Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина, таксанов и/или антиметаболитов

006709 Данное изобретение относится к области лечения рака и представляет противоопухолевую композицию, содержащую производное замещенного акрилоилдистамицина, точнее производное -бром- или-хлоракрилоилдистамицина, вещество, нарушающее функцию микротрубочек (антимикротрубочковый агент), и/или антиметаболит, проявляющие синергическое противоопухолевое действие. Дистамицин А и его аналоги, в дальнейшем называемые дистамицин и дистамицинподобные производные, известны в данной области как цитотоксические агенты, используемые в противоопухолевой терапии. Дистамицин А является антибиотиком с антивирусной и антипротозойной активностью, имеющим полипиррольную структуру (Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989. В публикациях международных патентных заявок WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 и WO 01/40181 (заявляющие приоритет заявки на патент Великобритании 9928703,9), все от имени заявителя и включенные в заявку в качестве ссылок, описывают производные акрилоилдистамицина, в которых амидино-фрагмент дистамицина необязательно замещен азотсодержащими концевыми группами, такими как, например, цианамидино, N-метиламидино, гуанидино, карбамоил, амидоксим,циано и тому подобными, и/или в которых полипиррольная структура дистамицина или ее часть замещена карбоциклическим или гетероциклическим фрагментами. В первом аспекте данное изобретение представляет фармацевтическую композицию для применения в противоопухолевой терапии млекопитающих, включая человека, содержащую фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель; производное акрилоилдистамицина формулы (I)R1 означает атом брома или хлора;R2 означает дистамицин или дистамицинподобную структуру; или его фармацевтически приемлемую соль; и агент, нарушающий функцию микротрубочек, и/или антиметаболит. В объем данного изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие любой из возможных изомеров, соединений формулы (I), рассматриваемых отдельно или в смеси, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе говоря, известные как пролекарства) соединений формулы (I). Если не указано особо в данном описании изобретения, дистамицин или дистамицинподобная структура R2 означает любой фрагмент, структурно прочно связанный с самим дистамицином, например,возможно посредством замещения концевого амидино-фрагмента дистамицина и/или его полипиррольной структуры или ее части. Агенты, нарушающие функцию микротрубочек, и антиметаболиты широко известны в данной области как противоопухолевые агенты; см., Cancer Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed.(1997), 432-452 и 467-483. В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения, предлагаются вышеуказанные фармацевтические композиции, в которых агенты, нарушающие функцию микротрубочек, представляют собой, например, таксаны, например паклитаксел или доцетаксел; алкалоиды барвинка, например винкристин, винбластин, виндесин, винорелбин; и эстрамустин, возможно инкапсулированные в липосомы. Предпочтительными антиметаболитами являются, например, антифолаты, например метотрексат,триметрексат, томудекс; 5-фторпиримидины, например 5-ФУ (5-фторурацил), флоксуридин, фторафур и капецитабин; аналоги цитидина, например цитарабин, азацитидин и гемцитабин. Особо предпочтительными веществами, нарушающими функцию микротрубочек, являются паклитаксел и эстрамустин, тогда как предпочтительными антиметаболитами являются 5-фторурацил или гемцитабин. Согласно другому предпочтительному варианту изобретения, представлены вышеуказанные фармацевтические композиции, в которых в производном акрилоилдистамицина формулы (I) R1 имеет вышеприведенные значения, а R2 означает группу формулы (II), представленную ниже, гдеm означает целое число от 0 до 2;n означает целое число от 2 до 5;X и Y, одинаковые или разные и каждый независимо, означает гетероциклическое кольцо, атом азота или СН-группу;G означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, или группу формулы (III), представленную ниже, где Q означает атом азота или группу СН, a W означает атом кислорода или серы, или является группойNR3, в которой R3 означает водород или C1-C4-алкил; В выбран из группы, состоящей из где R4 означает циано, амино, гидрокси или С 1-С 4-алкокси; R5, R6 и R7, одинаковые или разные, означают водород или С 1-С 4-алкил. Если не указано особо, в данном описании под группами С 1-С 4-алкила или алкокси подразумевают группу с прямой или разветвленной цепью, выбранную из метила, этила, н-пропила, изопропила, нбутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси. Более предпочтительными являются фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанное производное акрилоилдистамицина формулы (I), где R1 означает бром или хлор; R2 означает вышеприведенную группу формулы (II), где r равно 0, m равно 0 или 1, n равно 4, а В имеет описанные выше значения. В пределах названного класса, еще более предпочтительными являются фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), где R1 означает бром или хлор; R2 является вышеуказанной группой формулы (II), где r равно 0, m равно 0 или 1, n равно 4, а X и Y оба означают СН-группы, а В выбран из где R4 означает циано или гидрокси и R5, R6 и R7, одинаковые или разные, означают водород илиC1-C4-алкил. Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли фармацевтически подходящих неорганических или органических кислот, таких как, например, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная, уксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты и тому подобные. Примерами предпочтительных производных акрилоилдистамицина формулы (I) в композициях изобретения, необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно хлористо-водородной кислоты, являются: 1. Гидрохлорид N-(5-[(5-[(5-[(2-[амино(имино)метил]аминоэтил)амино]карбонил-1-метил 1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида; 2. Гидрохлорид N-(5-[(5-[(5-[(2-[амино(имино)метил]аминопропил)амино]карбонил-1-метил 1 Н-пиррол-3-ил)амино]-карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида; 3. Гидрохлорид N-(5-[(5-[(5-[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3 ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2 бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида; 4. Гидрохлорид N-(5-[(5-[(5-[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-2 006709 ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-имидазол-2-карбоксамида; 5. Гидрохлорид N-(5-[(5-[(5-[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3 ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида; 6. N-(5-[(5-[(5-[(3-Амино-3-оксопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]-1 метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамид; 7. Гидрохлорид N-(5-[(5-[(5-[(2-[амино(имино)метил]аминоэтил)амино]карбонил-1-метил 1 Н-пиррол-3-ил)-амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)4-[(2-хлоракрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида; 8. Гидрохлорид N-(5-[(5-[(3-[амино(имино)метил]аминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Нпиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Нпиррол-2-карбоксамида; 9. ГидрохлоридN-(5-[(5-[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3 ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2 карбоксамида и 10. N-5-[(5-[(5-[(3-[(аминокарбонил)амино]пропиламино)карбонил]-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил амино)карбонил]-1-метил-1 Н-пиррол-3-иламино)карбонил]-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида. Вьшеупомянутые соединения формулы (I) , или конкретно охарактеризованные как таковые или посредством общей формулы, являются известными или могут быть легко получены известными способами, которые описаны, например, в вышеуказанных публикациях международных патентных заявокWO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/ 21202, WO 99/50265 и WO 99/50266, а также в WO 01/40181. Кроме того, в данном изобретении представляют продукт, содержащий производное акрилоилдистамина формулы (I), которое охарактеризовано выше, агент, нарушающий функцию микротрубочек,и/или антиметаболит, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии. В этом отношении, особенно предпочтительным является продукт, содержащий гидрохлорид N-(5[(5-[(5-[(2-[амино(имино)метил]аминоэтил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]-карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида (внутренний код PNU 166196) и гемцитабин, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии. Следующим аспектом данного изобретения является способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего неопластическим заболеванием, включающий введение указанному млекопитающему вышеуказанного производного акрилоилдистамицина формулы (I), агента, нарушающего функцию микротрубочек, и/или антиметаболита в количествах, эффективных для осуществления синергического противоопухолевого действия. В данном изобретении также предусматривают способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией противоопухолевым агентом, у млекопитающего, включая человека, при необходимости такого снижения, включающий введение указанному млекопитающему комбинированного препарата, содержащего производное акрилоилдистамицина формулы (I), агент, нарушающий функцию микротрубочек, и/или антиметаболит в количестве, эффективном для осуществления синергического противоопухолевого действия. Под используемым в описании термином "синергическое противоопухолевое действие" подразумевают ингибирование роста опухоли, предпочтительно полную регрессию опухоли, в результате введения эффективного количества комбинированного препарата, содержащего производное акрилоилдистамицина формулы (I), агент, нарушающий функцию микротрубочек, и/или антиметаболит млекопитающим,включая человека. Под используемым термином "введенный" или "введение" подразумевают парентеральное и/или пероральное применение; термин "парентеральное" означает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Согласно способу данного изобретения, производное акрилоилдистамицина может быть введено одновременно с агентом, нарушающим функцию микротрубочек, или с антиметаболитом. Альтернативно, два лекарственных средства могут быть введены последовательно в любом порядке. Если производное акрилоилдистамицина вводят как с агентом, нарушающим функцию микротрубочек, так и с антиметаболитом, в соответствии с вариантом изобретения, предпочтительно вводить лекарственные средства последовательно в любом порядке. В этом отношении очевидно, что фактический, предпочтительный способ и порядок введения изменяются, кроме прочего, в соответствии с используемым определенным препаратом акрилоилдистамицина формулы (I), с используемым определенным агентом, нарушающим функцию микротрубочек,-3 006709 и/или антиметаболитом, конкретным видом опухоли, подлежащей лечению, а также субъектом, которого лечат. Для введения производного акрилоилдистамицина формулы (I) согласно способу изобретения курс обычно применяемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 0,05 до 100 мг/м 2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/м 2 поверхности тела. Что касается применения таксанов, согласно способу изобретения курс обычно используемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 1 до 1000 мг/м 2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 10 до 500 мг/м 2 поверхности тела. Согласно способу изобретения, при применении алкалоидов барвинка курс обычно используемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 0,1 до 1000 мг/м 2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 100 мг/м 2 поверхности тела. Согласно способу изобретения, при применении антиметаболита курс обычно используемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 0,1 до 10 г/м 2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 1 до 5 г/м 2 поверхности тела. Противоопухолевая терапия данного изобретения особенно подходит для лечения опухолей молочной железы, яичников, легких, прямой кишки, почек, желудка, поджелудочной железы, печени, меланомы, лейкоза и опухолей мозга у млекопитающих, включая человека. Следующий аспект данного изобретения относится к композиции, содержащей эффективное количество производного акрилоилдистамицина формулы (I), описанного выше, агента, нарушающего функцию микротрубочек, и/или антиметаболита, для получения лекарственного средства для применения для предупреждения или лечения метастаза или лечения опухолей посредством ингибирования ангиогенеза. Как сказано выше, действие производного акрилоилдистамицина формулы (I) с агентом, нарушающим функцию микротрубочек, и/или антиметаболитом значительно повышается без параллельного увеличения токсичности. Другими словами, комбинированная терапия согласно данному изобретению повышает противоопухолевое действие производного акрилоилдистамицина и другого лекарственного средства, которое является или агентом, нарушающим функцию микротрубочек, антиметаболитом, или их комбинацией, и, следовательно, обеспечивает наиболее эффективное и наименее токсичное лечение опухолей. Супераддитивный эффект комбинированных препаратов изобретения продемонстрирован, например, с помощью следующих данных противоопухолевой активности in vivo, которые предназначены для иллюстрации данного изобретения без какого-либо ограничения его. В табл. 1 представлена антилейкозная активность в отношении диссеминированного лейкоза L1210 у мышей, полученная комбинированием гидрохлорида N-(5-[(5-[(5-[(2-[амино-(имино)метил]амино этил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида,как репрезентативного соединения формулы (I) - внутренний код PNU 166196, с гемцитабином. Гемцитабин в дозе 15 мг/кг (день +1 после инъекции опухоли и через 2 ч после введения PNU 166196) и PNU 166196 в дозе 0,7 мг/кг (дни +1,6) были ассоциированы без проявления токсичности со значениями %ILS 50 и 58 соответственно. При комбинированном введении гемцитабина и PNU 166196 в тех же дозах по той же схеме, наблюдали увеличение активности со значением %ILS 127, что, таким образом, указывает на синергический эффект. Таблица 1. Антилейкозная активность производного (I) акрилоилдистамицина в сочетании с гемцитабином в отношении мышиного диссеминированного лейкоза L12101 1) Лейкозные клетки L1210 (105/мышь CD2F1) вводили внутривенно на 0 день. 2) Лечение начинали на 1 день после трансплантации опухоли (0 день). 3) Увеличение продолжительности жизни: [(среднее время выживания леченых мышей/среднее время выживания контролей)100]-100. 4) Количество токсических случаев смерти/количество мышей.-4 006709 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и в качестве активного ингредиента производное акрилоилдистамицина формулы (I) где R1 означает атом брома или хлора;R2 означает группу формулы (II) где m означает целое число от 0 до 2;n означает целое число от 2 до 5;X и Y, одинаковые или разные и каждый независимо, означают гетероциклическое кольцо, атом азота или СН-группу;G означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, или группу формулы (III), представленную ниже в которой Q означает атом азота или группу СН и W означает атом кислорода или серы или является группой NR3, в которой R3 означает водород или C1-C4-алкил; В выбран из группы, состоящей изR5, R6 и R7, одинаковые или разные, означают водород или С 1-С 4-алкил; или его фармацевтически приемлемую соль; и антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антимикротрубочковый агент выбран из таксанов, включающих паклитаксел и доцетаксел; алкалоидов барвинка, включающих винкристин, винбластин, виндесин, винорелбин; и эстрамустина, необязательно инкапсулированных в липосомы. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой антимикротрубочковый агент представляет собой паклитаксел или эстрамустин. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антиметаболит выбран из антифолатов, включающих метотрексат, томудекс и триметрексат; производных 5-фторпиримидинов, включающих 5 фторурацил, флоксуридин, фторафур и капецитабин; и аналогов цитидина, включающих цитарабин, азацитидин и гемцитабин. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой антиметаболит выбран из 5-фторурацила или гемцитабина. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая производное акрилоилдистамицина формулы(I), где R1, R2 и В являются такими, как определено в п.1, r равно 0, m равно 0 или 1, a n равно 4. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая производное акрилоилдистамицина формулы(I), где R1 и R2 являются такими, как определено в п.1, r равно 0, m равно 0 или 1, a n равно 4, X и Y оба являются группами СН, а В выбран из где R4 означает циано или гидрокси и R5, R6 и R7, одинаковые или разные, являются водородом или С 1 С 4-алкилом. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая производное акрилоилдистамицина, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранное из группы, состоящей из гидрохлорида N-(5-[(5-[(5-[(2-[амино(имино)метил]аминоэтил)амино]карбонил-1-метил-1 Нпиррол-3-ил)амино]-карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида; гидрохлорида N-(5-[(5-[(5-[(2-[амино(имино)метил]аминопропил)амино]карбонил-1-метил 1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида; гидрохлорида N-(5-[(5-[(5-[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2 бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида; гидрохлорида N-(5-[(5-[(5-[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-имидазол-2-карбоксамида; гидрохлорида N-(5-[(5-[(5-[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида;N-5-[(5-[(5-[(3-[(аминокарбонил)амино]пропиламино)карбонил]-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил амино)карбонил]-1-метил-1 Н-пиррол-3-иламино)карбонил]-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамида. 9. Продукты, содержащие производное акрилоилдистамицина формулы (I) где R1 означает атом брома или хлора;R2 означает группу формулы (II) где m означает целое число от 0 до 2;n означает целое число от 2 до 5;X и Y, одинаковые или разные и каждый независимо, означают гетероциклическое кольцо, атом азота или СН-группу;G означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, или группу формулы (III), представленную ниже:-6 006709 в которой Q означает атом азота или группу СН, и W означает атом кислорода или серы или является группой NR3, в которой R3 означает водород или С 1-С 4-алкил; В выбран из группы, состоящей изR5, R6 и R7, одинаковые или разные, означают водород или С 1-С 4-алкил; или его фармацевтически приемлемую соль; антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения опухолей. 10. Продукты по п.9, в которых антимикротрубочковый агент выбран из таксанов, включающих в себя паклитаксел и доцетаксел; алкалоидов барвинка, включающих винкристин, винбластин, виндесин,винорелбин; и эстрамустина, необязательно инкапсулированных в липосомы. 11. Продукты по п.10, в которых антимикротрубочковым агентом является паклитаксел или эстрамустин. 12. Продукты по п.9, в которых антиметаболит выбран из антифолатов, включающих метотрексат,томудекс и триметрексат; производных 5-фторпиримидинов, включающих 5-фторурацил, флоксуридин,фторафур и капецитабин; и аналогов цитидина, включающих цитарабин, азацитидин и гемцитабин. 13. Продукты по п.12, в которых антиметаболит выбран из 5-фторурацила или гемцитабина. 14. Продукты по п.9, в которых производное акрилоилдистамицина выбрано из группы, определенной в п.8. 15. Применение производного акрилоилдистамицина формулы (I), которое определено в п.1 или любом одном из пп.6-8, для получения лекарственного средства для использования в комбинированной терапии с антимикротрубочковым агентом и/или антиметаболитом для лечения опухолей. 16. Применение по п.15, где лекарственное средство дополнительно содержит указанный антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит. 17. Применение по п.15 или 16, где производное акрилоилдистамицина выбрано из группы, определенной в п.8. 18. Применение по любому одному из пп.15-17, где опухоль выбрана из опухолей молочной железы, яичников, легкого, прямой кишки, почек, желудка, поджелудочной железы, печени, меланомы, лейкоза и опухолей мозга. 19. Применение производного акрилоилдистамицина формулы (I), определенного в п.1 или в любом одном из пп.6-9, для получения лекарственного средства для использования в комбинированной терапии с антимикротрубочковым агентом и/или антиметаболитом для предупреждения или лечения метастаза или для лечения опухолей посредством ингибирования ангиогенеза. 20. Применение по п.19, где лекарственное средство дополнительно содержит указанный антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит. 21. Способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего неопластическим заболеванием, включающий введение указанному млекопитающему производного акрилоилдистамицина формулы (I), которое определено в п.1 или любом одном из пп.6-8, антимикротрубочкового агента и/или антиметаболита в количествах, эффективных для достижения синергического противоопухолевого эффекта. 22. Способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией антибластомным средством, у млекопитающего, включая человека, при необходимости такого снижения, включающий введение указанному млекопитающему комбинированного препарата, содержащего антимикротрубочковый агент, и/или антиметаболит с производным акрилоилдистамицина формулы (I), который определен в п.1 или 7, в количествах, эффективных для достижения синергического противоопухолевого действия. 23. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой производным акрилоилдистамицина, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, является N-(5-[(5-[(5-[(2-[амино(имино)метил] аминоэтил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил-1-метил-1 Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксамид,а антиметаболитом является гемцитабин. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6