; и где углерод(ы) в углеродной цепи в R2 возможно монозамещен(ы) Q; где Q представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8 членное кольцо, возможно имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота,или представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, выбранных независимо; где бициклическое кольцо возможно имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; где кольцо Q возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) (С 2-С 6)алкенилом, в)(C1-С 6)алкилом, г) гидрокси, д) (C1-С 6)алкокси, е) (С 1-С 4)алкилтио, ж) амино, з) нитро, и) циано, к) оксо,л) карбокси, м) (C1-С 6)алкилоксикарбонилом или н) моно-N- ИЛИ ди-N,N-(C1-С 6)алкиламино; где (C1 С 6)алкильный и (C1-С 6)алкоксизаместители в кольце Q возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (C1-С 6)алкокси, г) (C1-С 4)алкилтио, д) амино, е) нитро, ж) циано, з) оксо,и) карбокси, к) (C1-С 6)алкилоксикарбонилом или л) моно-N- или ди-N,N-(C1-С 6)алкиламино; где (C1 С 6)алкильный заместитель в кольце Q также возможно замещен 1-9 фторо; или где R1 и R2 связаны вместе с образованием 3-6-членного полностью насыщенного карбоциклического кольца, возможно имеющего один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, с образованием гетероциклического кольца. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие соединения формулы где каждый R1 и R2 представляет собой а) водород или б) метил; каждый F и G представляет собой а) водород, б) метил или в) галогено; Р 2 представляет собой метил, этил или бензил; или их фармацевтически приемлемая соль. Еще более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, такие как следующие: метиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; метиловый эфир (3S)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; метиловый эфир (3R)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; этиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; этиловый эфир (3S)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; этиловый эфир (3R)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; бензиловый эфир (3S)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; бензиловый эфир (3R)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; или их соль D- или L-тартрат. В настоящем изобретении также предложены способы получения соединения формулы III (S) или формулы III (R) где каждый R1 и R2 представляет собой а) водород или б) метил; каждый F и G представляет собой а) водород, б) метил или в) галогено; Р 2 представляет собой метил, этил или бензил; при котором осуществляют хиральную хроматографию соединения формулы III- 10008928 с получением соединений формулы III (S) и III (R). В настоящем изобретении также предложены способы получения соединения формулы III (S) или формулы III (R)(а) взаимодействие соединения формулы III(б) разделение получающихся в результате соединений путем фракционной кристаллизации; и(в) обработку разделенных соединений с использованием основания с получением соединений формулы III (S) и III (R). Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где растворитель на стадии(а) представляет собой этанол или тетрагидрофуран. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где основание на стадии (в) представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, при которых дополнительно осуществляют:(г) взаимодействие спирта формулы A-W-OH,где W представляет собой а) -(C1-С 4)алкил- или б) -(C1-С 4)алкил-О, при условии, что первый атом вW, который присоединен к гидроксильной группе, представляет собой атом углерода; и А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(C1-С 4)алкилом, б) -CF3, в) -OCF3, г) -(C1-С 4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(C1-С 4)алкилтио или гидрокси; или где W представляет собой связь; и А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами метил или б) -фенилом, возможно замещенным 1) -(C1-С 4)алкилом, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1 С 4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено, 7) -(C1-С 4)алкилтио или 8) гидрокси; с карбонилдиимидазолом (КДИ) с получением соединения формулы(S) или III (R) со стадии (в) в реакционно-инертном растворителе при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100 С с получением соединения формулы,- 11008928 где каждый R1 и R2 представляет собой а) водород или б) метил; каждый F и G представляет собой а) водород, б) метил или в) галогено; Р 2 представляет собой метил, этил или бензил; и другие переменные являются такими, как определено выше. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где реакционно-инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, этилацетат, толуол или метиленхлорид. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, при которых дополнительно осуществляют: где переменные являются такими, как определено выше. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где на стадии (е) основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия; и растворитель представляет собой метанол, этанол или тетрагидрофуран. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ожирения, избыточной массы тела, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гипоальфалипопротеинемии, метаболического синдрома, сахарного диабета (в особенности, II типа), гиперинсулинемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, осложнений диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, воспаления, остеопороза, тромбоза или застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека), включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, пролекарства указанного соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ожирения у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соеди- 12008928 нения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит ожирение. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы индуцирования потери массы у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения избыточной массы тела у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или указанного пролекарства в количестве, которое лечит избыточную массу тела. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипертриглицеридемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертриглицеридемию. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гиперлипидемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперлипидемию. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипоальфалипопротеинемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипоальфалипопротеинемию. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения метаболического синдрома у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит метаболический синдром. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения сахарного диабета (в особенности II типа) у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит сахарный диабет. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гиперинсулинемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперинсулинемию. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения нарушенной толерантности к глюкозе у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит заболевание, представляющее собой нарушенную толерантность к глюкозе. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения инсулинорезистентности у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит инсулинорезистентность. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения осложнений диабета(например, невропатии, нефропатии, ретинопатии или катаракт) у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит осложнения диабета. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения атеросклероза у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит атеросклероз. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипертензии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертензию. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ишемической болезни сердца у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или указанного пролекарства в количестве, которое лечит ишемическую болезнь сердца. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гиперхолестеринемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лече- 13008928 нии, соединения формулы, I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперхолестеринемию. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения воспаления у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит воспаление. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения остеопороза у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит остеопороз. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит застойную сердечную недостаточность. Диапазон доз для соединений по настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства/кг/сутки. Более конкретно, диапазон доз для соединений по настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 5 мг соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства /кг/сутки. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. Предпочтительно композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения ожирения, избыточной массы тела, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гипоальфалипопротеинемии, метаболического синдрома, сахарного диабета (в особенности, II типа), гиперинсулинемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, осложнений диабета, атеросклероза, гипертензии,ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, воспаления, остеопороза или застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека), содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения ожирения у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве,которое лечит ожирение, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В другом аспекте настоящего изобретения также предложены фармацевтические композиции для индуцирования потери массы у млекопитающего (включая человека), которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый наполнитель,разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения избыточной массы тела у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит избыточную массу тела, и фармацевтически приемлемый наполнитель,разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гипертриглицеридемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертриглицеридемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель,разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гиперлипидемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперлипидемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гипоальфалипопротеинемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I,его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипоальфалипопротеинемию, и фармацевтически приемлемый на- 14008928 полнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения метаболического синдрома у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I,его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит метаболический синдром, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения сахарного диабета (в особенности, II типа) у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит сахарный диабет, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гиперинсулинемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперинсулинемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения нарушенной толерантности к глюкозе у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит нарушенную толерантность к глюкозе, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения инсулинорезистентности у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит исулинорезистентность, и фармацевтически приемлемый наполнитель,разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения осложнения диабета (например невропатии, нефропатии, ретинопатии или катаракт) у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит осложнения диабета, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения атеросклероза у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит атеросклероз, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гипертензии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертензию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения ишемической болезни сердца у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I,его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит ишемическую болезнь сердца, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гиперхолестеринемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперхолестеринемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения воспаления у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит воспаление, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения остеопороза у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит остеопороз, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение- 15008928 формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит застойную сердечную недостаточность, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор липазы,ингибитор гидроксиметилглутарил-кофермент А (СоА)-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы), ингибиторHMG-CoA-синтазы, ингибитор экспрессии гена HMG-CoA-редуктазы, ингибитор экспрессии гена HMGCoA-синтазы, ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР)/секреции аполипопротеина В (Аро В), ингибитор белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор скваленсинтетазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы, комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор ацил-СоА:холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ) или вещество,усиливающее экскрецию желчных кислот; и/или, возможно, фармацевтически приемлемый наполнитель,разбавитель или носитель. Конкретные воплощения вторых соединений представляют собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы и ингибитор СЕТР. Конкретные воплощения ингибиторов HMG-CoA-редуктазы представляют собой ловастатин, розувастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин или их фармацевтически приемлемую соль. Конкретные воплощения ингибитора СЕТР включают, например, этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1 карбоновой кислоты. В еще одном аспекте, в настоящем изобретении предложены способы лечения атеросклероза у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от атеросклероза: первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор липазы,ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор HMG-CoA-синтазы, ингибитор экспрессии гена HMG-CoAредуктазы, ингибитор экспрессии гена HMG-СоА-синтазы, ингибитор МТР/секреции Аро В, ингибитор СЕТР, ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы,комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту. Одно из воплощений вышеописанных способов представляет собой воплощение, где второе соединение представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы или ингибитор СЕТР. Еще одно воплощение вышеописанных способов представляет собой воплощение, где ингибиторHMG-CoA-редуктазы представляет собой ловастатин, розувастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин, или их фармацевтически приемлемую соль. Конкретные воплощения ингибитора СЕТР включают, например, этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1 карбоновой кислоты. В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены наборы, включающие: а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме; б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор липазы,ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор HMG-CoA-синтазы, ингибитор экспрессии гена HMG-CoAредуктазы, ингибитор экспрессии гена HMG-CoA-синтазы, ингибитор МТР/секреции Аро В, ингибитор СЕТР, ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы,комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель во- 16008928 второй стандартной лекарственной форме; в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту. Воплощение второго соединения представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы или ингибитор СЕТР. Воплощение ингибитора HMG-CoA-редуктазы представляет собой ловастатин, розувастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или церивастатин, или их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные воплощения ингибитора СЕТР включают, например, этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1 карбоновой кислоты. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой агент для лечения диабета, выбранный из ингибиторов альдозоредуктазы, антагонистов глюкокортикоидных рецепторов,ингибиторов гликогенолиза, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов сорбитдегидрогеназы,инсулина, аналогов инсулина, инсулинотропина, сульфонилмочевин, аналогов сульфонилмочевин, бигуанидов, имидазолинов, средств, усиливающих секрецию инсулина, линоглирида, глитазонов, неглитазоновых агонистов PPAR, агонистов PPAR, ингибиторов глюкозидазы, акарбозы, миглитола, эмиглитата, воглибозы, камиглибозы, -агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ванадата, ванадиевых комплексов (например, Naglivan), пероксованадиевых комплексов, антагонистов амилина, антагонистов глюкагона, ингибиторов глюконеогенеза, аналогов соматостатина, антилиполитических агентов, никотиновой кислоты, аципимокса, прамлинтида (Symlin) и натеглинида; и/или, возможно,фармацевтический наполнитель, разбавитель или носитель. Конкретные воплощения вторых соединений представляют собой хлорпропамид, глибенкламид,толбутамид, толазамид, ацетогексамид, Glypizide, глимепирид, репаглинид, меглитинид, метформин,фенформин, буформин, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон, дарглитазон, кломоксир и этомоксир. Более конкретно, воплощения вторых соединений представляют собой глибенкламид, Glypizide,глимепирид, репаглинид, метформин и пиоглитазон. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения диабета у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от диабета,первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой агент для лечения диабета, выбранный из ингибиторов альдозоредуктазы, антагонистов глюкокортикоидных рецепторов,ингибиторов гликогенолиза, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов сорбитдегидрогеназы,инсулина, аналогов инсулина, инсулинотропина, сульфонилмочевин, аналогов сульфонилмочевин, бигуанидов, имидазолинов, средств, усиливающих секрецию инсулина, линоглирида, глитазонов, неглитазоновых агонистов PPAR, агонистов PPAR, ингибиторов -глюкозидазы, акарбозы, миглитола, эмиглитата, воглибозы, камиглибозы, (-агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ванадата, ванадиевых комплексов (например, Naglivan), пероксованадиевых комплексов, антагонистов амилина, антагонистов глюкагона, ингибиторов глюконеогенеза, аналогов соматостатина, антилиполитических агентов, никотиновой кислоты, аципимокса, прамлинтида (Symlin) и натеглинида, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту. Конкретное воплощение вышеописанных способов представляет собой такое воплощение, где второе соединение представляет собой хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, Glypizide, глимепирид, репаглинид, меглитинид, метформин, фенформин, буформин, мидаглизол,изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон, дарглитазон, кломоксир и этомоксир. Более конкретное воплощение вышеописанных способов представляет собой такое воплощение, где второе соединение представляет собой глибенкламид, Glypizide, глимепирид, репаглинид, метформин,пиоглитазон или розиглитазон. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены наборы, включающие: а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель в первой стан- 17008928 дартной лекарственной форме; б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой агент для лечения диабета, выбранный из ингибиторов альдозоредуктазы, антагонистов глюкокортикоидных рецепторов,ингибиторов гликогенолиза, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов сорбитдегидрогеназы,инсулина, аналогов инсулина, инсулинотропина, сульфонилмочевин, аналогов сульфонилмочевин, бигуанидов, имидазолинов, стредств, усиливающих секрецию инсулина, линоглирида, глитазонов, неглитазоновых агонистов PPAR, агонистов PPAR; ингибиторов глюкозидазы, акарбозы, миглитола, эмиглитата, воглибозы, камиглибозы, -агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ванадата, ванадиевых комплексов (например, Naglivan), пероксованадиевых комплексов, антагонистов амилина, антагонистов глюкагона, ингибиторов глюконеогенеза, аналогов соматостатина, антилиполитических агентов, никотиновой кислоты, аципимокса, прамлинтида (Symlin) и натеглинида, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту. Воплощение второго соединения представляет собой хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид,толазамид, ацетогексамид, Glypizide, глимепирид, репаглинид, меглитинид, метформин, фенформин,буформин, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон, дарглитазон, кломоксир и этомоксир. Конкретное воплощение второго соединения представляют собой глибенкламид, Glypizide, глимепирид, репаглинид, метформин, пиоглитазон или розиглитазон. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой фенилпропаноламин,эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Y, агонист 3-адренергических рецепторов, ингибитор секреции аполипопротеина В (аро-В)/ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонист рецепторов меланокортина-4 (MCR-4), агонист холецистокинина-А, ингибитор обратного захвата моноаминов, симпатомиметик, серотонинергический агент, агонист дофамина,агонист или миметик рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, агонист рецепторов серотонина 5 НТ 2 с, аналог рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, антагонист каннабиноидных рецепторов, антагонист меланинконцентрирующего гормона, лептин, ОВ-белок, аналог лептина, агонист рецепторов лептина, антагонист галанина, ингибитор липазы, анорексигенное средство, агонист бомбезина,антагонист нейропептида-Y, тироксин, тиромиметик, дегидроэпиандростерон или его аналог, модулятор глюкокортикоидных рецепторов, антагонист рецепторов орексина, антагонист урокортин-связывающего белка, агонист рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарный нейротрофический фактор, человеческий агути-связанный белок (AGRP), антагонист рецепторов грелина, антагонист или обратный агонист рецепторов гистамина 3 или агонист рецепторов нейромедина U; и/или, возможно, фармацевтический наполнитель, разбавитель или носитель. Специфические воплощения вторых соединений представляют собой орлистат, сибутрамин и бромокриптин. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ожирения у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от ожирения,первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой фенилпропаноламин,эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Y, агонист 3-адренергических рецепторов, ингибитор секреции аполипопротеина В (аро-В)/ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонист MCR-4, агонист холецистокинина-А, ингибитор обратного захвата моноаминов, симпатомиметик, серотонинергический агент, агонист дофамина, агонист или миметик рецепторов меланоцит-стимулирующего гормона, агонист 5 НТ 2 с, аналог рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, антагонист каннабиноидных рецепторов, антагонист меланинконцентрирующего гормона, лептин, ОВ-белок, аналог лептина, агонист рецепторов лептина, антагонист галанина, ингибитор липазы, анорексигенное средство, агонист бомбезина, антагонист нейропептида-Y, тироксин,тиромиметик, дегидроэпиандростерон или его аналог, модулятор глюкокортикоидных рецепторов, антагонист рецепторов орексина, антагонист урокортин-связывающего белка, агонист рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарный нейротрофический фактор, человеческий агути-связанный белок(AGRP), антагонист рецепторов грелина, антагонист или обратный агонист рецепторов гистамина 3 или агонист рецепторов нейромедина U; где количества первого и второго соединений приводят к тера- 18008928 певтическому эффекту. Воплощение вышеописанных способов представляет собой воплощение, где второе соединение представляет собой орлистат, сибутрамин или бромокриптин. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены наборы, включающие: а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме; б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Y, агонист 3-адренергических рецепторов, ингибитор секреции аполипопротеина В (аро-В)/ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонист MCR-4, агонист холецистокинина-А, ингибитор обратного захвата моноаминов, симпатомиметик, серотонинергический агент, агонист дофамина, агонист или миметик рецепторов меланоцит-стимулирующего гормона, агонист 5 НТ 2 с, аналог рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, антагонист каннабиноидных рецепторов, антагонист меланинконцентрирующего гормона, лептин, ОВ-белок, аналог лептина, агонист рецепторов лептина, антагонист галанина, ингибитор липазы, анорексигенное средство, агонист бомбезина, антагонист нейропептида-Y, тироксин,тиромиметик, дегидроэпиандростерон или его аналог, модулятор глюкокортикоидных рецепторов, антагонист рецепторов орексина, антагонист урокортин-связывающего белка, агонист рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарный нейротрофический фактор, человеческий агутисвязанный белок(AGRP), антагонист рецепторов грелина, антагонист или обратный агонист рецепторов гистамина 3 или агонист рецепторов нейромедина U; или фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту. Воплощение второго соединения представляет собой орлистат, сибутрамин или бромокриптин. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой антигипертензивный агент и/или, возможно,фармацевтический наполнитель, разбавитель или носитель. Конкретные воплощения антигипертензивных агентов представляют собой блокатор кальциевых каналов, ингибитор ангитензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и диуретик. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипертензии у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от гипертензии первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой антигипертензивный агент, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту. Воплощения антигипертензивных агентов представляют собой блокатор кальциевых каналов, ингибитор антиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и диуретик. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены наборы, включающие: а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме; б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой антигипертензивный агент, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту. Воплощения антигипертензивных агентов представляют собой блокатор кальциевых каналов, ингибитор антиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и диуретик. Воплощения антиостеопорозных агентов представляют собой избирательные агонисты/антагонисты эстрогена, такие как лазофоксифен, ралоксифен, TSE-424 и аразоксифен, и бисфосфонаты, такие как алендронат и резиндронат. Используемый здесь термин "который лечит", "лечить" или "лечение" включает превентивное (например, профилактическое) или паллиативное лечение.- 19008928 Под "фармацевтически приемлемым" понимают, что носитель, разбавитель, наполнитель, эксципиент и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и не вредны для его реципиента. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество соединения" обозначает количество, которое эффективно для проявления терапевтической или биологической активности в области(ях) активности млекопитающего без чрезмерных побочных эффектов (таких как чрезмерная токсичность, раздражение или аллергическая реакция), соответствует рациональному соотношению польза/риск при применении в соответствии с настоящим изобретением. Каждый раз следует понимать, что фраза "соединение(я), полезное(ые) в способах по настоящему изобретению," и подобные выражения включают все активные формы таких соединений, включающие,например, его свободную форму, например свободную кислоту или основание, и также все пролекарства,полиморфы, гидраты, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, например диастереоизомеры и энантиомеры,и тому пободное, и все фармацевтически приемлемые соли, как описано выше, если иное не указано специально. Также понятно, что сюда также включены подходящие активные метаболиты таких соединений в любой подходящей форме. Метаболический синдром, также известный как синдром X, относится к общему клиническому расстройству, которое определяется по наличию увеличенных концентраций инсулина в ассоциации с другими расстройствами, включающими висцеральное ожирение, гиперлипидемию, дислипидемию, гипергликемию, гипертензию и, возможно, гиперурикемию и дисфункцию почек. Выражение "пролекарство" относится к соединениям, которые представляют собой предшественники лекарства, которые после введения высвобождают лекарство in vivo посредством некоторых химических или физиологических процессов (например, пролекарство приведено к физиологическому значению рН, или посредством действия ферментов превращается в желаемую форму лекарства). Примеры пролекарств при расщепляющем высвобождении соответствующей свободной кислоты и таких гидролизуемых формирующих сложные эфиры остатков соединений формулы I включают соединения, имеющие карбоксильную группировку, где свободный водород заменен на (С 1-С 4)алкил, (С 2 С 7)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий 4-9 атомов углерода, 1-метил-1(алканоилокси)этил, имеющий 5-10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий 3-6 атомов углерода,1-(алкоксикарбонилокси)этил,имеющий 4-7 атомов углерода,1-метил-1(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий 5-8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий 3-9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий 4-10 атомов углерода, 3-фталидил, 4 кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(С 1-С 2)алкиламино(С 2-С 3)алкил (такой как диметиламиноэтил), карбамоил-(С 1-С 2)алкил, N,N-ди(C1-С 2)алкилкарбамоил-(С 1-С 2)алкил и ппиперидино-, пирролидино- или морфолино(С 2-С 3)алкил, но не ограничиваются ими. В следующих абзацах описаны примеры кольца(ец) для общих описаний колец, содержащихся здесь: Термин het относится к возможно замещенному 5-, 6- или 7-членному насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающий любую бициклическую группу, в которой любое из вышеописанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклическим кольцом; и атом азота может находиться в окисленном состоянии,приводя к образованию формы N-оксида; и замещенному 0-3 независимыми заместителями. Примеры 5-6-членных ароматических колец, возможно имеющих один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы, включают фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил,тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5-8 членных колец, возможно имеющих 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота,включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Дополнительные примеры 5 членных колец включают 2H-пирролил, 3H-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3 диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2H-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3H-1,2 оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3H-1,2,3 диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5H-1,2,5-оксатиазолил и 1,3 оксатиолил. Дополнительные примеры 6-членных колец включают 2H-пиранил, 4H-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил,1,3,5-тритианил, 4H-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 6H-1,3-оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил, 1,4 оксазинил, 2H-1,2-оксазинил, 4H-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, орто-изоксазинил,пара-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил.- 20008928 Дополнительные примеры 7-членных колец включают азепинил, оксепинил и тиепинил. Дополнительные примеры 8-членных колец включают циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. Примеры бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5-6-членных колец, выбранных независимо, возможно имеющих 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, 1H-изоиндолил, индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1H-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, 7 бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2H-1 бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил, пиридо(4,3-b)пиридинил, 2H-1,3 бензоксазинил,2H-1,4-бензоксазинил,1H-2,3-бензоксазинил,4H-3,1-бензоксазинил,2H-1,2 бензоксазинил и 4H-1,4-бензоксазинил. Под алкенилом понимают неразветвленный ненасыщенный углеводород или разветвленный ненасыщенный углеводород. Примеры таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и гептенил и все их изомерные формы и неразветвленные или разветвленные формы. Под галогено понимают фторо, хлоро, бромо или иодо. Под алкилом понимают неразветвленный насыщенный углеводород или разветвленный насыщенный углеводород. Примеры таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Этот термин также включает насыщенный углеводород (неразветвленный или разветвленный), где с каждого концевого углерода удален атом водорода. Под алкокси понимают неразветвленный насыщенный алкил или разветвленный насыщенный алкил, связанный через окси. Примеры таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси,третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изогексокси. гептокси и октокси. Содержание атомов углерода в различных группировках, содержащих углеводороды, указывается префиксом, обозначающим минимальное и максимальное количество атомов углерода в группировке, то есть префикс Ci-Cj указывает на группировку, состоящую из атомов углерода в количестве от целого числа "i" до целого числа "j" включительно. Таким образом, например, С 1-С 3 алкил относится к алкилу,состоящему из 1-3 атомов углерода включительно, или метилу, этилу, пропилу и изопропилу, и всем их изомерным формам и неразветвленным и разветвленным формам. Под арилом понимают возможно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, включающее полиароматические кольца. Примеры арила включают фенил, нафтил и бифенил. Используемый здесь термин моно-N- или ди-N,N-(С 1-Сх)алкил относится к (C1-Сх)алкильной группировке, выбранной независимо, когда она представляет собой ди-N,N-(С 1-Сх)алкил (х относится к целым числам). Понятно, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или иным образом присоединена к обозначенному субстрату посредством различных кольцевых атомов без указания конкретной точки присоединения, то рассматриваются все возможные точки или через атом углерода или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" обозначает 2-, 3- или 4 пиридил, термин "тиенил" обозначает 2- или 3-тиенил и так далее. Ссылки (например в п.1) на "указанный углерод" в фразе "указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо" относится к каждому из углеродов в углеродной цепи, включая соединяющий углерод. Некоторые используемые здесь переменные в формулах могут оказываться среди других переменных и, таким образом, связывают одну переменную с другой, так что переменная "W" оказывается между и, таким образом, связывает переменные "Е" и "А" в формуле I. Такие переменные как "W" определены некоторыми группировками, которые имеют связь на каждом конце группировки. Предполагается, что эти группировки можно читать и, таким образом, встраивать в формулу в соответствующую позицию или слева направо, или справа налево. Таким образом, обе ориентации этих группировок включены в объем настоящего изобретения. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным анионным солям, содержащим анионы, таким как хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4-толуол-сульфонат, но не ограничивается ими. Это выражение также относится к нетоксичным катионным солям, таким как соль натрия,калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина (N,N'-дибензилэтилендиамин), холи- 21008928 на, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (N-метилглюкамин), бенетамина (Nбензилфенэтиламин), пиперазина или трометамина (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), но не ограничивается ими. Используемые здесь выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или их смеси, которая не взаимодействует с исходными веществами, реактивами, промежуточными соединениями или пролекарствами таким образом, который отрицательно повлиял бы на выход желаемого продукта. Обычному специалисту-химику понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению содержат один или более чем один атом, который может находиться в определенной стереохимической или геометрической конфигурации, приводя к образованию стереоизомеров и конфигурационных изомеров. Все такие изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение. Гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению также включены. В настоящее изобретение также включены изотопно-меченные соединения, которые структурно идентичны описанным здесь соединениям, но за исключением того, что один или более чем один атом заменен на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода,серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14C, 15N, 18O, 17O,35S, 18F и 36 Сl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов находятся в объеме данного изобретения. Некоторые изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, полезны в анализах тканевого распределения лекарства и/или субстрата. Меченные тритием, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 Н,может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение потребности в дозе и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Изотопномеченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем осуществления известных способов или способов, на которые ссылаются, и путем замещения изотопно-немеченного реактива на легкодоступный изотопно-меченный реактив. Все патенты и заявки на патенты, на которые здесь ссылаются, включены сюда путем ссылки. ДТТ обозначает дитиотреитол. ДМСО обозначает диметилсульфоксид. ЭДТА обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту. Подробное описание изобретения В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, которые включают способы, аналогичные способам, известным в области химии, в частности, в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению предложены как дополнительные характеристики данного изобретения и иллюстрируются следующими схемами реакций. Другие способы описаны в экспериментальном разделе. В качестве исходного замечания, при получении соединений формулы I следует отметить, что для некоторых способов получения, полезных при получении описанных здесь соединений, может потребоваться защита удаленной функциональной группы (например, первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите изменяется в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения и может быть легко определена специалистом в данной области техники. Применение таких способов введения защиты/удаления защиты также находится в пределах обычных навыков в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение смотри в Т. W. Greene, Protective Groups в Organic Synthesis, JohnWileySons,New York, 1991. Например, в представленных ниже схемах реакций некоторые соединения формулы I содержат функциональные группы первичных аминов или карбоновой кислоты, которые могут препятствовать реакциям в других областях молекулы если остаются незащищенными. Соответственно, такие функциональные группы могут быть защищены при помощи соответствующей защитной группы, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для амина и карбоновой кислоты включают защитные группы, обычно используемые в пептидном синтезе (такие как N-третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и низший алкил или бензиловый эфир для карбоновых кислот), которые обычно не являются химически реакционноспособными в описанных условиях реакции, и, как правило, могут быть удалены без химического изменения другой функциональной группы в соединении формулы I. В соответствии с реакционной схемой I, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -B-C(R1R2)-Z, m=n=1, V представляет собой метилен, Y представляет собой метилен, F, G, R1, R2, A,W и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, Z представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3-положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы II), получают путем ацилирования соответствующих соединений формулы III хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом, изоцианатом или карбоновой кислотой; или путем обработки соответствующих соединений формулы III спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования соответствующих соединений формулы III алкилгалогенидом; с последующим гидролизом получающегося в результате соединения формулы II, где Z представляет собой СO2 Р 2 и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила (см. Greene, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, желаемые соединения формулы III ацилируют соответствующим хлорангидридом карбоновой кислоты или соответствующим сульфонилхлоридом в реакционно-инертном растворителе,таком как метиленхлорид, в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 50 С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч; соответствующим изоцианатом в реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии основания третичного амина, такого как основание Ханига (Hunig), при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 150 С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч; или соответствующей карбоновой кислотой в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии карбодиимида (например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 50 С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 24 ч. В качестве альтернативы желаемые соединения формулыIII ацилируют активированным комплексом, полученным в результате взаимодействия соответствующего спирта с карбонилдиимидазолом (полученным в реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 130 С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч) в реакционно-инертном рас- 23008928 творителе, таком как толуол, в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 130 С, как правило температуре окружающей среды,в течение от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. Желаемые соединения формулы III алкилируют соответствующим алкилгалогенидом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как литий-диизопропиламин, при температуре от приблизительно -80 до 50 С, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч. Эфирная группировка может быть гидролизована в водном спиртовом растворителе, таком как смесь метанол/вода, основанием, таким как карбонат калия,при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 80 С, предпочтительно температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч, с получением соединений формулы II. В качестве альтернативы, защитная группа Р в некоторых случаях может быть удалена путем гидрирования(или гидрирования с переносом), предпочтительно при атмосферном давлении, над катализатором, таким как 10% палладий на углероде, в полярном растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды в течение периода от 1 до 24 ч. Желаемые соединения формулы III, где F, G, R1 и R2 являются такими, как описано выше, и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, получают путем алкилирования соответствующих соединений формулы IV с последующим введением защиты получающейся в результате карбоксильной группы, если необходимо, и затем удаления защитной группы амина Р 1. Как правило, соединение формулы IV комбинируют с соответствующим алкилгалогеноалкилкарбоксилатом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 100 С, как правило температуре окружающей среды,в течение от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч. В качестве альтернативы, соединение формулыIV может быть комбинировано с соответствующим трихлоралкилкарбинолом (например, хлоретоном) в соответствующем кетонном растворителе (например, ацетоне) в присутствии сильного основания, такого как гидроксид натрия, при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 60 С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 24 ч. Получающиеся в результате соединения, имеющие карбоксильную группу, могут быть защищены (например, защитной группой Р 2) путем смешивания с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 15 до приблизительно 100 С, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч, или путем смешивания с соответствующим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 120 С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Защитная группа амина (Р 1) может быть удалена путем обработки кислотой,такой как трифторуксусная кислота, в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид,при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50 С, как правило температуре окружающей среды, в течение менее чем 1 ч, предпочтительно 30 мин, когда защитная группа Р 1 представляет собой,например, трет-бутилкарбонат. Желаемые соединения формулы IV, где F и G являются такими, как описано выше, и Р 1 представляет собой известную защитную группу амина, получают путем деметилирования с последующим, если необходимо, введением защиты получающегося в результате амина соответствующих соединений формулы-V. Как правило, соединение формулы V комбинируют с сильной протонной кислотой, такой как 48% бромоводородная кислота, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150 С, предпочтительно температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 6 ч, предпочтительно 3. Получающиеся в результате соединения, имеющие аминную группу, могут быть защищены путем смешивания с ди-трет-бутилкарбонатом в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в полярном растворителе, таком как смесь тетрагидрофуран/вода, при температуре от приблизительно 15 до приблизительно 100 С, предпочтительно температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 30 мин до приблизительно 6 ч. Желаемые соединения формулы V, где F и G являются такими, как описано выше, получают путем сочетания Сузуки соответствующих соединений формулы VI с последующим восстановлением. Как правило, соединение формулы VI комбинируют с соответствующим диэтилпиридилбораном в реакционноинертном растворителе, таком как толуол, в присутствии водного основания, такого как карбонат натрия,и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в этаноле при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 120 С, как правило температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 3 до приблизительно 18 ч. Получающийся в результате метокси-замещенный 3-фенилпиридин затем восстанавливают путем гидрирования, предпочтительно, при 55 фунт/кв. дюйм (379225 Па) над катализатором, таким как оксид платины (IV), в полярном протонном растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени от 1 до 18 ч, предпочтительно 6 ч. Соединения формулы VI имеются в продаже и/или могут быть получены с использованием имеющихся в литературе способов, которые будут известны и доступны специалисту в области органического синтеза. В соответствии с реакционной схемой II, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -B-C(R1R2)-Z, m=n=1, один из V и Y представляет собой метилен, а другой карбонил, F, G, R1, R2, A,W и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, Z представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3-положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы VII), получают путем ацилирования соответствующих соединений формулы III хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки соответствующих соединений формулы VIII спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования соответствующих соединений формулы VIII алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р 2 (см. Greene, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эта реакция может быть осуществлена в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II, хотя в реакциях ацилирования может потребоваться более сильное основание (например, литий-диизопропиламин). Желаемые соединения формулы VIII, где F, G, R1 и R2 являются такими, как было описано выше, и 2 Р представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем деметилирования соответствующих соединений формулы IX с последующим алкилированием получающегося в результате фенола и, если необходимо, введением защиты карбоксильной группы. Как правило, эта реакция может быть осуществлена в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы IV и III, хотя не требуется никакой защиты функциональной группы амида. Желаемые соединения формулы IX, где F и G являются такими, как описано выше, имеющие 5 фенил-2-пиперидоновое ядро, могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы X с сопутствующей внутримолекулярной циклизацией получающейся в результате аминокарбоксилатной группировки. Как правило, соединения формулы X комбинируют с восстановителем, таким как водород, и катализатором, таким как никель Ренея, предпочтительно при давлении 55 фунт/кв. дюйм(379225 Па) в полярном растворителе, таком как смесь метанол/аммиак, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 150 С, предпочтительно температуре окружающей среды, в течение промежутка времени от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч. Соединения, аналогичные соединениям формулы IX, но которые имеют 3-фенил-2-пиперидоновое ядро, могут быть получены в соответствии с тем, как описано выше, за исключением того, что нитрильная и эфирная группировки в соединении формулы X переносят с использованием способов, известных специалисту в области органического синтеза. Желаемые соединения формулы X, где F и G являются такими, как описано выше, получают путем взаимодействия Майкла соответствующего метоксибензилнитрила (представленного в виде соединений формулы XI, где F и G являются такими, как описано выше) с акрилатным производным. Как правило,соединение формулы XI комбинируют с метилакрилатом и обрабатывают основным каталитическим раствором, таким как метоксид натрия, при температуре от приблизительно -10 С до приблизительно 50 С, что поддерживается путем внешнего охлаждения. Соединения формулы VI имеются в продаже и/или могут быть получены с использованием имеющихся в литературе способов, которые будут известны и доступны специалисту в области органического синтеза. Схема III Желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -B-C(R1R2)-Z, m=n=1, V представляет собой метилен, Y представляет собой метилен, F, G, R1, R2, А, W и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, Z представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3 положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы II на схеме I), могут быть получены с использованием более короткого пути, чем описанный на схеме I, и в оптически чистой фор- 26008928 ме, как представлено на схеме III. Если желательно, на схеме III, соединения формулы III, где F, G, R1 и R2 являются такими, как описано выше, и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены в оптически чистой форме путем кристаллизации через образование соли с оптически чистой кислотой. Как правило, соединение формулы III комбинируют с L-винной кислотой в присутствии растворителя,такого как этанол или смесь тетрагидрофуран/вода, разделяют диастереоизомеры путем фракционной кристаллизации с последующей нейтрализацией для разрушения соли с получением одного из соответствующих чистых энантиомеров соединений формулы III на схеме III. В качестве альтернативы, для получения другого энантиомера соединений формулы III на схеме III можно использовать D-изомер винной кислоты. Предпочтительная группа Р 2 представляет собой метил. В качестве альтернативы, соединения формулы III (S) и III (R) могут быть получены из соединений формулы III путем разделения с использованием способов хиральной хроматографии, известных из уровня техники. Например, соединения формулы III (S) и III (R) могут быть получены из соединений формулы III путем разделения с использованием хроматографии с имитируемым движущимся слоем. Желаемые соединения формулы III, где F, G, R1 и R2 являются такими, как описано выше, и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы XIX. Как правило, соединение формулы XIX восстанавливают путем гидрирования, предпочтительно при давлении 55 фунт/кв. дюйм (379225 Па) над катализатором, таким как оксид платины (IV) или Pt/C, в кислой среде, такой как уксусная кислота, или кислота(такая как НСl или H2SO4), в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 60 С, в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 18 ч; предпочтительно это восстановление осуществляют с использованием Pt/C в водн. НСl в метаноле при 50 С в течение двух часов. Желаемые соединения формулы XIX, где F, G, R1 и R2 являются такими, как описано выше, и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, получают путем алкилирования соответствующих соединений формулы XX с последующей защитой получающейся в результате карбоксильной группы, если необходимо. Как правило, соединение формулы XX комбинируют с соответствующим алкилгалогеноалкилкарбоксилатом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 120 С, как правило 95 С, в течение от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч. Предпочтительная защитная группа Р 2 представляет собой метил. В качестве альтернативы, соединение формулы XX может быть комбинировано с соответствующим трихлоралкилкарбинолом (например, хлоретоном) в соответствующем кетонном растворителе (например, ацетоне) в присутствии сильного основания, такого как гидроксид натрия, при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 60 С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 24 ч. Получающиеся в результате соединения, имеющие карбоксильную группу, могут быть защищены путем смешивания с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 15 до приблизительно 100 С, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч, или путем смешивания с соответствующим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 120 С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Желаемые соединения формулы XX, где F и G являются такими, как описано выше, получают путем сочетания Сузуки соответствующих соединений формулы XXI и формулы XXII, которые имеются в продаже или могут быть получены с использованием описанных в литературе способов. Как правило, соединение формулы XXI комбинируют с соответствующим диэтилпиридилбораном (представленном в виде формулыXXII) в реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии водного основания, такого как карбонат натрия, и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в этаноле при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 120 С, как правило температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 3 до приблизительно 18 ч. Следует понимать, что оптически чистые соединения формулы I могут быть получены с использованием альтернативных способов, отличающихся от способов, описанных выше, и известных специалисту в данной области техники. Некоторые соединения формулы I по данному изобретению или промежуточные соединения в их синтезе имеют асимметрические атомы углерода, и, таким образом, представляют собой энантиомеры или диастереоизомеры. Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий с использованием способов,известных из уровня техники, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены, например, с использованием способов хиральной ВЭЖХ или превращения энантиомерной смеси в диастереоизомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того,энантиомерная смесь соединений формулы I или промежуточных соединений при их синтезе, в которых- 27008928 содержится кислотная или основная группировка, может быть разделена на соответствующие чистые энантиомеры путем образования диастереоизомерной соли с оптически чистым хиральным основанием или кислотой (например, 1-фенилэтиламин или винная кислота) и разделения диастереоизомеров путем фракционной кристаллизации с последующей нейтрализацией для разрушения соли, таким образом, получая соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включающие диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть данного изобретения. Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению представляют собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения. Получение соединений формулы I, где X представляет собой -B-C(R1R2)-Z, F, G, R1, R2, A, W и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, и Z представляет собой карбоксил, с другими перестановками m, n, V и Y может быть осуществлено с использованием способов, похожих на способы, указанные в вышеприведенных схемах. Схема IV В соответствии со схемой IV, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -BC(R1R2)-Z, m, n, V, Y, F, G, R1, R2, A, W и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой S,и Z представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулы XXIII), могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXIV путем удаления защитной группы амина Р 1 с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р 2 (см. Greene, как было цитировано выше), с получением соответствующей- 28008928 карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II. Желаемые соединения формулы XXIV, где m, n, Y, V, F, G, R1 и R2 являются такими, как описано выше, и Р 1 и Р 2 представляют собой известные защитные группы, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXV путем удаления защиты тиофенола с последующим алкилированием. Как правило, соединение формулы XXV комбинируют с основанием, таким как гидроксид натрия, в полярном протоонном растворителе, таком как метанол, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150 С, предпочтительно температуре дефлегмации, как правило в течение промежутка времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. Получающийся в результате тиофенол затем алкилируют в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы III. Желаемые соединения формулы XXV, где m, n, Y, V, F и G являются такими, как описано выше, Р представляет собой известную защитную группу амина и Ас представляет собой ацетил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXVI путем катализируемого фазовым переносом ароматического нуклеофильного замещения. Как правило, соединение формулы XXVI комбинируют с катализатором фазового переноса, таким как трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин (TDA-1) и нуклеофилом, таким как тиоацетат калия, в неполярном растворителе, таком как толуол, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150 С, предпочтительно температуре дефлегмации, как правило в течение промежутка времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. Желаемые соединения формулы XXVI, где m, n, Y, V, F и G являются такими, как описано выше, Р 1 представляет собой известную защитную группу амина и ТfО представляет собой трифлат, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXVII путем трифлатирования. Как правило, соединение формулы XXVII (которое получают, например, как соединение формулы IV на схеме I) комбинируют с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и основанием, таким как пиридин, в неполярном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от приблизительно -80 до приблизительно температуры окружающей среды, предпочтительно 0 С, как правило в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч. Если желательно, фенилсульфанильные соединения формулы XXIII могут быть окислены до соответствующих фенилсульфинильных или фенилсульфонильных соединений путем обработки окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота, в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно -78 С для получения сульфоксида и температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25 С для получения сульфона, в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 6 ч. Схема V В соответствии с реакционной схемой V, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой Z, m=n=1, V представляет собой метилен, Y представляе собой метилен, F, G, A, W и Е являются такими, как описано выше, Z представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3- 29008928 положении фенильным кольцом (представленным в виде соединений формулы XXVIII), могут быть получены путем ацилирования соответствующих соединений формулы XXIX хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом, изоцианатом или карбоновой кислотой; или путем обработки соответствующих соединений формулы XXIX спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования соответствующих соединений формулы XXIX алкилгалогенидом; с последующим гидролизом получающегося в результате соединения формулы XXVIII, где карбоксильная группа защищена известной защитной группой карбоксила (см. Greene, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II. Желаемые соединения формулы XXIX, где F и G являются такими, как описано выше и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы XXX с последующим разделением для получения энантиомерно чистого вещества. Как правило, восстановление и разделение могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы III, как было описано на схеме III. Желаемые соединения формулы XXX, где F и G являются такими, как описано выше и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем сочетания Сузуки соответствующих соединений формулы XXXI, где F и G являются такими, как описано выше и Р 2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, и соединений формулы XXXII, которые имеются в продаже или могут быть получены с использованием описанных в литературе способов. Как правило, эта реакция может быть осуществлена в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы XX на схеме III. Схема VI В соответствии с реакционной схемой VI, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -B-C(R1R2)-Z, m, n, V, Y, F, G, R1, R2, A, W и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой метилен, и Z представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулыXXXIII), могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXIV путем удаления защитной группы амина Р 1 с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р 2 (см. Greene, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропус- 30