Замещенные сульфоны и сульфонамиды и фармацевтические композиции на их основе, применимые для лечения ожирения, сахарного диабета ii типа и расстройств центральной нервной системы

008835 Связанные заявки По данной заявке испрашивается приоритет по заявке Швеции номер 0201925-5, поданной 20 июня 2002, заявке Швеции номер 0202908-0, поданной 1 октября 2002 г., заявке Швеции номер 0202181-4, поданной 11 июля 2002 г., заявке Швеции номер 0300357, поданной 10 февраля 2003 г., предварительной заявке США 60/406120, поданной 26 августа 2002 г., предварительной заявке США 60/434010, поданной 17 декабря 2002 г. и предварительной заявке США 60/464701, поданной 23 апреля 2003 г., содержание которых включено в данное изобретение в виде ссылок. Область техники Данное изобретение относится к замещенным сульфоновым и сульфонамидным производным, к фармацевтическим композициям, включающим данные соединения, и к применению данных соединений для профилактики и лечения медицинских состояний, связанных с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и/или расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), для достижения снижения массы тела и повышения массы тела, а также для косметического применения. Предпосылки изобретения Ожирение - это состояние, которое характеризуется повышением содержания жира в организме, что приводит к избыточной по сравнению с общепринятыми нормами массе тела. На западе ожирение является наиболее важным расстройством пищеварения, и оно представляет собой серьезную проблему здравоохранения во всех индустриально развитых странах. Это расстройство приводит к повышенной смертности вследствие увеличения случаев таких заболеваний, как сердечно-сосудистое заболевание, патология пищеварения, респираторное заболевание, рак и сахарный диабет 2 типа. Поиск соединений, которые снижают массу тела, проводился в течение многих десятилетий. Одним из направлений поиска стала активация серотонинергических систем либо направленной активацией серотониновых рецепторных подтипов, либо ингибированием повторного поглощения серотонина. Однако необходимый точный профиль рецепторных подтипов не известен. Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), ключевой трансмиттер периферийной и центральной нервной системы, модулирует широкий спектр физиологических и патологических функций, включая состояние беспокойства, регуляцию сна, агрессию, потребность в пище и депрессию. Было идентифицировано и клонировано множество подтипов рецепторов серотонина. Один из них, 5-НТ 6 рецептор, был клонирован несколькими группами в 1993 г. (Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). Данный рецептор позитивно связан с аденилилциклазой и проявляет сродство в отношении антидепрессантов, таких как клозапин. Ранее в литературе было описано влияние 5-НТ 6 антагониста и 5-HT6 антисенсорных олигонуклеотидов на снижение поглощения пищи крысами (Bentley, J.C. et al. (1999) Br. J. Pharmac. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al.(1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M.L. et al. (2001) Neuropharmacology). Соединения с повышенным сродством и селективностью в отношении 5-НТ 6 рецептора были идентифицированы, например, в WO 00/34242 и в публикации Isaac, M. et al. (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5HT6 receptor antagonists. BioorganicMedicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000). Описание предшествующего уровня техники В публикации J.Med.Chem. 1970, 13(4), 592-598 описаны N-(4[2-(диэтиламино)этил]амино-1 нафтил)амиды; N-5,6,7,8-тетрагидро-4-[(3-пиперидинопропил)амино]-1-нафтиламиды и производные близких по структуре амидов и мочевин в качестве шистосомицидных средств. В WO 99/42465 описаны сульфонамидные производные, которые связываются с 5-НТ 6 рецептором и могут использоваться для лечения расстройств ЦНС, таких как состояние тревоги, депрессия, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства познавательной способности, ADHD, анорексия и булимия, шизофрения, злоупотребление лекарственными средствами. В WO 01/32646 А 1 описаны соединения, которые связываются с 5-НТ 6 рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС, а также, наряду с другими применениями, могут использоваться для лечения расстройств аппетита. В WO 99/37623 А 2 описаны соединения, которые связываются с 5-HT6 рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС, а также, наряду с другими применениями, могут использоваться для лечения расстройств аппетита. В WO 99/42465 A3 описаны соединения, которые связываются с 5-HT6 рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС, а также, наряду с другими применениями, могут использоваться для лечения расстройств аппетита. В ЕР 0815861 А 1 описаны соединения, которые связываются с 5-HT6 рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС. В WO 99/02502 А 2 описаны соединения, которые связываются с 5-HT6 рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС, а также, наряду с другими применениями, могут использоваться для лечения расстройств аппетита.-1 008835 В WO 98/27081 А 1 описаны соединения, которые связываются с 5-HTg рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС, а также, наряду с другими применениями, могут использоваться для лечения расстройств аппетита. В ЕР 0701819 описаны соединения, которые связываются с 5-НТ 1D рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС и ожирения. В патенте США 6191141 и WO 01/12629 описаны соединения, которые связываются с 5-HT6 рецептором и используются для лечения расстройств ЦНС. Описание изобретения Неожиданно было установлено, что соединения формулы (I) проявляют сродство к 5-HT6 рецептору в качестве антагонистов в интервале низких наномольных значений. Соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью антагонистов, агонистов и частичных агонистов в отношении 5-HT6 рецепторов и, как полагают, могут применяться для лечения или профилактики ожирения и сахарного диабета 2 типа, для достижения снижения массы тела и повышения массы тела, а также для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как состояние беспокойства, депрессия, приступы панического страха, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, расстройства сна, мигрень, анорексия, булимия, расстройства, связанные с алкоголизмом и курением, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и/или шизофрения, дефицит внимания (attention deficit hyperactivity disorders (ADHD, злоупотребление лекарственными средствами. Снижение массы тела и повышение массы тела (например, лечение расстройств, связанных с аномальной массой тела) достигается наряду с другими средствами снижением потребления пищевых продуктов. В данном описании термин расстройства, связанные с аномальной массой тела относится к расстройствам, вызванным нарушением баланса между поглощением энергии и расходованием энергии, что приводит к аномальной (например, избыточной) массе тела. Такие нарушения массы тела включают ожирение. Определения Если не заявлено или не указано другое значение, термин C1-6 алкил (или С 2-6 алкенил) относится к группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (или от 2 до 6 атомов углерода). Примеры указанной низшей алкильной группы включают метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также пентил и гексил с прямой и разветвленной цепью. Алкенильные группы содержат в цепи одну или несколько двойных углеродуглеродных связей. Если не заявлено или не указано другое значение, термин C1-6 алкокси относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанной низшей алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, а также пентокси и гексокси с прямой и разветвленной цепью. Если не заявлено или не указано другое значение, термин C1-6 алкоксиалкил относится к алкоксиалкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанной низшей алкоксиалкильной группы включают метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил,н-бутоксиметил, трет-бутоксиэтил, а также пентоксиметил с прямой и разветвленной цепью. Термин С 2-6 алкенил в данном описании относится к алкенильным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 6 атомов углерода. Типичные примеры таких групп включают винильную, аллильную, 2,3-диметилаллильную, 1-бутенильную, 1-пентенильную и 1-гексенильную группы. Термин С 2-6 алкинил в данном описании относится к алкинильным группам с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 2 до 6 атомов углерода. Типичные примеры таких групп включают этинильные, 1-пропинильные, 1-бутинильные, 1-пентинильные и 1-гексинильные группы. Если не заявлено или не указано другое значение, термин галоген будет означать фтор, хлор,бром или йод. Термин алкилгалогенид относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими галогеновыми группами (например, F, Cl, Br, I). Термин С 3-7 циклоалкил относится к циклической алкильной группе, содержащей кольцо от С 3 до С 7, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Примеры указанного циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил,метилциклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и циклогептил. Термин С 5-10 циклоалкенил относится к циклической алкенильной группе, содержащей кольцо отC5 до С 10. Примеры указанного циклоалкенила включают 1-циклопентил, 2-циклопентенил, 1 циклогексенил, 1-циклогептенил, 1-циклооктенил, 1-циклононенил и 1-циклодеценил. Термин гетероцикл относится к углеводородной кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 кольцевых атомов, из которых по меньшей мере один может представлять собой гетероатом (например, S, N или О) как часть кольца. Данный термин включает насыщенный, ненасыщенный, ароматический и неароматический гетероциклы. Подходящие гетероциклические группы включают тиенил, фурил, пиридил,-2 008835 пирролидинил, имидазолил, пиразолил, пиперидил, азепинил, морфолинил, пиранил, диоксанил, пиридазинил, пиримидинил и пиперазинил. Если не заявлено или не указано другое значение, термин арил относится к углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примеры арильных групп включают фенил, циннамил, пенталенил, инденил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил и фенантрил. Термин гетероарил относится к углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как О, N илиS. Примеры гетероарильных групп включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, хиназолинил и индолил. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой каждый W независимо представляет собой -N-, -(СН)- или -С-, при условии, что всего не более трех групп W представляют собой -N- в обоих кольцах А и В одновременно,Р представляет собой любую из групп формулы (а), (b) или (с) где х=0, 1 или 2, и у=0, 1 или 2; и Р, и R3 могут быть присоединены к любому атому углерода, который допускает замещение в одном из колец А или В, или, когда кольцо А содержит по меньшей мере один атом азота и Р представляет собой (с), тогда Р также может быть присоединен к любому атому азота в кольце В, который допускает замещение; пунктирные линии означают, что Р и R3, соответственно, могут быть присоединены к кольцу А или к кольцу В; но каждый Р или R3 не может одновременно быть присоединен к обоим кольцам А и В;(a) C1-6 алкил,(b) C1-6 алкоксиалкил,(c) C1-6 гидроксиалкил с прямой или разветвленной цепью,(d) C1-6 алкилгалогениды с прямой или разветвленной цепью,(e) арилкарбонилметил,(f) С 3-7 циклоалкил, который является необязательно частично ненасыщенным,(g) С 3-7 циклоалкил-С 1-6 алкил, где циклическое кольцо является необязательно частично ненасыщенным, или(a) фенил,(b) 1-нафтил,(c) 2-нафтил,(d) арил-С 1-6 алкил,(e) циннамил,(f) 5-7-членное, необязательно ароматическое, частично насыщенное или полностью насыщенное моно- или бициклическое гетероарильное кольцо, каждое из которых содержит от 1 до 4 гетероатомов,выбранных из атомов кислорода, серы и азота,-3 008835(g) бициклическая кольцевая система, включающая по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо, соответствующее определению пункта (f), и группу Ar,где группа Ar является замещенной в одном или нескольких положениях группами(b) 5-7-членным, необязательно ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода,азота или серы;(a) Н,(b) C1-6 алкил,(c) С 2-6 алкоксиалкил,(d) прямой или разветвленный C1-6 гидроксиалкил или(e) прямые или разветвленные C1-6 алкилгалогениды;(a) Н,(b) галоген,(c) C1-6 алкил,(d) СF3,(e) гидрокси,(f) C1-6 алкокси,(g) С 2-6 алкенил,(h) фенил,(i) фенокси,(j) бензилокси,(k) бензоил,(l) -ОСF3,(m) -CN,(n) прямой или разветвленный C1-6 гидроксиалкил,(о) прямые или разветвленные C1-6 алкилгалогениды,(p) -NH2,(q) -NHR4,(r) -NR4R5,(s) -NO2,(t) -CONR4R5,(u) -NHSO2R4,(v) -NR4COR5,(x) -SO2NR4R5,(z) -C(=O)R4,(aa) -CO2R4 или(d) Ar, значения которого определены выше для R1; альтернативно,R4 и R5 соединены с образованием группы-СH2OCH2-, -СH2 СH2OСH2 СH2- или (СH2)3-5;R3 представляет собой группу, выбранную из любой из следующих групп: где R3 является необязательно замещенным на каждом атоме углерода, который допускает замещение группами Rq, где Rq независимо представляет собой Н или (C1-6)алкил, и где две Rq группы могут находиться на одном атоме углерода одновременно, где(a) Н,(b) линейный или разветвленный C1-6 алкил,(c) бензил,(d) -CH2-CH2-OH или(e) -CH2-CH2-O-C1-6 алкил; Р и R3 могут быть присоединены к одному кольцу или к разным кольцам колец А и В; при условии, что, когда Р представляет собой и Р, и R3, оба, присоединены к кольцу А в мета- или пара-положении по отношению друг к другу,тогда R3 выбран из любой из следующих групп: где у=0, тогда Р и R3 присоединены к различным кольцам колец А и В или когда кольцо В представляет собой и R1=Ar представляет собой частично насыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее атом N, атом N в Ar не может быть присоединен к атому S в Р; при условии, что когда кольца А и В оба представляют собой фенил, Р представляет собой любую из групп формулы (а) или (с), замещенную в положении 7 нафталинового кольца, тогда R3 не замещен в положении 1 нафталинового кольца. В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), где(f) 5-7-членное, необязательно ароматическое, частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, где группа Ar является замещенной в одном или нескольких положениях группами(a) Н,(b) галоген,(c) C1-6 алкил,(d) -CF3,(f) C1-6 алкокси,(g) С 2-6 алкенил,(l) -ОСF3,(m) прямой или разветвленный C1-6 гидроксиалкил,(n) фенилокси,(о) бензилокси,(v) -NR4COR5,(х) -SO2NR4R5;R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н или C1-3 алкил; иR3 выбран из любой из следующих групп: где R3 может быть замещенным на каждом атоме углерода, который допускает замещение группамиRq, где Rq независимо представляет собой Н или C1-6 алкил, и где две группы Rq могут находиться на одном атоме углерода одновременно, где(e) -СH2-СH2-ОСН 3. Другим предпочтительным вариантом иобретения является соединение формулы (I), где R3 представляет собой пиперазин; гомопиперазин; 2,6-диметилпиперазин; 3,5-диметилпиперазин; 2,5-диметилпиперазин; 2 метилпиперазин; 3-метилпиперазин; 2,2-диметилпиперазин; 3,3-диметилпиперазин; пиперидин; 1,2,3,6 тетрагидропиразин или 4-пирролидин-3-илокси. К следующему предпочтительному варианту изобретения относится соединение формулы (I), где Р представляет собой где R1, x и у имеют значения, определенные выше. Очередным предпочтительным вариантом является соединение, где Р представляет собой где R1 и R2 имеют значения, определенные в п.1. Одним из вариантов изобретения является соединение, гдеR2 представляет собой Н. К еще одному воплощению изобретения относится соединение общей формулы (II) где R1, х, у и X, Y, R3 имеют значения, определенные выше. Следующим частым воплощением изобретения является соединение, где у=0 и х=2. К очередному воплощению изобретения относится соединение общей формулы (III) где R1, х, у и X, Y имеют значения как в п.1, и R3 имеет значения, определенные в п.2. Одним из предпочтительных вариантов изобретения является соединение, где у=0 и х=2. Один из вариантов изобретения относится к соединению общей формулы (XI) где Р представляет собой группу формулы (а) или (b), значения которой определены в п.1, предпочтительно, где R2 представляет собой Н, X, R3 и Y имеют значения, определенные выше. Одно из воплощений изобретения относится к соединению, которое представляет собой гидрохлорид 6-бензолсульфонил-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(2-фторфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-(1-нафтилсульфонил)-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(2-метил-1,4-трет-бутилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(3,4-диметилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид 6-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина; гидрохлорид (4-пиперазин-1-ил)-6-[4-(трифторметил)фенил]сульфонилхинолина; гидрохлорид 6-[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]-4-(1,4-диазепан-1-ил)хинолина; или гидрохлорид 4-(1,4-диазепан-1-ил)-6-[(4-изопропилфенил)сульфонил]хинолина. гидрохлорид 7-(2-хлор-6-метилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина;-8 008835 гидрохлорид 7-(2-трет-бутилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина; гидрохлорид 7-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина; гидрохлорид 7-(2,4-диметилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина; гидрохлорид 7-(2,5-диметилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина; гидрохлорид 7-(п-хлорбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина; гидрохлорид 7-бензолсульфонил-1-[1,4]диазепан-1-илизохинолина; гидрохлорид 7-[(4-трет-бутилбензолсульфонил)-1-[1,4]диазепан-1-ил]изохинолина; гидрохлорид 7-[(2-хлор-6-метилбензолсульфонил)-1-[1,4]диазепан-1-ил]изохинолина; гидрохлорид 7-[(3,5-диметилбензолсульфонил)-1-[1,4]диазепан-1-ил]изохинолина; гидрохлорид 7-[(3,4-дихлорбензолсульфонил)-1-[1,4]диазепан-1-ил]изохинолина; гидрохлорид 7-[(4-хлорбензолсульфонил)-1-[1,4]диазепан-1-ил]изохинолина; гидрохлорид 7-[(3,4-диметилбензолсульфонил)-1-[1,4]диазепан-1-ил]изохинолина; гидрохлорид 7-[(2-трет-бутилбензолсульфонил)-1-[1,4]диазепан-1-ил]изохинолина; гидрохлорид 7-бензолсульфонил-1-пиперазинилизохинолина; или гидрохлорид 7-(4-трет-бутилбензолсульфонил-1-пиперазинил)изохинолина. гидрохлорид 4-хлор-N-[4-(пирролидин-3-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида; гидрохлорид 4-метокси-N-[4-(пирролидин-3-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида; гидрохлорид 5-хлор-N-[4-(пирролидин-3-илокси)-1-нафтил]тиофен-2-сульфонамида; гидрохлорид 4-хлор-N-[4-(пиперидин-3-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида; гидрохлорид 4-метокси-N-[4-(пиперидин-3-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида; гидрохлорид 5-фтор-2-метил-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида; гидрохлорид 5-хлор-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-1-нафтил]тиофен-2-сульфонамида; гидрохлорид 4-хлор-N-4-[(3S)-пирролидин-3-илокси]-1-нафтилбензолсульфонамида; или гидрохлорид 4-хлор-N-4-[(3R)-пирролидин-3-илокси]-1-нафтилбензолсульфонамида. Настоящее изобретения также касается применения соединения при получении лекарственного средства для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности относится к применению соединения, где кольца А и В оба представляют собой фенил, Р представляет собой любую группу формулы (а) или (с), замещенную в положении 7 нафталинового кольца, и R3 замещен в положении 1 нафталинового кольца, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики сахарного диабета II типа. Изобретение также касается применения соединения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения, для достижения снижения массы тела или повышения массы тела. Термин эффективное количество относится к количеству соединения, которое гарантирует терапевтическое воздействие на субъект, проходящий лечение. Терапевтическое воздействие может оцениваться объективно, (т.е. может измеряться с помощью некоторого испытания или маркера) или субъективно (т.е. субъект говорит о показании или об ощущении действия). Для клинического применения соединения по данному изобретению включены в состав фармацевтических препаратов для перорального, ректального, парентерального или другого способа введения. Обычно количество активных соединений находится в интервале от 0,1 до 95 мас.% препарата, предпочтительно, в интервале 0,2-20 мас.% в препаратах для парентерального применения, и, предпочтительно, в интервале от 1 до 50 мас.% в препаратах для перорального введения. Обычная суточная доза активного соединения изменяется в широких пределах и будет зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента и способ введения. Обычно дозировки для перорального и парентерального введения будут находиться в интервале от 5 до 1000 мг в день активного соединения, предпочтительно от 50 до 150 мг в день. Способы получения В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу получения соединений любой из представленных в данном описании формул, который включает взаимодействие любого одного или нескольких соединений представленных в описании формул, включая любые способы, описанные в данном изобретении. Соединения, представленные описанными выше формулами, могут быть получены стандартными способами или аналогичными способами, например, способами, аналогичными представленным далее. Используемые в упомянутых выше способах химические соединения могут включать, например,растворители, реагенты, катализаторы, реагенты введения или удаления защитной группы. Способы, описанные выше, могут также дополнительно включать стадии, проводимые до или после описанных стадий, для добавления или удаления подходящих защитных групп и для осуществления, в конечном счете, синтеза соединений, представленных любой из описанных выше формул, их солевых форм или композиций, которые включают соединения или их солевые формы. Кроме того, различные стадии синтеза могут проводиться в другой последовательности или в другом порядке для получения целевых соединений. Методы изменения последовательности химического синтеза и применения защитных групп (введение и удаление защиты), которые могут быть использованы для синтеза соединений,которые могут использоваться далее, известны в данной области техники и включают, например, мето-9 008835 ды, описанные в публикациях: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989);Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и последующих редакциях этого издания. Конкретные примеры, представленные ниже, следует рассматривать только как иллюстративные, а не ограничивающие объем данного изобретения. Без дополнительного уточнения считается, что квалифицированный специалист данной области техники на основе данного описания сможет применить данное изобретение с наибольшей полнотой. Все публикации, приведенные здесь, введены в данное описание во всей полноте в виде ссылок. Способы Спектры 1H-ЯMP и 13 С-ЯМР регистрировались на спектрометре Bruker Advance DPX 400 при 400,1 и 100,6 МГц соответственно. Все спектры записывались с использованием остаточного растворителя или тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. ИК спектры записывались на спектрофотометре Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR. Спектры ион-распылительной масс-спектрометрии (МС) получены на масс-спектрометре Perkin-Elmer API 150EX. Точные определения массы проводились с использованием двойного датчика Micromass LCT. Препаративная ВЭЖХ/МС проводилась с использованием системы Waters/Micromass Platform ZQ, снабженной системой А (колонка АСЕ 5 С 8 (1950 мм) элюенты:(1950 мм), элюенты: MilliQ вода, MeCN и NH4HCO3 (100 мМ. Анализ методом ВЭЖХ проводился на аппарате Agilent 1100 [колонка АСЕ 3 С 8 (система А) или колонка YMC-Pack (система В), элюенты: MilliQ/0,l% ТФУК и MeCN]. Элементный анализ проводился на аппарате Vario El. Препаративная флэшхроматография проводилась на силикагеле Merk 60 (230-400 меш). Таблица 1 Пояснения к схеме 1: i) газообразный водород, Pd/C, метанол; ii) нитрит натрия, серная кислота,различные тиолы (R1-SH), 3 ч; iii) метахлорпероксибензойная кислота (m-СРВА), дихлорметан (СH2 Сl2),в течение ночи; iv) оксихлорид фосфора (POCL3), ацетонитрил (СН 3 СN), 80 С, 2 ч; v) алифатические циклические амины (R2), 80 С, СН 3 СN; vi) HCl в диэтиловом эфире. Методы Предполагаемые структуры подтверждены стандартными методами спектроскопии и элементного анализа и/или МС высокого разрешения. ЯМР спектры получены на спектрометрах Bruker 500 МГц или JEOL 270 МГц при 25 С, значения химических сдвигов записаны в частях на миллион . МС спектры получены на 2690 Separation Module(Waters) с Platform LCZ (Micromass). Флэш-хроматография проводилась на силикагеле 60 (Merck) илиLiChroprep RP-18 (Merck). ВЭЖХ анализ выполнялся на аппарате HP Series 1100, с колонкой GROM-SIL 100 ODS-0 AB (4,650 мм). Очистка методом ВЭЖХ проводилась на системе препаративная ВЭЖХ/МС с использованием колонки YMC Combi prep ODS-AQ (5620 мм), насосов Gilson, детектора DynamaxUV-1 и Масс-детектора Finnigan. В качестве элюентов использовались H2O и СН 3 СN, оба с добавлением 0,1% ТФУК. Чистота соединений определялась методом ВЭЖХ. Элементный анализ выполнялся на аппарате Structural Chemistry Department, Biovitrum AB, Stockholm. Температуры плавления, когда они приводились, были получены на аппарате определения температуры плавления Buchi или Gallenkamp и не корректировались. Промежуточный продукт 1 Синтез 6-аминохинолина Суспензию 6-нитрохинолина (8,7 г, 5 ммоль) с использованием палладия на углероде (10%) (0,1 г) в метаноле (0,2 л) гидрируют при комнатной температуре в течение 24 ч при перемешивании. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают, получая твердое вещество желтого цвета. Кристаллизация из этилацетата приводит к получению чистого соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (3,3 г, 46%). МС m/z 145 [М+Н+]. 1H-ЯМР (270 МГц, CHCl3-d)м.д. 3,89 (с, 2 Н), 6,87 (д, J=2,64 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,97, 2,64 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,44, 4,22 Гц, 1H), 7,88(дд, J=7,92, 1,58 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,97 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,22, 1,58 Гц, 1H). Промежуточный продукт 2 Синтез 6-фенилсульфанилхинолина Раствор нитрита натрия (1 г, 14 ммоль) в воде (6 мл) медленно при перемешивании добавляют к раствору 6-аминохинолина (1,44 г, 10 ммоль) в серной кислоте (50%) (8 мл). В процессе добавления температуру поддерживают на уровне ниже 5 С. Реакционную смесь выливают в раствор гидроксида калия(9 г, 16 ммоль) и тиофенола (1 мл, 9 ммоль) в воде (30 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиром. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. В процессе фильтрования большая часть вещества улавливается твердой фазой. Фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат:гексан, 1:2) с получением бесцветного масла (100 мг, 4% PS: низкий выход обусловлен потерями в процессе фильтро- 11008835 вания). МС m/z 238 [М+Н+]. 1H-ЯМР (270 МГц, CD3Cl)м.д. 7,34 (м, 4 Н), 7,42 (м, 2 Н), 7,57 (дд, J=8,97,2,11 Гц, 1 Н), 7,67 (д, J=2,11 Гц, 1 Н), 7,99 (м, 2 Н), 8,84 (дд, J=4,22, 1,58 Гц, 1 Н). Промежуточный продукт 3 Синтез 6-бензолсульфонилхинолин 1-оксида Раствор м-хлорпербензойной кислоты (1 г, 5,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) при перемешивании добавляют к раствору 6-фенилсульфанилхинолина (0,25 г, 1 ммоль) и NaHCO3 (0,5 г) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, промывают водой, раствором NaHCO3 и упаривают. После растирания остатка в диэтиловом эфире получают чистый продукт, указанный в заголовке, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,14 г, 30%). МС m/z 287 [М+Н+]. Промежуточный продукт 4 Синтез 6-бензолсульфонил-4-хлорхинолина Раствор 6-бензолсульфонилхинолин 1-оксида (135 мг, 0,47 ммоль) в РОСl3 (4 мл) нагревают до 90 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего раствор выливают в лед, добавляют гидроксид аммония и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат (Na2SO4), летучие растворители выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат:петролейный эфир, 1:1),получая продукт в виде твердого белого вещества (39 мг, 27%). МС m/z 305 [М+Н+]. Пример 1. Синтез гидрохлорида 6-бензолсульфонил-4-пиперазин-1-илхинолина Раствор 6-бензолсульфонил-4-хлорхинолина (35 мг, 0,11 ммоль) и пиперазина (0,5 г, 2,5 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревают при 80 С в течение ночи. Смесь экстрагируют толуолом и водой. Органическую фазу очищают хроматографией на силикагеле, элюируя СНСl3, насыщенным NH3 (газ.). Очищенный продукт растворяют в этилацетате и добавляют НСl (газ.) в диэтиловом эфире. Полученный маслянистый остаток растворяют в метаноле и этилацетате и упаривают, получая твердое белое вещество (24 мг, 77%). МС m/z 354 [М+Н+]. 1 Н-ЯМР (270 МГц, СН 3 ОН-D4)м.д. 3,52 (м, 4 Н), 4,13 (м, 4 Н), 7,36ii) трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат или трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилат, триэтиламин или К 2 СO2, ДМСО, тиолы; iv) ТФУК, H2O2, NaOH; iv) НСl. Способ А. Получение тиолпроизводных трет-Бутил-4-(6-бромхинолин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (0,5 г, 1,23 ммоль) смешивают с тиолом (1 экв.), NaOtBu (2 экв.), Рd(РРh3)4 (0,05 экв.) и н-ВuОН (5 мл) в реакционной емкости. N2 (газ.) пропускают через смесь в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 120 С и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Осадок фильтруют и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают H2O, сушат (МgSO4) и упаривают. Очистка флэшхроматографией с использованием смеси ДХМ: МеОН 98:2 в качестве элюента приводит к получению указанного в заголовке продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Способ В. Окисление тиолпроизводных до сульфонпроизводных Подходящие тиофенолпроизводные растворяют в ТФУК (5 мл) и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляют H2O2 (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционные смеси упаривают и остатки распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Слои разделяют, водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и подщелачивают добавлением 1 М NaOH. Экстракция ДХМ, сушка МgSO4 и упаривание приводит к получению продуктов в форме свободных оснований, которые растворяют в МеОН, добавляют избыток HCl/эфир (2 М) и растворитель выпаривают. Остатки очищают препаративной ВЭЖХ/МС (колонка Xterra MC С 18, 5 мкм, элюирование с градиентом: 10-40% MeCN-вода с 0,1% НОАс, в течение 10 мин). Чистые фракции объединяют и лиофилизуют. Остатки растворяют в МеОН и обрабатывают избытком HCl/эфир (2 М). После выпаривания растворителя получают твердые вещества, которые растирают в диэтиловом эфире, получая целевые продукты в виде солей НСl. Промежуточный продукт 5. трет-Бутил-4-(6-бромхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат 6-Бром-4-хлорхинолин (5,0 г, 20,6 ммоль), трет-бутил-1-пиперазин (4,1 г, 22 ммоль), триэтиламин (3 мл, 22 ммоль) и ДМСО (20 мл) смешивают и выдерживают на масляной бане при 100 С в течение ночи.- 12008835 Реакционную смесь охлаждают, разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой (5), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток фильтруют через короткую колонку с силикагелем (элюирование с градиентом: 2,5-5% МеОН в СH2 Сl2) и упаривают, получая 8,02 г продукта (97%) в виде жидкости коричневого цвета. ВЭЖХ 98%, RT=3,01 (Система Аl, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, СDCl3)м.д. 1,52(с, 9 Н), 3,12-3,17 (м, 4 Н), 3,69-3,75 (м, 4 Н), 6,86 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=9,0, 2,26 Гц, 1H), 7,92 (д,J=8,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,73 (д, J=5,0 Гц, 1H). MC (ESI+) для C18H22BrN3O2 m/z 392,2 (M+H+). Пример 2. Гидрохлорид 6-[(2-фторфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина Общее количество подходящего тиофенола составляет 2,25 ммоль, реакцию проводят в течение 8 ч. Стадию окисления проводят в течение 24 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ. Получают 15 мг (4%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ 95%, RT=2,33 (Система Аl, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц,ДМСО-d6)м.д. 3,30-3,42 (м, 4 Н), 3,51-3,62 (м, 4 Н), 7,28 (д, J=5,27 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=10,29, 8,78 Гц,1H), 7,52 (т, J=7,28 Гц, 1H), 7,77-7,84 (м, 1H), 8,04-8,21 (м, 3H), 8,62 (с, 1H), 8,87 (д, J=5,27 Гц, 1H), 9,82(шир.с, 2 Н). МС (ESI+) для C19H18FN3O2S m/z 372,0 (М+Н+). МСВР для C19H18FN3O2S: вычислено: 371,1104; найдено: 371,1102. Пример 3. Гидрохлорид 6-(1-нафтилсульфонил)-4-пиперазин-1-илхинолина Общее количество подходящего тиофенола составляет 2,25 ммоль, реакцию проводят в течение 8 ч. Стадию окисления проводят в течение 24 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НСl. Получают 14 мг (4%) продукта в виде твердого вещества серого цвета. ВЭЖХ 95%,RT=2,54 (Система Аl, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 3,33 (с, 4 Н),4,06 (с, 4 Н), 7,38 (д, J=6,78 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,53 Гц, 1H), 7,69-7,75 (м, 1H), 7,82 (т, J=7,78 Гц, 1H), 8,12(с, 2 Н). МС (ESI+) для C23H21N3O2S m/z 404,4 (М+Н+) МСВР для С 23H21N3O2S: вычислено: 403,1354; найдено: 403,1365. Пример 4. Гидрохлорид 6-[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина Общее количество подходящего тиофенола составляет 2,25 ммоль, реакцию проводят в течение 8 ч. Стадию окисления проводят в течение 24 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20%МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НСl. Получают 15 мг (3%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 3,35-3,41 (м, 4 Н), 4,06-4,15 (м, 4 Н), 7,40 (д, J=6,78 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,53 Гц, 1H),8,04 (дд, J=8,53, 2,01 Гц, 1H), 8,27 (д, J=9,03 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,36-8,42 (м, 1H), 8,73 (д,J=1,51 Гц, 1H), 8,82 (д, J=6,53 Гц, 1H), 9,86 (с, 2 Н). МС (ESI+) для C19H17Cl2N3O2S m/z 422,2 (М+Н+). МСВР для С 19 Н 17 Сl2N3O2S: вычислено: 421,0419; найдено: 421,0422. ВЭЖХ 95%, RT=2,69 (Система А 1,10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 5. Гидрохлорид 6-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина Стадию окисления проводят в течение 2 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле 10-20% МеОН в ДХМ приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НСl с получением твердого вещества серого цвета. Получают 0,007 г (2%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ 90%, RT=2,57 (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). МС (ESI+) для С 21H23FN3O2S m/z 382,2. МСВР для С 21H23FN3O2S: вычислено: 381,1511; найдено: 381,1521. Пример 6. Гидрохлорид 6-[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина Общее количество подходящего тиофенола составляет 2,25 ммоль, реакцию проводят в течение 8 ч. Добавляют дополнительное количество H2O2 (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 50 С в течение дополнительных 48 ч. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НС 1. Получают 33 мг(7,5%) продукта в виде твердого белого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 2,13 (с, 3H),2,98 (с, 4 Н), 3,72 (с, 4 Н), 7,06 (д, J=6,78 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=11,54, 8,03 Гц, 2 Н), 7,23 (т, J=7,78 Гц, 1H),7,89 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,45 (д, J=6,78 Гц, 1H), 9,68 (с, 2 Н). МС (ESI+) для С 20H20 СlN3O2S m/z 402,2 (М+Н+). МСВР для C20H20ClN3O2S: вычислено: 401,965; найдено: 401,967. ВЭЖХ 95%, RT=2,55 (система A1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 7. Гидрохлорид 6-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина Общее количество подходящего тиофенола составляет 2,25 ммоль, реакцию проводят в течение 8 ч. Стадию окисления проводят в течение 24 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НСl. Получают 14 мг (3%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ 95%, RT=2,66 (система A1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). МС (ESI+) для C19H18ClN3O2S m/z 388,2- 13008835 Стадию окисления проводят в течение 2 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НСl с получением твердого вещества серого цвета. Получают 17 мг (4%) продукта. ВЭЖХ 95%, RT=2,81 (система A1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). МС (ESI+) для C24H29N3O2S m/z 424,2(М+Н+). МСВР для C24H29N3O2S: вычислено: 423,1980; найдено: 423,1969. Пример 9. Гидрохлорид 6-[(3,4-диметилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина Стадию окисления проводят в течение 2 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НСl. Получают 33 мг (8%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. 1HЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 2,27 (д, J=6,27 Гц, 6 Н), 3,34 (с, 4 Н), 4,12 (с, 4 Н), 7,39 (дд, J=7,40, 2,13 Гц,2 Н), 7,75 (д, J=7,78 Гц, 1 Н), 7,81 (с, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,78 (д, J=6,78 Гц, 1 Н), 10,18 (с, 2 Н). МС (ESI+) для C21H23N3O2S m/z 382,2 (М+Н+). MCBP для C21H23N3O2S: вычислено: 381,1511; найдено: 381,1519. ВЭЖХ 95%, RT=2,54 (система A1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 10. Гидрохлорид 6-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина Общее количество подходящего тиофенола составляет 2,25 ммоль, реакцию проводят в течение 8 ч. Стадию окисления проводят в течение 24 ч при комнатной температуре. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН в ДХМ) приводит к получению свободного амина, который преобразуют в соль НСl. Получают 15 мг (3%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯМР(д, J=8,03 Гц, 1H), 8,24 (д, J= 9,04 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=13,93, 8,41 Гц, 2 Н), 8,70 (с, 1H), 8,82 (д, J=6,78 Гц,1H), 10,00 (с, 2 Н). МС (ESI+) для C19H17Cl2N3O2S m/z 422,2 (М+Н+). MCBP для C19H17Cl2N3O2S: вычислено: 421,0419; найдено: 421,0408. ВЭЖХ 95%, RT=2,50 (система A1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 11. Гидрохлорид 6-[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина трет-Бутил-4-6-[(4-трет-бутилфенил)тио]хинолин-4-илпиперазин-1-карбоксилат (0,60 г, 1,3 ммоль) растворяют в ТФУК (12 мл) и перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют H2O2 (0,65 мл,6,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют воду (5 мл). Смесь упаривают, остаток переносят в воду и промывают диэтиловым эфиром (2). Значение рН водной фазы доводят до 10 добавлением 1 н NaOH, смесь экстрагируют СH2 Сl2 (2), сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток разбавляют СH2 Сl2, при энергичном перемешивании добавляют 1,3 мл 2N НСl в диэтиловом эфире, смесь снова упаривают, остаток промывают диэтиловым эфиром (2) и сушат. Получают 0,40 г (69%) продукта в виде твердого вещества серого цвета. ВЭЖХ 95%, RT=2,77 (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1HЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 1,23 (с, 9 Н), 3,38 (с, 4 Н), 4,08 (с, 4 Н), 7,39 (д, J=7,03 Гц, 1H), 7,65 (д,J=8,53 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,53 Гц, 2 Н), 8,25 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,30-8,36 (м, 1H), 8,66 (д, J=l,76 Гц, 1H),8,81 (д, J=7,03 Гц 1H), 9,85 (шир.с, 2H). МС (ESI+) для C23H27N3O2S m/z 410,4 (М+Н+). Пример 12. Гидрохлорид 6-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-4-пиперазин-1-илхинолина 4-Изопропилтиофенол (0,152 г, 1,0 ммоль) по каплям добавляют к суспензии трет-бутил-4-(6 бромхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,2 г, 0,51 ммоль), Na-трет-бутоксида (0,192 г, 2,0 ммоль) и Pd[P(Ph)3]4 (0,030 г, 0,025 ммоль) в этаноле (3 мл) при 90 С и смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь разбавляют ТГФ, фильтруют через слой диоксида кремния и упаривают. Сырой продукт растворяют в ТФУК (5 мл) и перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют 30% H2O2 (1 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и упаривают. Остаток растворяют в воде и промывают СH2 Сl2 (2 х), затем добавляют 2 н NaOH до достижения значения рН=10, смесь экстрагируют CH2Cl2 (3), сушат (MgSO4) и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (5-95 вода/ацетонитрил), собирая m/z 395,2. После упаривания свободный амин растворяют в СH2 Сl2, добавляют избыток НСl в диэтиловом эфире и смесь снова упаривают. Получают 0,015 г (7%) продукта. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 1,17 (д, J=7,03 Гц, 6H), 2,90-3,02 (м, 1H), 3,343,42 (м, 4 Н), 4,03-4,12 (м, 4 Н), 7,39 (д, J=6,78 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,53 Гц, 2H), 8,26(д, J=9,03 Гц, 1H), 8,29-8,36 (м, 1H), 8,66 (с, 1 Н), 8,80 (д, J=6,78 Гц, 1H), 9,85-9,97 (м, 2 Н). ВЭЖХ 95%,RT=2,65 (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 13. Гидрохлорид 4-пиперазин-1-ил-6-[4-(трифторметил)фенил]сульфонилхинолина 4-Трифторметилтиофенол (0,178 г, 1,0 ммоль) по каплям добавляют к суспензии трет-бутил-4-(6 бромхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,2 г, 0,51 ммоль), трет-бутоксида натрия (0,192 г, 2,0 ммоль) и Рd[Р(Рh)3]4 (0,030 г, 0,025 ммоль) в этаноле (3 мл) при 90 С и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч. Смесь разбавляют ТГФ, фильтруют через рыхлый слой диоксида кремния и упаривают. Сырой продукт растворяют в ТФУК (5 мл) и перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют 30%H2O2 (1 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч и упаривают. Остаток растворяют в воде, промывают СН 2 Сl2 (2), добавляют 2 н NaOH до достижения значения рН=10, после чего смесь экстрагируют CH2Cl2(3), сушат (MgSO4) и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (5-95 вода/ацетонитрил), собирая m/z 421,1. Смесь упаривают, свободный амин растворяют в СH2 Сl2, добавляют избыток НСl в диэтиловом эфире и смесь снова упаривают. Получают 0,024 г (10%) продукта в виде масла желтого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 3,33-3,40 (м, 4 Н), 4,13-4,21 (м, 4 Н), 7,42 (д,- 14008835J=7,03 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,53 Гц, 2H), 8,25-8,35 (м, 3H), 8,37-8,53 (м, 1H), 8,76 (д, J=l,76 Гц, 1H), 8,80 (д,J=7,03 Гц, 1H), 9,95-10,05 (м, 2H). ВЭЖХ 95%, RT=2,66 (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 6. трет-Бутил-4-(6-бромхинолин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат 6-Бром-4-хлорхинолин (3,5 г, 14,5 ммоль) подвергают взаимодействию с трет-бутил-1,4-диазепан-1 карбоксилатом (3,7 г, 18,8 ммоль) и К 2 СО 3 (4 г, 29 ммоль) в ДМСО при 100 С в течение ночи. Смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: ЕtOАс:гексан от 1:1 до 2:1), получая 2,1 г продукта (36%) в виде желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 1,47 (д,J=5,5 Гц, 9 Н), 2,08-2,16 (м, 2 Н), 3,35-3,44 (м, 4 Н), 3,60-3,73 (м, 4 Н), 6,87 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=9,0,2,0 Гц, 1 Н), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,0 Гц, 1H). МС (ESI+) для С 19H24BrN3O2 m/z 406,4 (M+H)+. МСВР (EI) вычислено для C19H24BrN3: 405,1052, найдено 405,1045. Промежуточный продукт 7. трет-Бутил-43-[(4-трет-бутилфенил)тио]хинолин-5-ил-1,4-диазепан 1-карбоксилат (Общий способ А) Соединение получают из трет-бутил-(6-бромхинолин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (0,5 г, 1,23 ммоль) и п-трет-бутилбензолтиола (0,2 г, 1,23 ммоль). Получают 0,27 г (44%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ 89%, RT: 3,76 мин (5-99% MeCN, содержащий 0,1% ТФУК, в течение 3 мин). Промежуточный продукт 8. трет-Бутил-4-3-[(4-изопропилфенил)тио]хинолин-5-ил-1,4-диазепан 1-карбоксилат (Общий способ А) Соединение получают из трет-бутил-4-(6-бромхинолин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (0,5 г,1,23 ммоль) и 4-изопропилбензолтиола (0,19 г, 1,23 ммоль). Получают 0,27 г (46%) указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ 89%, RT: 3,67 мин. (5-99% MeCN, содержащий 0,1% ТФУК, в течение 3 мин); МС (ESI+) для C28H35N3O2S m/z 478,2 (М+Н)+. Пример 14. Гидрохлорид 6-[(4-трет-Бутилфенил)сульфонил]-4-(1,4-диазепан-1-ил)хинолина (Общий способ В) Соединение синтезируют из трет-бутил-43-[(4-трет-бутилфенил)тио]хинолин-5-ил-1,4-диазепан 1-карбоксилата (0,27 г, 0,55 ммоль). Получают 20 мг (8%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМРm/z 424,2 (М+Н)+. ВЭЖХ 93%, RT: 2,79 мин. (5-99% MeCN, в течение 3 мин). Пример 15. Гидрохлорид 4-(1,4-диазепан-1-ил)-6-[(4-изопропилфенил)сульфонил]хинолина (Общий способ В) Соединение получают из трет-бутил-43-[(4-изопропилфенил)тио]хинолин-5-ил-1,4-диазепан-1 карбоксилата (0,27 г, 0,57 ммоль). Получают 15 мг (6%) указанного в заголовке соединения; 1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 1,16 (д, J=6,9 Гц, 6H), 2,31 (шир.с, 2H), 2,96 (м, 1H), 3,25 (шир.с, 2H), 3,49 (шир.с,2H), 4,11 (шир.с, 2H), 4,26 (шир.с, 2H), 7,16 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8,2 Гц, 2H),8,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,62 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 9,62 (шир.с, 2H). MC Пояснения к схеме 3: i) РОСl3; ii) К 2 СО 3, ДМФА, ВОС-диамины; iii) Nat-BuO, тиофенолы,Рd(РРh3)4; н-BuOH; iv) ТФУК, H2O2; v) HCl в диэтиловом эфире. Промежуточный продукт 9. 7-Бром-1-хлоризохинолин К оксихлориду фосфора (46,6 мл, 0,5 моль) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют 7-бром-1-гидроксиизохинолин (11,2 г, 0,05 моль). Смесь нагревают до 100 С и выдерживают при этой температуре в течение 90 мин при энергичном перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры смесь осторожно выливают в смесь лед/вода (200 мл). Значение рН смеси доводят до 8 добавлением по каплям водного раствора аммиака, образующийся осадок собирают фильтрованием и промывают охлажденной водой. Твердый продукт сушат при пониженном давлении при 45 С в течение 12 ч. Продукт выделяют в виде твердого вещества бежевого цвета (13,86 г, 115%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6)8,4 (с, 1 Н), 8,34-8,38 (д, J=6 Гц, 1H), 8,03-8,07 (м, 2 Н), 7,91-7,96 (д, J=6 Гц, 1H); ВЭЖХ: 96%; ЖХМС: 242,244, 246. Нуклеофильное замещение хлора Промежуточный продукт 10. трет-Бутиловый эфир 4-(7-бромизохинолин-1-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты К суспензии 7-бром-1-хлоризохинолина (3,14 г, 1,3 ммоль) в ДМСО (20 мл) при комнатной температуре добавляют либо трет-бутил-(ВОС) пиперазин (7,23 г, 38,8 ммоль) или ВОС-гомопиперазин (7,77 г,38,8 ммоль) и затем карбонат калия (5,36 г, 39 ммоль). Смесь нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь лед/вода (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт. Очистку проводят нанесением сырого продукта на рыхлый слой диоксида кремния в фильтровальной воронке и элюируя смесью гептан/этилацетат- 17008835 Промежуточный продукт 11. трет-Бутиловый эфир 4-(7-бромизохинолин-1-ил)-[1,4]диазепан-1 карбоновой кислоты Выделяют 2,75 г (52%) продукта в виде желтого масла. 1H-ЯМР (CDCl3)8,19-8,24 (м, 1H), 8,068,12 (д, J=9 Гц, 1H), 7,54-7,68 (м, 2 Н), 7,11 (м, 1H), 3,47-3,74 (м, 8 Н), 1,98-2,16 (м, 2 Н), 1,48 (с, 9 Н); ЖХМС: 406, 407, 408. Каталитическое связывание арила с тиолом с использованием палладиевого катализатора К 7-бром-1-хлоризохинолину (1 ммоль) в бутан-1-оле (20 мл) при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид натрия (481 мг, 5 ммоль), тиол (1,5 ммоль) и тетракис-трифенилфосфинпалладий (60 мг, каталитический). Смесь нагревают до 120 С и выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через диоксид кремния, элюируя ТГФ. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки. Промежуточный продукт 12. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(2-хлор-6-метилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты Смесь трет-бутилового эфира 4-(7-бромизохинолин-1-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,5 г,1,3 ммоль), 2-хлор-6-метилтиофенола (0,206 г, 1,3 ммоль), NatBuO (0,44 г, 4,5 ммоль), Pd(PPh3)4 (74 мг,0,065 ммоль) в н-BuOH (10 мл) нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой (50 мл х 3), отделяют, сушат (МgSO4), фильтруют. Летучие растворители выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, н-гептан:этилацетат 8:2), получая 530 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 86,4%). 1H-ЯМР(с, 3H), 1,38 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 13. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(2-трет-бутилфенилсульфанил)изохинолин 1-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты Смесь трет-бутилового эфира 4-(7-бромизохинолин-1-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,5 г,1,3 ммоль), 2-трет-бутилтиофенола (0,216 г, 1,3 ммоль) и NatBuO (0,44 г, 4,5 ммоль), Рd(РРh3)4 (74 мг,0,065 ммоль) в н-ВuОН (10 мл) нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой (50 мл х 3), отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Летучие растворители выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, н-гептан:этилацетат 8:2), получая 440 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 71%). 1H-ЯМР (СDCl3)8,00-8,10 (м, 2 Н), 7,15-7,65 (м, 7 Н), 3,60-3,70 (м, 1 Н), 3,30-3,45 (м, 4 Н), 3,05-3,20 (м, 3H), 1,55 (с, 9 Н),1,50 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 14. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(3,4-дихлорфенилсульфанил)изохинолин-1 ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты Смесь трет-бутилового эфира 4-(7-бромизохинолин-1-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, (0,5 г,1,3 ммоль), 3,4-дихлортиофенола (165 мкл, 1,3 ммоль), NatBuO (0,44 г, 4,5 ммоль) и Рd(РРh3)4 (74 мг,0,065 ммоль) в н-ВuОН (10 мл) нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой (50 мл х 3), отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Летучие растворители выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, н-пентан:этилацетат 9,5:0,58:2), получая 230 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 36%). 1H-ЯМР (CDCl3)8,10-8,20 (м, 2 Н), 7,90 (шир.с, 1 Н), 7,65-7,75 (м, 2 Н), 7,10-7,55 (м, 3H), 3,50-3,65 (м,4 Н), 3,20-3,30 (м, 4 Н), 1,50 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 15. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(3,4-диметилфенилсульфанил)изохинолин 1-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты Смесь трет-бутилового эфира 4-(7-бромизохинолин-1-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,5 г,1,3 ммоль), 3,4-диметилтиофенола(175 мкл, 1,3 ммоль), NatBuO (0,44 г, 4,5 ммоль) и Рd(РРh3)4 (74 мг,0,065 ммоль) в н-ВuОН (10 мл) нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой (50 мл х 3), отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Летучие растворители выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, н-пентан:этилацетат 9,5 : 0,58 : 2), получая 260 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 44%). 1HЯМР (CDCl3)8,00-8,10 (м, 2 Н), 7,55-7,65 (м, 3H), 7,40-7,50 (м, 1 Н), 7,10-7,30 (м, 2 Н), 3,30-3,40 (м, 4 Н),3,10-3,20 (м, 4 Н), 2,30 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,50 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 16. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(3,5-диметилфенилсульфанил)изохинолин 1-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты Смесь трет-бутилового эфира 4-(7-бромизохинолин-1-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,5 г,1,3 ммоль), 3,5-диметилтиофенола (180 мг, 1,3 ммоль), NatBuO (0,44 г, 4,5 ммоль) и Рd(РРh3)4 (74 мг,0,065 ммоль) в н-ВuОН (10 мл) нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре 3 ч. Реакцион- 18008835 ную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой (50 мл х 3), отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Летучие растворители выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, н-пентан:этилацетат 9,8 : 0,28 : 2),получая 380 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 65%). 1H-ЯМР(шир.с, 1 Н), 3,40-3,50 (м, 4 Н), 3,10-3,20 (м, 4 Н), 2,25 (шир.с, 6 Н), 1,50 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 17. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(п-хлорфенилсульфанил)изохинолин-1 ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты Смесь трет-бутилового эфира 4-(7-бромизохинолин-1-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,5 г,1,3 ммоль), п-хлортиофенола (188 мг, 1,3 ммоль), NatBuO (0,44 г, 4,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 (74 мг, 0,065 ммоль) в н-ВuОН (10 мл) нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой (50 мл х 3), отделяют, сушат (МgSO4), фильтруют. Летучие растворители выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, н-пентан:этилацетат 9,5:0,58:2), получая 300 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 50%). 1H-ЯМР (CDCl3)8,05-8,15 (м, 2 Н), 7,60-7,70 (м, 2 Н), 7,40-7,50 (м, 2 Н), 7,15-7,30 (м, 3H), 3,45-3,55 (м,4 Н), 3,10-3,15 (м, 4 Н), 1,50 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 18. трет-Бутиловый эфир 4-(7-фенилсульфанилизохинолин-1-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты ЖХМС: 422,423. Промежуточный продукт 19. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(4-трет-бутилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты ЖХМС: 478,479. Промежуточный продукт 20. трет-Бутиловый эфир 4-(7-фенилсульфанилизохинолин-1-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты МС: 368,369,370. Промежуточный продукт 21. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(4-трет-бутилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]-[1,4]диазепан-1 карбоновой кислоты МС: 424, 425, 426. Промежуточный продукт 22. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(2-хлор-6-метилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]-[1,4]диазепан-1 карбоновой кислоты МС: 416, 417, 418. Промежуточный продукт 23. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(3,4-диметилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]-[1,4]диазепан-1 карбоновой кислоты МС: 396,397,398. Промежуточный продукт 24. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(3,4-дихлорфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]-[1,4]диазепан-1 карбоновой кислоты МС: 436,437,438. Промежуточный продукт 25. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(4-хлорфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты МС: 402, 404. Промежуточный продукт 26. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(3,4-диметилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]-[1,4]диазепан-1 карбоновой кислоты ЖХМС: 464, 465, 466. Промежуточный продукт 27. трет-Бутиловый эфир 4-[7-(2-трет-бутилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]-[1,4]диазепан-1 карбоновой кислоты ЖХМС: 492, 493, 494. Введение ВОС-защиты и окисление тиолов до сульфонпроизводных Каждый тиол (0,2-1,14 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (1,5 мл) при 0 С и перемешивают в течение 15 мин при этой температуре. К смеси добавляют 33% водный раствор пероксида водорода (5-100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин и затем обрабатывают раствором гидроксида натрия (1 М, 25 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл), затем объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл). Органи- 19008835 ческие экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают препаративной ЖХМС. Обработка очищенного продукта смесью HCl/эфир (1 М, 1 мл) приводит к получению конечного продукта в виде твердого белого вещества. Пример 16. Гидрохлорид 7-(2-хлор-6-метилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина Смесь трет-бутилового эфира 4-[7-(2-хлор-6-метилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1 карбоновой кислоты (160 мг, 0,340 ммоль), H2O2 (30% в воде, 200 мкл) и трифторуксусной кислоты (2 мл) нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Добавляют водный растворNaOH (1 н) (рН=14), этилацетат и органическую фазу отделяют, сушат (МgSO4), фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, дихлорметан:метанол 8:2),получая 77 мг продукта в форме свободного основания (выход 56%). Свободное основание преобразуют в гидрохлорид обработкой НСl в диэтиловом эфире. 1H-ЯМР (СН 3 ОН-d4)8,88 (шир.с, 1 Н), 8,05-8,20 (м,3H), 7,65 (д, 1 Н), 7,35-7,55 (м, 3H), 3,85-3,95 (м, 4 Н), 3,00-3,15 (м, 4 Н), 2,95 (с, 3H). Пример 17. Гидрохлорид 7-(2-трет-бутилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина Смесь трет-бутилового эфира 4-[7-(2-трет-бутилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1 карбоновой кислоты (273 мг, 0,571 ммоль), Н 2O2 (30% в воде, 1 мл) и трифторуксусной кислоты (3 мл) нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 35 С. Добавляют водный раствор NaOH (1 н) (рН=14), этилацетат и органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, дихлорметан:метанол 8:2), получая 50 мг указанного в заголовке соединения в форме свободного основания (выход 56%). Свободное основание преобразуют в гидрохлорид обработкой НСl в диэтиловом эфире. 1H-ЯМР (СН 3 ОН-d4)8,55 (д, 1 Н), 8,25 (д, 1 Н), 7,95-8,10 (м, 3H), 7,55(д, 1 Н), 7,55-7,65 (м, 2 Н), 7,4 (д, 1 Н), 3,60-3,75 (м, 4 Н), 3,40-3,50 (м, 4 Н), 1,55 (с, 9 Н). Пример 18. Гидрохлорид 7-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина Смесь трет-бутилового эфира 4-[7-(3,4-дихлорфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1 карбоновой кислоты (230 мг, 0,47 ммоль), H2O2 (30% в воде, 0,5 мл) и трифторуксусной кислоты (1,5 мл) нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 35 С. Добавляют водный раствор NaOH (1 н) (рН=14), этилацетат и органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, дихлорметан:метанол 9:1). Свободное основание преобразуют в гидрохлорид обработкой НСl в диэтиловом эфире, получая 45 мг указанного в заголовке соединения. 1H-ЯMP(СН 3 ОН-d4)8,75-8,85 (м, 1 Н), 8,10-8,30 (м, 4 Н), 7,90-8,00 (м, 1 Н), 7,75-7,85 (м, 1 Н), 7,50-7,60 (м, 1 Н),3,85-3,90 (м, 4 Н), 3,50-3,70 (м, 4 Н). Пример 19. Гидрохлорид 7-(3,4-диметилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина Смесь трет-бутилового эфира 4-[7-(3,4-диметилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1 карбоновой кислоты (260 мг, 0,58 ммоль), Н 2 О 2 (30% в воде, 0,5 мл) и трифторуксусной кислоты (1,5 мл) нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 35 С. Добавляют водный раствор NaOH (1 н) (рН=14), этилацетат и органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, дихлорметан:метанол 9:1). Свободное основание преобразуют в гидрохлорид обработкой НСl в диэтиловом эфире, получая 20 мг указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР(СН 3 ОН-d4)8,75-8,80 (м, 1 Н), 8,10-8,25 (м, 3H), 7,70-7,85 (м, 2 Н), 7,60-7,70 (м, 1 Н), 7,35-7,40 (м, 1 Н),3,90-4,00 (м, 4 Н), 3,55-3,65 (м, 4 Н), 2,35 (шир.с, 6 Н). Пример 20. Гидрохлорид 7-(2,5-диметилбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина Смесь трет-бутилового эфира 4-[7-(2,5-диметилфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1 карбоновой кислоты (380 мг, 0,846 ммоль), Н 2O2 (30% в воде, 0,5 мл) и трифторуксусной кислоты (3 мл) нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 35 С. Добавляют водный раствор NaOH (1 н) (рН=14), этилацетат, органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, дихлорметан:метанол 9, 8 : 0,29,5 : 0,5). Свободное основание преобразуют в гидрохлорид обработкой НСl в диэтиловом эфире, получая 120 мг указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (СН 3 ОН-d4)8,75-8,80 (м, 1 Н), 8,25-8,30 (м, 1 Н), 8,05-8,20 (м, 2 Н), 7,60-7,70 (м, 3H), 7,307,35 (м, 1 Н), 4,00-4,10 (м, 4 Н), 3,60-3,70 (м, 4 Н), 2,30-1,35 (шир.с, 6 Н). Пример 21. Гидрохлорид 7-(п-хлорбензолсульфонил)-1-пиперазин-1-илизохинолина Смесь трет-бутилового эфира 4-[7-(п-хлорфенилсульфанил)изохинолин-1-ил]пиперазин-1 карбоновой кислоты (297 мг, 0,65 ммоль), H2O2 (30% в воде, 0,5 мл), трифторуксусной кислоты (3 мл) нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 35 С. Добавляют водный раствор NaOH (1 н) (рН=14), этилацетат, органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO2, дихлорметан:метанол 9,5 : 0,59,0 :1,0) Свободное основание преобразуют в гидрохлорид обработкой НСl в диэтиловом эфире, получая 70 мг указанного в заголовке соединения.- 22008835 Пояснения к схеме 4: (i) трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат или трет-бутил-4 гидроксипиперидин-1-карбоксилат, РРh3, DEAD, ТГФ; (ii) H2 (газ.), Pd/C, MeOH; (iii) R1-SO2-Cl, пиридин, CH2Cl2; (iv) HCl в диэтиловом эфире. Общий способ С. В соответствии с реакцией Митсонобу 4-нитро-1-нафтол с ВОС-защищенным 3 гидроксипирролидином и 4-гидроксипиперидин 4-нитро-1-нафтол (1 экв.) растворяют в ТГФ (3 мл/ммоль), добавляют трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (2 экв.), затем РРh3 (2 экв.). Раствор выдерживают в атмосфере N2 и охлаждают на ледяной бане. По каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (DEAD; 2 экв.). Ледяную баню удаляют спустя 10 мин и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривают и остаток снова растворяют в EtOAc. Образованный осадок собирают фильтрованием. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией (SiO2, EtOAc :изогексан 2:8EtOAc). Общий способ D. Восстановление нитронафталинпроизводных К раствору соответствующего нитронафталина (1 экв.) (полученному общим способом А) в MeOH(2 мл/ммоль) добавляют Pd/C (10%) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая соответствующее аминонафталинпроизводное. Общий способ Е. Взаимодействие аминонафталинпроизводных с сульфонилхлоридами К растворам аминонафталинпроизводных (1 экв.) в СH2 Сl2 (8 мл/ммоль) добавляют пиридин (3 экв.), затем соответствующий сульфонилхлорид (1,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают НСl (1 М) (2 мл) и сушат (MgSO4). Летучие растворители удаляют в вакууме и получают сырой продукт, который очищают флэш-хроматографией (SiO2, ЕtOАс:изогексан 1:4),получая целевой сульфонамид. Общий способ F. Удаление защитной ВОС-группы Сульфонамидные производные (полученные общим способом С) растворяют в небольшом количестве МеОН и обрабатывают избытком НСl в диэтиловом эфире (1 М). Перемешивание при комнатной температуре в течение ночи приводит к образованию осадка, который собирают фильтрованием, получая указанные в заголовке соединения в форме гидрохлоридных солей. Общий способ G. 3-Гидроксипирролидин (1 экв.) растворяют в МеОН (1 мл/ммоль) и охлаждают на ледяной бане. К смеси добавляют (ВОС)2O (1,1 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К полученной смеси добавляют смесь пиридин/вода (10/10 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Выпаривание растворителей и совместное выпаривание с толуолом приводит к получению целевого ВОС-защищенного 3-гидроксипирролидина. Промежуточный продукт 28. трет-Бутил-3-[(4-нитро-1-нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилат(Общий способ С) Сырой продукт очищают колоночной хроматографией. Соединение получают из 4-нитро-1-нафтола(2,85 г, 15,1 ммоль). Полученный таким образом продукт растворяют в небольшом количестве EtOAc и добавляют изогексан. Образованный твердый осадок собирают фильтрованием и растирают в МеОН,получая 4,6 г (85%) чистого указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ 99%, RT=2,70 (система А 1, 1097% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 1,46 (д, J=7,03 Гц, 9 Н), 2,26-2,38 (м, 2 Н),3,60-3,81 (м, 4 Н), 5,20 (шир.с, 1 Н), 6,76 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,53 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,53 Гц, 1H),8,34 (дд, J=20,33, 8,78 Гц, 2 Н), 8,75 (д, J=9,04 Гц, 1H). МС (ESI+) для C19H22N2O5 m/z 376,2 (M+NH)+,359,2 (M+H)+, 303,2 (M-tBu)+. ВЭЖХ 99%, RT=2,78 мин (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 29. трет-Бутил-3-[(4-амино-1-нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилат(Общий способ D) Соединение получают из промежуточного продукта 1 (2,6 г, 7,2 ммоль). Получают 2,1 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества красного цвета. ВЭЖХ 96%, RT=1,768 мин.(система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). ВЭЖХ 95%, RT=1,604 мин (система В 1, 10-90 % MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 1,37 (д, J=22,59 Гц, 9H), 2,12 (с, 2 Н), 3,43-3,46 (м,4 Н), 4,96 (с, 1H), 5,50 (с, 2 Н), 6,63 (д, J=8,03 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=6,02, 3,01 Гц, 2 Н),7,94-8,01 (м, 2 Н). МС (ESI+) для C19H24N2O3 m/z 329,2 (М+Н)+, 273,2 (M-tBu)+, 229,2 (М-Вос)+. Промежуточный продукт 30. трет-Бутил-3-[(4-[(4-хлорфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из промежуточного продукта 2 (0,2 г, 0,61 ммоль). Сырой продукт растирают с CH3CN, получая 0,14 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледнорозового цвета. ВЭЖХ 97%, RT=2,703 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, СDCl3)м.д. 1,46 (д, J=4,02 Гц, 9H), 2,18-2,30 (м, 2 Н), 3,54-3,76 (м, 4 Н), 5,05 (шир.с, 1H), 6,62-6,65- 23008835 Промежуточный продукт 31. трет-Бутил-3-[(4-[(4-метоксифенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из промежуточного продукта 2 (0,2 г, 0,61 ммоль). Получают 0,2 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде масла розового цвета. ВЭЖХ 98%, RT=2,617 мин. (система А 1, 1097% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, СDCl3)1,45 (д, J=5,02 Гц, 9 Н), 2,14-2,31 (м, 2 Н), 3,543,76 (м, 4 Н), 3,79 (с, 3H), 5,04 (шир.с, 1 Н), 6,60-6,65 (м, 2 Н), 6,81 (д, J=8,53 Гц, 2 Н), 7,15-7,24 (м, 1 Н),7,38-7,44 (м, 2 Н), 7,60-7,64 (м, 2 Н), 7,71-7,76 (м, 1 Н), 8,14-8,18 (м, 1 Н). МС (ESI+) для С 26 Н 30N2O6S m/z 516,4 M+NH4)+, 443,0 M-tBu)+, 399,2 (М-Вос)+. Промежуточный продукт 32. трет-Бутил-3-[(4-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из промежуточного продукта 2 (0,2 г, 0,61 ммоль). Получают 0,21 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ 99%, RT=2,777 мин(Общий способ С) Соединение получают из 4-нитро-1-нафтола (2 г, 10,6 ммоль). Продукт, полученный после флэшхроматографии, является недостаточно чистым для проведения исследования ЯМР. Перекристаллизация из смеси EtOAc/изогексан приводит к получению 2,3 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ 98%, RT=2,842 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, СDCl3)м.д. 1,48 (с, 9 Н), 1,99 (м, 4 Н), 3,54 (м, 2 Н), 3,70 (м, 2 Н), 4,87 (м, 1 Н),6,82 (д, J=9,04 Гц, 1 Н), 7,59 (м, 1 Н), 7,74 (м, 1 Н), 8,38 (д, J=8,53 Гц, 2H), 8,77 (д, J=8,53 Гц, 1H). МС(система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 34. трет-Бутил-4-[(4-амино-1-нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Общий способ С) Соединение получают из промежуточного продукта 6 (2,3 г, 7,0 ммоль). Получают 2 г (95%) продукта в виде розового масла. ВЭЖХ 94%, RT=2,885 мин (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). 1HЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 1,46 (с, 9 Н), 1,80-1,98 (м, 4 Н), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,69-3,75 (м,2H), 3,88 (шир.с, 1H), 4,50-4,54 (м, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,79-7,81 (м, 1H), 8,22-8,24 (м, 1H). МС (ESI+) для C20H26N2O3 m/z 343,2 (М+Н)+. ВЭЖХ 94%, RT=2,735 мин. (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 35. трет-Бутил-4-[(4-[(4-хлорфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из промежуточного продукта 7 (0,25 г, 0,73 ммоль). Получают 0,29 г (77%) продукта. ВЭЖХ 98%, RT=2,906 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц,СDCl3)м.д. 1,47 (с, 9 Н), 1,88 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 4,69 (м, 1H), 6,61 (с, 1H),6,70 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,70 (м, 1H). МС(ESI+) для C26H29ClN2O5S m/z 534,0 (M+NH4)+, 461,2 (M-tBu)+. ВЭЖХ 98%, RT=2,843 мин (система В 1,10-90% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 36. трет-Бутил-4-[(4-[(4-метоксифенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из промежуточного продукта 7 (0,25 г, 0,73 ммоль). Получают 0,21 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета. ВЭЖХ 100%, RT=2,755 мин(м, 1H). МС (ESI+) для C27H32N2O6S m/z 530,2 (M+NH4)+, 457,2 (M-tBu)+, 413,4 (М-Вос)+. ВЭЖХ 99%,RT=2,668 мин (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 37. трет-Бутил-4-[(4-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из трет-бутил-4-[(4-амино-1-нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (0,25 г,0,73 ммоль). Получают 0,24 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета. ВЭЖХ 99%, RT=2,809 мин (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3)м.д. 1,46 (с, 9 Н), 1,83-1,98 (м, 4 Н), 2,54 (с, 3H), 3,42-3,48 (м, 2 Н), 3,63-3,69 (м, 2 Н), 4,64-4,68 (м,1H), 6,64-6,68 (м, 2 Н), 7,03 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,22 (дд, J=8,53, 5,02 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, 2 Н),7,55 (дд, J=8,53, 2,51 Гц, 1H), 7,83-7,86 (м, 1H), 8,24 (м, 1H). МС (ESI+) для C27H31FN2O5S m/z 532,2(M+NH4)+, 459,2 (M-tBu)+, 415,2 (М-Вос)+. ВЭЖХ 100%, RT=2,877 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 38. трет-Бутил-4-[(4-[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из трет-бутил-4-[(4-амино-1-нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (0,25 г,0,73 ммоль). Получают 0,25 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета. ВЭЖХ 98%, RT=2,827 мин. (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц,СDCl3)м.д. 1,47 (с, 9 Н), 1,86-2,03 (м, 4 Н), 3,45-3,51 (м, 2 Н), 3,66-3,72 (м, 2 Н), 4,69-4,74 (м, 1 Н), 6,66 (с,1 Н), 6,74-6,76 (м, 2 Н), 7,14 (д, J=4,02 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 2 Н), 7,76-7,79 (м, 1H),8,25-8,28 (м, 1H). МС (ESI+) для C24H27ClN2O5S2 m/z 540,4 (M+NH4)+, 467,2 (M-tBu)+. ВЭЖХ 99%,RT=2,910 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 39. трет-Бутил-(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (Общий способ G) Соединение получают из (3R)-3-гидроксипирролидина (5 г, 57,4 ммоль). Получают 9,6 г (90%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 1,43 (с, 9 Н), 1,90-1,98 (м, 2 Н), 3,27-3,47(м, 4 Н), 4,40 (шир.с, 1H). Промежуточный продукт 40. трет-Бутил-(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (Общий способ G) Соединение получают из (3S)-3-гидроксипирролидина (5 г, 57,4 ммоль). Получают 8 г (86%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯMP (400 МГц, СDСl3)м.д. 1,40 (с, 9 Н), 1,86-1,91 (м, 2 Н), 3,24-3,42(м, 4 Н), 4,36 (шир.с, 1H). Промежуточный продукт 41. трет-Бутил-(3S)-3-[(4-нитро-1-нафтил)окси]пирролидин-1 карбоксилат (Общий способ С) Соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,56 г, 19 ммоль) и 4-нитро-1-нафтола (3 г, 15,9 ммоль). Получают 5 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 1,45 (д, J=7,03 Гц, 9 Н), 2,22-2,38 (м, 2 Н), 3,54-3,83 (м,4 Н), 5,18 (шир.с, 1H), 6,74 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,78 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,53 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,53 Гц, 1H), 8,72 (д, J=8,53 Гц, 1H). МС (ESI+) для C19H22N2O5 m/z 376,2 (M+NH4)+,303,2 (M-tBu)+. ВЭЖХ 100%, RT=2,768 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 42. трет-Бутил-(3R)-3-[(4-нитро-1-нафтил)окси]пирролидин-1 карбоксилат (Общий способ С) Соединение получают из трет-бутил-(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,56 г, 19 ммоль) и 4-нитро-1-нафтола (3 г, 15,9 ммоль). Получают 2,8 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, СDCl3)м.д. 1,46 (д, J=7,03 Гц, 9 Н), 2,26-2,38 (м, 2 Н), 3,55-3,81 (м,4 Н), 5,20 (шир.с, 1 Н), 6,77 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,53 Гц, 1H), 7,72-7,76 (м, 1H), 8,32 (д, J=8,03 Гц,1H), 8,37 (д, J=8,53 Гц, 1H), 8,76 (д, J=8,53 Гц, 1H). ВЭЖХ 95%, RT=2,775 мин (система А 1, 10-97%MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 43. трет-Бутил-(3S)-3-[(4-амино-1-нафтил)окси]пирролидин-1 карбоксилат (Общий способ D) Соединение получают из трет-бутил-(3S)-3-[(4-нитро-1-нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (5 г, 14 ммоль). Получают 3,5 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества темнорозового цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, СDСl3)м.д. 1,46 (д, J=14,56 Гц, 9H), 2,08-2,13 (м, 1H), 2,27-2,30 (м,J=13,05 Гц, 1H), 3,54-3,77 (м, 4 Н), 3,88 (шир.с, 2 Н), 4,96 (шир.с, 1H), 6,65-6,70 (м, 2 Н), 7,45-7,51 (м, 2 Н),7,79-7,81 (м, 1H), 8,15-8,19 (м, 1H). МС (ESI+) для C19H24N2O3 m/z 329,2 (М+Н)+, 273,2 (M-tBu)+, 229,2(М-Вос)+. ВЭЖХ 95%, RT=1,854 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 44. трет-Бутил-(3R)-3-[(4-амино-1-нафтил)окси]пирролидин-1 карбоксилат (Общий способ D) Соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(4-нитро-1-нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилата(2,8 г, 7,8 ммоль). Получают 1,8 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества темно-розового цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, СDCl3)м.д. 1,46 (д, J=14,56 Гц, 9H), 2,07-2,14 (м, 1H), 2,272,30 (м, 1 Н), 3,54-3,77 (м, 4 Н), 3,93 (шир.с, 2 Н), 4,96 (шир.с, 1 Н), 6,65-6,70 (м, 2 Н), 7,45-7,51 (м, 2 Н), 7,797,81 (м, 1 Н), 8,16-8,18 (м, 1 Н). МС (ESI+) для C19H24N2O3 m/z 329,2 (M+H)+, 273,2 (M-tBu)+, 229,2 (МВос)+. ВЭЖХ 94%, RT=1,751 мин. (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Промежуточный продукт 45. трет-Бутил-(3S)-3-[(4-[(4-хлорфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из трет-бутил-(3S)-3-[(4-нитро-1-нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилата- 25008835 Промежуточный продукт 46. трет-Бутил-(3R)-3-[(4-[(4-хлорфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилат (Общий способ Е) Соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(4-нитро-1-нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилатаm/z 520,2 (M+NH4)+, 447,0 (M-tBu)+. ВЭЖХ 100%, RT=2,769 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 32. Гидрохлорид 4-хлор-N-[4-(пирролидин-3-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида (Общий способ F) Соединение получают из промежуточного продукта 3 (0,13 г, 0,26 ммоль). Твердый продукт дополнительно очищают растиранием в диэтиловом эфире, получая 0,11 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ 98%, RT=1,810 мин. (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 2,21-2,26 (м, 2 Н), 3,32-3,37 (м, 2 Н), 3,48-3,50 (м, 2 Н), 5,28(Общий способ F) Соединение получают из промежуточного продукта 4 (0,18 г, 0,36 ммоль). Получают 0,12 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ 100%, RT=1,490 мин (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 2,20-2,25 (м, 2 Н), 3,31-3,53(Общий способ F) Соединение получают из промежуточного продукта 5 (0,20 г, 0,39 ммоль). Получают 0,14 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердого не совсем белого вещества. ВЭЖХ 99%, RT=1,651 мин (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 2,23-2,26 (м, 2 Н),3,28-3,39 (м, 2 Н), 3,40-3,56 (м, 2 Н), 5,32 (шир.с, 1 Н), 6,99 (д, J=8,53 Гц, 1 Н), 7,13 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,15(система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 35. Гидрохлорид 4-хлор-N-[4-(пиперидин-3-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида (Общий способ F) Соединение получают из промежуточного продукта 8 (0,26 г, 0,50 ммоль). Получают 0,12 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ 100%, RT=1,872 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 1,95-1,99 (м, 2 Н), 2,14-2,19(Общий способ F) Соединение получают из промежуточного продукта 9 (0,19 г, 0,37 ммоль). Получают 0,15 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ 97%, RT=1,508 мин (система В 1, 10-90% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д. 1,96 (м, 2 Н), 2,16 (м, 2 Н), 3,10C22H24N2O4S m/z 413,4 (М+Н)+. ВЭЖХ 97%, RT=1,713 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Пример 37. Гидрохлорид 5-фтор-2-метил-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-1-нафтил]бензолсульфонамида (Общий способ F) Соединение получают из промежуточного продукта 10 (0,24 г, 0,47 ммоль). Получают 0,21 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого не совсем белого вещества. ВЭЖХ 100%, RT=1,823 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). 1H-ЯМР (400 МГц, СН 3 ОН-d4)м.д. 2,13 (м, 4 Н), 2,42(Общий способ F) Соединение получают из трет-бутил-4-[(4-[(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (0,24 г, 0,46 ммоль). Получают 0,16 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6)м.д. 1,96-2,03 (м, 2 Н), 2,16-2,22(Общий способ F) Соединение получают из трет-бутил-(3S)-3-[(4-[(4-хлорфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (0,22 г, 0,44 ммоль). Получают 0,15 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. 1H-ЯMP (400 МГц, СН 3 ОН-d4)м.д. 2,37-2,49(Общий способ F) Соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(4-[(4-хлорфенил)сульфонил]амино-1 нафтил)окси]пирролидин-1-карбоксилата (0,37 г, 0,74 ммоль). Получают 0,27 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде твердого не совсем белого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, СН 3 ОН-d4)м.д. 2,372,49 (м, 2 Н), 3,52-3,56 (м, 2 Н), 3,61-3,71 (м, 2 Н), 5,37 (шир.с, 1 Н), 6,88 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,39-7,47 (м, 4 Н), 7,60-7,62 (м, 2 Н), 7,83 (д, J=7,53 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,03 Гц, 1H). МС (ESI+) для С 20 Н 19 СlN2O3S m/z 403,2 (М+Н)+. ВЭЖХ 100%, RT=1,815 мин (система А 1, 10-97% MeCN в течение 3 мин). Схема 5 Пояснения к схеме 5: i) Малоновая кислота, пиридин, пиперидин, нагрев; ii) этилхлорформиат, ацетон, NaN3, -10C; iii) дифениловый эфир, 220 С; iv) РОСl3, нагрев; v) газообразный SO2, н-BuLi, Nхлорсукцинимид, СH2 Сl2; vi) R1-NH2, пиридин; vii) HR3, К 2 СО 3, ДМСО, нагрев. Промежуточный продукт 47. (2 Е)-3-(5-Бромтиен-2-ил)акриловая кислота Малоновую кислоту (44,40 г, 426,7 ммоль) добавляют к смеси 5-бромтиофен-2-карбальдегида (50 г,261,7 ммоль), пиперидина (2,84 мл) и пиридина (150 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч при 80 С и затем при 100 С в течение ночи. Летучие растворители выпаривают, остаток растворяют в воде и подкисляют соляной кислотой (рН 2). Сырой продукт кристаллизуют в этаноле. Выход: 55,24 г (90,5%). 1H-ЯМР (270 МГц, СН 3 ОН-d4)м.д. 6,14 (д, J=15,83 Гц, 1H), 7,11-7,16 (м, 2 Н), 7,68 (д,J=16,36 Гц, 1H); MC 233,1 (M-H)+; чистота (ВЭЖХ) 94%. Промежуточный продукт 48. (2 Е)-3-(5-Бромтиен-2-ил)акрилоилазид К раствору (2 Е)-3-(5-бромтиен-2-ил)акриловой кислоты (1,04 г, 4,46 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляют тионилхлорид (1,04 мл), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при 75 С и используют на следующей стадии. Полученный раствор по каплям добавляют при перемешивании к суспензии азида натрия (0,58 г, 8,93 ммоль), диоксана (3 мл) и воды (3 мл) при охлаждении на ледяной бане. Спустя 10 мин образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток растворяют в дихлорметане, сушат MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют, получая 0,96 г (83,4%) продукта. 1H-ЯМР- 27008835 Промежуточный продукт 49. 2-Бромтиено[3,2-с]пиридин-4(5 Н)-он Раствор (2 Е)-3-(5-бромтиен-2-ил)акрилоилазида (18,00 г, 69,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют по каплям к дифениловому эфиру (90 мл) при 150 С. Температуру поднимают до 220 С и выдерживают смесь при этой температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к эфиру. Образующийся твердый осадок собирают фильтрованием. Выход: 13,58 г (84,6%). 1MC 230,1 (М-Н)+; чистота (ВЭЖХ) 92%. Промежуточный продукт 50. 2-Бром-4-хлортиено[3,2-с]пиридин Оксихлорид фосфора (4,08 г, 26,6 ммоль) по каплям добавляют к 2-бромтиено[3,2-с]пиридин-4(5 Н)ону (2,04 г, 8,87 ммоль) при 0 С. Смесь нагревают до 135 С и выдерживают при этой температуре в течение 2,5 ч, затем осторожно выливают в смесь воды со льдом. Образующийся осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 1,78 г (80,7%) указанного в заголовке продукта. 1H-ЯМР (270 МГц СН 3 ОН-d4)м.д. 7,67 (д, 1 Н), 7,88 (дддд, J=6,33 Гц, 2H), 8,19 (д, J=5,54 Гц, 1H); МС 248,0 (М-Н)+; чистота (ВЭЖХ) 100%. Промежуточные продукты 51 и 52. 4-Хлортиено [3,2-с]пиридин-2-сульфонилхлорид и 2-бром-4 хлортиено [3,2-с] пиридин-3-сульфонилхлорид н-Бутиллитий (1,5 мл, 2,4 ммоль) добавляют к 2-бром-4-хлортиено[3,2-с]пиридину (0,5 г, 2 ммоль),растворенному в сухом ТГФ (15 мл) при -78 С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 40 мин. Полученный выше раствор добавляют в сухой эфир, насыщенный SO2 (газ,), при -78 С. Смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют эфир. Осадок удаляют фильтрованием. Получают два продукта, указанных в заголовке, и используют их на следующей стадии без дополнительной очистки следующим образом: N-хлорсукцинимид (2,07 г, 10,3 ммоль) добавляют к [(4-хлортиено[3,2-с]пиридин 2-ил)сульфонил]литию и [(2-бром-4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-ил)сульфонил]литию в дихлорметане 150 мл) при 0 С. Смесь нагревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, экстрагируют водой (3 х 50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат MgSO4, фильтруют и летучие растворители удаляют отгонкой в вакууме. Сырые продукты используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Промежуточные продукты 53 и 54. п-Толиламид 4-хлор-2-тиено[3,2-с]пиридин-2-сульфоновой кислоты и п-толиламид 2-бром-4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-сульфоновой кислоты п-Толуидин (30 мг, 2,87 ммоль) добавляют к раствору 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2 сульфонилхлорида и 2-бром-4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-сульфонилхлорида (0,07 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане и пиридине (0,19 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и сырую смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Пример 41 и 42. Гидрохлорид п-толиламида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-2 сульфоновой кислоты и гидрохлорид п-толиламида 2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2 с]пиридин-3-сульфоновой кислоты Смесь п-толиламида 4-хлор-2-тиено[3,2-с]пиридин-2-сульфоновой кислоты и п-толиламида 2-бром 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-сульфоновой кислоты (70 мг, 0,21 ммоль) в ДМСО (2 мл), 1 метилпиперазин (0,344 мл, 3,1 ммоль) и К 2 СО 3 (28,5 мг, 0,21 ммоль) нагревают до 100 С и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Органические слои объединяют и растворитель удаляют. Продукты очищают ВЭЖХ, получая 1,9 мг п-толиламида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-2-сульфоновой кислоты. Свободное основание преобразуют в гидрохлоридную соль обработкой НСl в эфире: 1H-ЯMP (270 МГц метанол-d4)м.д. 2,26 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 3,40-3,55 (м, 8 Н), 7,02-7,10 (м, 6 Н), 7,55 (д, J=5,81 Гц, 1 Н), 7,69(с, 1 Н), 8,13 (д, J=5,81 Гц, 1H); ЖХ-МС 403 (М+Н)+; чистота (ЖХ-МС) 92%; и 3,8 мг п-толиламида 2 бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-3-сульфоновой кислоты. Свободное основание преобразуют в гидрохлоридную соль обработкой НСl в эфире: 1H-ЯMP (270 МГц метанол-d4)м.д. 2,21(с, 1H), 3,00 (д, 3H), 3,50-3,77 (м, 8 Н), 7,00-7,10 (м, 6 Н), 7,63 (д, J=5,81 Гц, 1H), 8,19 (д, J=5,81 Гц, 1H); ЖХ-МС 481 (М+Н)+; чистота (ЖХ-МС) 98%. Взаимодействие сульфонилхлорида с аминами (Способ Н) К раствору амина (1,3 экв.) и пиридина (8 экв.) в ДХМ добавляют сульфонилхлорид (1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После добавления Trisamine (2 экв.) смесь осторожно встряхивают в течение дополнительных 3 ч. Суспензию фильтруют через небольшой слой диоксида кремния с использованием ДХМ и этилацетата. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в ДХМ и промывают 1 М водной НСl (2 раза). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и растворитель удаляют, получая сульфонамид. При получении продуктов недостаточной чистоты их очищают флэш-хроматографией на силикагеле. Продукты использует на следующей стадии (методика В).- 28008835 Связывание с ароматическими аминами (Способ I) В полученные в способе Н реакционные смеси, растворенные в ДМСО (2 мл), добавляют амины (15 экв.) и К 2 СО 3 (1 экв.). Реакционные смеси перемешивают при 100 С в течение 24 ч и затем концентрируют. Продукты очищают ЖХ-МС. Растворители удаляют в вакууме с использованием SpeedVac и очищают препаративной ЖХ/МС. Продукты, которые являются недостаточно чистыми (чистота 90%),очищают препаративной хроматографией с использованием градиентов ацетонитрил-вода, содержащих 0,1% трифторуксусной кислоты. После ВЭЖХ анализа фракции с чистотой 90% собирают и концентрируют. Удаление защиты аминогруппы в пиперазине проводят сначала растворением соединения в метаноле и добавлением небольшими порциями 1 М HCl/эфир. Реакционные смеси анализируют ТСХ. Растворители концентрируют в вакууме с использованием SpeedVac. Удаление защитной ВОС-группы (Способ L) Сульфоновое или сульфонамидное производное (полученное способами Н и I) растворяют в небольшом количестве смеси МеОН/ДХМ 1:1 и обрабатывают избыточным количеством 1 М НСl в диэтиловом эфире. Перемешивание при комнатной температуре в течение ночи приводит к образованию осадка, который собирают фильтрованием, получая продукты в форме их гидрохлоридов. Пример 43. Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-фенилтиено[3,2-с]пиридин-2-сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии со способами Н-L. Выход: 8,1 мг (33,8%). 1H-ЯМР(4-Изопропилфенил)амид 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сульфоновой кислоты (0,201 ммоль, 1 экв.) используют в качестве тиенопиридина в способе H-L. Выход: 6,9 мг. ВЭЖХ: tR=3,255 (Система: от 5 до 50% ACN в течение 3 мин, С 8), чистота: 95%, ЖХ/МС: tR=1,255 (система: от 30 до 60% ACN в течение 1,5 мин, Hypersil BDS), чистота: 98%, МС: 417 (М+1). 1H-ЯМР (270 МГц, СН 3 ОН-d4)м.д. 1,18 (д, J=6,86 Гц, 6 Н), 2,83 (м, 2 Н), 3,52 (м, 4 Н), 4,00 (м, 4 Н), 7,14 (м, 3H), 7,75 (д, J=6,60 Гц, 1 Н), 8,02 (м, 1 Н). Пример 47. Гидрохлорид п-толиламида 4-пиперазин-1-илтиено[3,2-с]пиридин-2-сульфоновой кислоты К раствору 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-сульфонилхлорида (0,640 г, 2,39 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют пиридин (1,9 мл, 23,9 ммоль) и затем п-толиламин ( 0,307 г, 2,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют, снова растворяют в ДМСО (10 мл) и добавляют трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,34 г, 7,17 ммоль) и К 2 СО 3 (0,989 г, 7,17 ммоль). Смесь перемешивают при 100 С в течение 16 ч и затем концентрируют. Сырую реакционную смесь растворяют в EtOAc (100 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2 х 50 мл). Органическую фазу сушат (Na2SO4) и концентрируют. Сырой промежуточный продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси EtOAc/н-пентан (1:1) в качестве элюента. Промежуточный продукт растворяют в EtOAc/MeOH и добавляют диэтиловый эфир, насыщенный НСl (газ.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок собирают фильтрованием и промывают смесью диэтиловый эфир/н-пентан, получая 0,475 г сырого продукта. Очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой приводит к получению 0,133 г чистого продукта: 1HЯМР (ДМСО-d6, 25 С, 270,17 МГц)10,61 (шир.с, 1 Н), 9,23 (шир.с, 2 Н), 8,13 (д, J=5,80 Гц, 1H), 7,91 (с,1H); 7,67 (д, J=5,80 Гц, 1H), 7,09-7,07 (м, 4 Н), 3,68-3,59 (м, 4 Н), 3,33-3,22 (м, 4 Н), 2,20 (с, 3H) m/z (ESI+) 399 (М+Н).- 29008835 Пример 48. Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-циклогекс-1-ен-1-илэтил)тиено[3,2 с]пиридин-2-сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 25,6 мг. 1H-ЯМР(270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 10,49-10,48 (м, 1H), 8,23-7,95 (м, 3H), 7,72-7,71 (м, 1H), 5,34-5,33 (м, 1H),4,14-4,11 (м, 2 Н), 3,53-3,51 (м, 2 Н), 3,29-3,25 (м, 2 Н), 2,98-2,97 (м, 2 Н), 2,85 (с, 3H), 2,04-1,81 (м, 4 Н),1,57-1,15 (м, 8 Н); ЖХ-МС 420,17 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 97%. Пример 49. Гидрохлорид 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-2-илсульфонил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 15,5 мг. 1H-ЯМР(270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 10,49-10,48 (м, 1H), 8,17-8,15 (м, 1H), 7,86-7,85 (м, 1H), 7,70-7,65 (м, 2 Н),7,28-7,12 (м, 3H), 3,97-3,94 (м, 2 Н), 3,87-3,85 (м, 2 Н), 3,25-3,18 (м, 2 Н), 2,84 (с, 3H), 1,67-1,65 (м, 2 Н),3,51-3,34 (6 Н закрыт сигналом растворителя); ЖХ-МС 428,13 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 99%. Пример 50. Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-тиен-2-илэтил)тиено[3,2-с]пиридин-2 сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 29,5 мг. 1H-ЯМР(270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 10,28-10,27 (м, 1H), 8,34-8,33 (м, 1H), 8,19-8,17 (м, 1H), 8,01-8,00 (м, 1H),7,71-7,69 (м, 1H), 7,31-7,30 (м, 1H), 6,91-6,87 (м, 1H), 4,13-4,10 (м, 2 Н), 3,53-3,51 (м, 2 Н), 3,29-3,25 (м,2 Н), 3,17-3,16 (м, 2 Н), 2,99-2,95 (м, 4 Н), 2,86 (с, 3H); ЖХ-МС 422,09 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 99%. Пример 51. Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[1-(1-нафтил)этил]тиено[3,2-с]пиридин-2 сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 20,1 мг. 1H-ЯМР(270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 10,28-10,27 (м, 1H), 8,85-8,84 (м, 1H), 8,02-8,01 (м, 1H), 7,67-7,60 (м, 4 Н),7,53-7,50 (м, 2 Н), 7,39-7,36 (м, 2 Н), 4,72-4,70 (м, 1H), 3,87-3,84 (м, 1H), 3,72-3,70 (м, 1H), 3,23-3,13 (м,4 Н), 2,84 (с, 3H), 1,42-1,40 (м, 3H); ЖХ-МС 466,15 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 99%. Пример 52. Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-гексилфенил)тиено[3,2-с]пиридин-2 сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 8,0 мг. 1H-ЯMP (270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 10,39-10,38 (м, 1 Н), 8,16-8,15 (м, 1 Н), 7,90-7,89 (м, 1 Н), 7,66-7,65 (м, 1 Н), 7,09-7,08(м, 4 Н), 4,00-3,98 (м, 2 Н), 3,51-3,48 (м, 2 Н), 3,26-3,22 (м, 2 Н), 2,85 (с, 3H), 2,49-2,45 (м, 2 Н), 1,48-1,46 (м,2 Н), 1,24-1,22 (м, 8 Н), 0,82-0,81 (м, 3H); ЖХ-МС 472,20 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 98%. Пример 53. Гидрохлорид N-(3-хлорбензил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-2 сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 30,7 мг. 1H-ЯМР(270 МГц, ДMCO-d6)м.д. 10,25-10,24 (м, 1 Н), 8,78-8,77 (м, 1 Н), 8,18-8,17 (м, 1 Н), 7,91-7,90 (м, 1 Н),7,68-7,67 (м, 1 Н), 7,26-7,19 (м, 3H), 4,21-4,20 (м, 2 Н), 4,08-4,05 (м, 2 Н), 3,54-3,51 (м, 2 Н), 3,28-3,23 (м,2 Н), 2,87 (с, 3H), 2,84-2,60 (2 Н закрыт сигналом растворителя); ЖХ-МС 436,08 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 94%. Пример 54. Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[1-(4-фторфенил)этил]тиено[3,2-с]пиридин 2-сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 32,9 мг. 1H-ЯМР(270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 10,16-10,15 (м, 1 Н), 8,75-8,73 (м, 1 Н), 7,63-7,62 (м, 2 Н), 7,25-7,24 (м, 2 Н),6,91-6,88 (м, 2 Н), 4,58-4,55 (м, 1 Н), 4,02-3,95 (м, 2 Н), 3,55-3,53 (м, 2 Н), 3,25-3,21 (м, 2 Н), 2,68 (с, 3H),1,31-1,30 (м, 3H), 2,70-2,64 (2 Н закрыт сигналом растворителя); ЖХ-МС 434,12 (М-Н)+; чистота (ЖХМС) 92%. Пример 55. Гидрохлорид N-(2,3-дифторбензил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[3,2-с]пиридин-2 сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 26,7 мг. 1H-ЯМР(м, 2 Н), 4,26-4,25 (м, 2 Н), 4,11-4,08 (м, 2 Н), 3,54-3,52 (м, 2 Н), 3,28-3-24 (м, 2 Н), 2,68 (с, 3H), 2,86-2,60 (2 Н закрыт сигналом растворителя); ЖХ-МС 438,10 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 93%. Пример 56. Гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)тиено[3,2 с]пиридин-2-сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 14,6 мг. 1H-ЯМР(с, 3H); ЖХ-МС 482,08 (М-Н)+; чистота (ЖХ-МС) 95%. Пример 57. Гидрохлорид 2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(2-циклогекс-1-ен-1 илэтил)тиено[3,2-с]пиридин-3-сульфонамида Синтез проводят по существу в соответствии с методикой способа H-L. Выход: 4,6 мг. 1H-ЯМР (270 МГц, ДМСО-d6)м.д. 10,30-10,29 (м, 1H), 8,31-8,27 (м, 2 Н), 7,89-7,88 (м, 1H), 5,27-5,26 (м, 1H), 3,68-3,52