Фармацевтические композиции, включающие метформин и глибенкламид, применяемые для лечения сахарного диабета типа ii

006766 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, включающим глибенкламид и метформин, и эффективным для лечения сахарного диабета типа II, где два активных ингредиента сохраняют отдельно друг от друга, хотя и в одной и той же композиции. Уровень техники Инсулиннезависимый диабет типа II представляет собой метаболическое нарушение, характеризующееся гипергликемией, связанной с дифицитом инсулина, устойчивостью периферических тканей к самому инсулину, повышением продуцирования глюкозы печенью, пониженной толерантностью к глюкозе. Существует две основные категории антидиабетических лекарственных средств: сульфонилмочевины, среди которых авторы изобретения отмечают глибенкламид, хлорпропамид, гликазид, толаземид,глихидон, глипизид, толбутамид, и бигуаниды, среди которых авторы изобретения отмечают фенформин и метформин. Тогда как сульфонилмочевины действуют посредством стимуляции продуцирования инсулина поджелудочной железой, и остаточная активность этого органа является необходимой для данной категории лекарственных средств, чтобы они были эффективными, бигуаниды действуют посредством повышения использования глюкозы, понижения инсулинорезистентности и печеночного глюкогенеза. Следовательно, для этой категории лекарственного средства, чтобы оно имело любое действие, необходимо остаточное продуцирование инсулина бета-клетками. Известно, что начальное лечение диабета типа II может быть однозначно основано на регулировании диеты и физических упражнениях, но часто эти изменения стиля жизни являются недостаточными для оптимального регулирования гликемии, так что использование указанных пероральных антидиабетических лекарственных средств становится необходимым. Лечение сахарного диабета типа II монотерапией пероральным антидиабетическим лекарственным средством может быть эффективным длительное время, но для значительного процента пициентов эффективность прогрессивно снижается на протяжении нескольких лет. Пациенты с диабетом типа II всегда более часто демонстрируют, что имеется согласие между дефицитом продуцирования инсулина и периферической инсулинорезистентностью, так что сульфонилмочевины и бигуаниды обладают комплиментарными методами действия, и очевидно, что лечение, состоящее из объединения двух указанных категорий лекарственных средств, в настоящее время уже признается. Кроме того, для повышения податливости пациента к лечению были получены таблетки, содержащие два лекарственных средства уже в сочетании. Комбинированное лечение сульфонилмочевинами и бигуанидами приобретает поэтому важную роль в терапии диабета типа II в том, что оно позволяет проводить улучшенное метаболическое регулирование у тех пациентов, у которых бигуаниды или сульфонилмочевины по отдельности сами становятся неэффективными с течением времени. Среди двух категорий указанных лекарственных средств, бигуанидов и сульфонилмочевин, лекарственными средствами, наиболее используемыми для лечения диабета типа II, являются метформин и глибенкламид соответственно. Сочетание метформина и глибенкламида имеет значительное преимущество относительно введения двух активных ингредиентов по отдельности, так как оно значительно повышает податливость пациента и, кроме того, особенно в случае более старых пациентов и/или пациентов, подвергнутых политерапии другими лекарственными средствами, оно снижает риск ошибок при введении. На сегодняшний день на рынке присутствует пять комбинаций, которые предусматривают присутствие одной таблетки глибенкламида и метформина в разных дозах, в частности: 1) глибенкламид в дозе 1,25 мг и гидрохлорид метформина в дозе 250 мг (массовое отношение глибенкламид/метформин 1:200); 2) глибенкламид в дозе 2,5 мг и гидрохлорид метформина в дозе 500 мг (массовое отношение глибенкламид/метформин 1:200); 3) глибенкламид в дозе 5 мг и гидрохлорид метформина в дозе 1000 мг (массовое отношение глибенкламид/метформин 1:200); 4) глибенкламид в дозе 2,5 мг и гидрохлорид метформина в дозе 400 мг (массовое отношение глибенкламид/метформин 1:160); 5) глибенкламид в дозе 5 мг и гидрохлорид метформина в дозе 500 мг (массовое отношение глибенкламид/метформин 1:100). Из наиболее поздних данных в литературе выясняется, что максимальная рекомендованная суточная доза глибенкламида для наиболее серьезно болеющих и плохо поддающихся лечению пациентов составляет 20 мг при одном или нескольких введениях. Такая доза для получения оптимального терапевтического действия может быть объединена с суточной дозой метформина, составляющей от 1000 до 2000 мг. Метформин в немодифицированной форме экскретируется в мочу; он фактически не подвергается ни печеночной метаболизации (фактически у людей не обнаружены метаболиты), ни билиарной экскреции. У субъектов с пониженной почечной функцией (основана на клиренсе креатинина) период полувыведе-1 006766 ния метформина из плазмы пролонгируется и почечный клиренс снижается соответственно снижению клиренса креатина. В виду разных оптимальных доз очевидно, что отношение между метформином и глибенкламидом в сочетании друг с другом следует поддерживать в отношении около 100:1 или больше, следовательно, в общем требуется присутствие большой дозы метформина, ассоциированной с относительно небольшими дозами глибенкламида. Кроме того, растворимость в воде сильно различается для двух указанных активных ингредиентов,в то время как метформин является очень хорошо растворимым в воде, глибенкламид является растворимым относительно плохо. Самым простым путем сочетания двух активных ингредиентов является путь тесного смешивания их вместе с подходящими эксципиентами.Vigneri et al. (Diabete and Metabolisme, 1991, 17, 232-234) предложили сочетание двух соединений в суточной дозе из 1500 мг метформина и 15 мг глибенкламида. В WO 9717975 заявлено использование сочетания двух ингредиентов в отношении 100:1 для лечения сахарного диабета типа II в случае недостаточности, обусловленной сочетаниями, имеющими более высокое отношение метформина. В WO 0003742 авторы изобретения LIPHA SA четко показали, что простое смешивание метморфина и глибенкламида в отношении 100:1 с определенными эксципиентами приводило к сильному снижению биологической доступности глибенкламида, обнаруживаемому посредством площади под кривой(AUC), относительно биологической доступности, получаемой при совместном введении тех же активных ингредиентов в таких же дозах. Авторы изобретения достигли цели в устранении данной проблемы микронизацией глибенкламида перед добавлением его к смеси. Способ микронизации применялся также Bristol-Myers Squibb для получения коммерческих комбинаций под торговым названием Glucovance, в которых при использовании частиц глибенкламида со средними размерами еще больше уменьшенными, чем средние размеры, описанные в WO 0003742, им удалось достичь AUC, который все же является превосходящим, даже если незначительно, AUC немикронизированного глибенкламида, продаваемого под торговым названием Micronase, при совместном введении с метформином (Summary of Product Characteristics of Glukovance, распростаняемым BristolMyers Squibb через их сайт интернета в качестве поддержки продаж, начиная с 31/07/2000). Поскольку преимущества введения в сочетании метформина и глибенкламида или их солей являются теперь очевидными, необходимость в разрешении проблемы пониженной биологической доступности глибенкламида, когда его смешивают с метформином, является значительно более ощутимой. Краткое изложение сущности изобретения Заявителем теперь неожиданно обнаружено, что получения фармацевтических композиций, включающих метформин и глибенкламид или их соли в качестве активных ингредиентов, так чтобы два активных ингредиента сохранялись отдельно друг от друга, не существует вследствие того, что сочетание этих активных ингредиентов с высокими отношениями метформин/глибенкламид приводит к значительному снижению биологической доступности глибенкламида. Эффективный путь сохранения двух активных ингредиентов раздельно обнаружен заявителем при получении таблеток, например многослойных таблеток (двух или более слоев, в каждом из которых имеется исключительно одно из двух лекарственных средств) или таблеток метформина, однородно покрытых глибенкламидом. Преимущественные характеристики готовых препаративных форм в изобретении помимо этого были дополнительно улучшены отбором подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Поэтому предметом настоящего изобретения являются перорально вводимые фармацевтические готовые препаративные формы в виде таблеток, включающие в качестве активных ингредиентов глибенкламид и метформин или их фармацевтически приемлемые соли, характеризующиеся тем фактом, что указанные активные ингредиенты включены в слои, разделенные друг от друга. Характеристики и преимущества фармацевтических композиций настоящего изобретения будут иллюстрированы в подробном описании, которое представлено ниже. Подробное описание изобретения Самым простым путем получения сочетания двух лекарственных средств, для которых разное расположение или разные способы абсорбции не предусматриваются, несомненно является их тесное смешивание друг с другом, но в случае глибенкламида с метформином, как указано выше, абсорбция глибенкламида необъяснимо затрудняется вследствие присутствия метформина в больших количествах. Оценка абсорбции всегда является очень сложной, но в первом приближении авторы изобретения могут считать процент диссоциации таблетки, содержащей активный ингредиент, как показатель абсорбции, который авторы изобретения могут ожидать (J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52, 831-838, Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19(20), 2713-2741). Считается, что микронизация глибенкламида, которую в данной области можно проводить из раствора, предложенного в заявке на международный патентWO 0003742, и из раствора, описанного-2 006766 авторов изобретения в соответствии со специфичностями, выбранными авторами изобретения, даже если она отличается от условий, используемых в двух указанных выше двух способах, является недостаточной для получения таблеток, содержащих смесь глибенкламида и метформина, растворенных путем,сравнимым с путем для таблеток, включающих глибенкламид и метформин, разделенные друг от друга. Посредством сохранения двух активных ингредиентов раздельно друг от друга, но в одной и той же фармацевтической готовой препаративной форме, неожиданно можно было разрешить проблему, что позволяло растворять глибенкламид сравнимым путем или даже более эффективным путем по сравнению с путем, который может быть получен введением двух ингредиентов в двух полностью разделенных готовых препаративных формах. Сохранение двух активных ингредиентов в одной готовой препаративной форме гарантирует более высокую податливость пациента и в то же самое время может гарантировать терапевтическое лечение, сравнимое с лечением двумя раздельными активными ингредиентами без риска недостаточного введения дозы глибенкламида (при переходе от терапии с двумя отдельными лекарственными средствами к терапии с двумя смешанными вместе лекарственными средствами). Получение готовых препаративных форм, в которых два активных ингредиента сохраняются отдельно друг от друга, является технически незначительно более сложным, чем простое их смешивание,но преимущества, которые неожиданно были обнаружены, делают готовые препаративные формы изобретения очень интересными. Не все готовые препаративные формы, в которых два активных ингредиента сохраняют раздельно,образуют одинаково удовлетворительные растворы для настоящего изобретения. В действительности может быть благоприятно, чтобы часть, содержащая глибенкламид, растворялась в среде быстро. Одним путем достижения такой скорости растворения является путь, при котором имеется большая площадь эрозии и указанная поверхность сохраняется такой большой, как возможно, до достижения со временем полного растворения. Имеются две предпочтительные фармацевтические формы настоящего изобретения: 1) многослойные таблетки, предпочтительно выбранные из а) двухслойных таблеток, в которых глибенкламид прессуют в относительно тонкий слой над таблеткой метформина, иb) трехслойных таблеток, в которых глибенкламид прессуют в виде двух слоев, расположенных над и под центральным слоем метформина,2) таблетки с покрытием, предпочтительно выбранные из а') таблеток метформина, однородно покрытых тонким слоем, содержащим глибенкламид, который прессуют вокруг всей таблетки, иb') таблеток метформина, снаружи смазанных раствором глибенкламида, который располагается слоями над таблеткой. В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические готовые препаративные формы глибенкламида в микронизированной форме или в другой форме могут быть использованы индифферентно. Сказанное выше можно лучше понять посредством представления авторами изобретения приведенных ниже примерных схематических диаграмм. А и В представляют поперечное сечение двух цилиндрических таблеток: А представляет собой двухслойную структуру, в которой темная часть является слоем, содержащим глибенкламид, и В представляет собой таблетку именно глибенкламида, но с таким же общим объемом части, содержащей глибенкламид, как А. Таблетки, схематически представленные как В, в настоящее время поступающие на рынок или обычно реализуемые любым специалистом в данной области, содержащие от 1,25 до 5 мг глибенкламида(общая масса, в том числе эксципиентов, 100-150 мг с максимумом 200 мг), представляют поверхность,подвергаемую эрозии меньше чем или самое большее сравнимую с площадью, предоставляемой слоем глибенкламида, прессованного над носителем из метформина, как показано в А. Но более важным является то, что площадь эрозии В снижается быстро во время растворения, тогда как в случае А снижение поверхности является незначительным в начале процесса и отличается только в продвинутых стадиях растворения. В результате этого кинетики растворения глибенкламида в А будут значительно быстрее,чем в В, и разница в растворении между двумя таблетками будет увеличиваться со временем, как повышается разница между подвергаемыми эрозии поверхностями А и В. Кроме того, другие растворы, описанные в пунктах 1 и 2, проявляют кинетические преимущества,аналогичные преимуществам, описанным для двухслойной таблетки на фиг. А. По указанным выше причинам особенно эффективной для целей изобретения, следовательно,должна считаться как особенно предпочтительный раствор изобретения многослойная таблетка, более предпочтительно двухслойная или трехслойная таблетка типа 1.-3 006766 Как указано выше, биологическая доступность глибенкламида в сочетании с метформином имеет сложное поведение, на которое может оказывать также влияние другие факторы, кроме фактора смешивания с метформином: фактически следующим предметом настоящего изобретения является также выбор подходящих эксципиентов и/или добавок, которые служат для повышения растворения части, содержащей глибенкламид, и затем повышения его биологической доступности. Кроме того, фундаментальный выбор способа сохранения двух активных ингредиентов раздельно позволяет дозировать эксципиенты и/или добавки, необходимые для получения требуемой биологической доступности глибенкламида, только в слой, включающий глибенкламид, что тем самым снижает их использование для слоя, который является строго необходимым, и избежать потенциальные проблемы с метформином. Таблетки, реализуемые в настоящем изобретении, являются подходящими для количеств глибенкламида, составляющих от 1 до 20 мг для каждой таблетки, предпочтительно между 2,5 и 5 мг; и для количеств метформина, составляющих от 200 до 1000 мг для каждой таблетки, предпочтительно между 500 и 850 мг. Настоящие готовые препаративные формы в виде таблетки могут быть получены по методам,обычно используемым в фармацевтической области. Двухслойные таблетки изобретения, например, могут быть получены следующим образом: композиции слоя, содержащего метформин, и слоя, содержащего глибенкламид, получают раздельно, первая может быть получена смешиванием порошков метформина, предварительно просеянных, и подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов, затем гранулированием такой смеси с одним или несколькими диспергирующим агентами, сушкой таким образом полученного гранулята, который затем калибруют и добавляют в него один или несколько смазывающих агентов. Композицию слоя глибенкламида можно вместо этого получить непосредственно смешиванием такого активного ингредиента с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и затем просеиванием смешанных порошков. Затем с использованием пресса, подходящего для получения двухслойных таблеток, достигается прессование указанных выше композиций. Таблетки с покрытием изобретения могут быть изготовлены получением ядра из метформина прессованием указанной выше композиции, затем покрытием ядра однородным образом тонким слоем, содержащим глибенкламид, прессованием указанной выше композиции, содержащей глибенкламид, или смазыванием ядра раствором глибенкламида. Предпочтительными эксципиентами для части, содержащей глибенкламид в таблетированной форме настоящего изобретения, являются поверхностно-активные вещества и водорастворимые диспергирующие агенты. В случае поверхностно-активных веществ количество, составляющее от 0,1 до 10 мг,может быть использовано в части каждой таблетки, содержащей глибенкламид, предпочтительно между 0,5 и 2 мг; предпочтительные поверхностно-активные вещества по изобретению выбраны из лаурилсульфатных солей щелочных или щелочно-земельных металлов и полисорбата 80. Особенно предпочтительным поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия. В случае водорастворимых диспергирующих агентов, они могут быть использованы в количествах,находящихся между 20 и 100 мг в части каждой таблетки, содержащей глибенкламид, предпочтительно между 45 и 55 мг; предпочтительные водорастворимые диспергирующие агенты выбраны из группы полиэтиленгликолей, среди которых особенно предпочтительным является макрогол 6000. Когда используют твердое поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфатную соль,влажное поверхностно-активное вещество может быть диспергировано в смазывающем агенте (например, стеарате Mg) перед использованием его при грануляции, чтобы повысить эффект смачивания самого поверхностно-активного вещества. Когда используют водорастворимый диспергирующий агент, может быть, необязательным, но предпочтительным, расплавление диспергирующего агента (например, макрогола 6000), затем диспергирование в нем глибенкламида, выдерживание системы опять для отвержения, распыление полученного таким образом твердого вещества и использование его для последующего получения гранулята. Следующие примеры представлены для целей, не ограничивающих иллюстрацию настоящего изобретения. Пример 1 (сравнительный). Получение 5 мг таблеток глибенкламида. Состав каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Претелатинизированный кукурузный крахмал 58,3 Гидратированный коллоидный диоксид кремния 0,5 Моногидрат лактозы 96,2 Лаурилсульфат Na 1 Тальк 0,5 Стеарат магния 0,5-4 006766 Получение. Смесь активных ингредиентов и эксципиентов подвергают гранулированию и образовавшийся гранулят сушат, затем подвергают прессованию до получения таблеток, причем каждая из них содержит 5 мг глибенкламида и имеет указанный выше состав. Пример 2 (сравнительный). Получение 400 мг таблеток метформина. Состав каждой таблетки, мг: Метформин HCl 400 Микрокристаллическая целлюлоза 65 Кукурузный крахмал 60 20 Безводный коллоидный диоксид кремния Желатин 40 Глицерин 17,5 Тальк 17,5 Стеарат магния 7,5 Ацетатфталат целлюлозы 2 Смесь активных ингредиентов и эксципиентов подвергают гранулированию и образовавшийся гранулят сушат, затем подвергают прессованию для получения таблеток, причем каждая из них содержит 400 мг метформида и имеет указанный выше состав. Пример 3 (сравнительный). Получение таблеток, содержащих смесь глибенкламида и метформина(5 и 400 мг). Состав каждой таблетки, мг: Метформин HCl 400 Глибенкламид 5 Микрокристаллическая целлюлоза 65 Кукурузный крахмал 55 Претелатинизированный кукурузный крахмал 58,3 Безводный коллоидный диоксид кремния 20 Гидратированный коллоидный диоксид времния 0,5 Моногидрат лактозы 96,2 Желатин 40 Глицерин 17,5 Тальк 18 Стеарат магния 8 Ацетатфталат целлюлозы 2 Лаурилсульфат Na 1 Диэтилфталат 0,5 Два активных ингредиента и эксципиенты гранулируют вместе. Полученный таким образом гранулят сушат и после завершения сушки калибруют. К калиброванному грануляту добавляют стеарат Mg и смешивают. Полученную смесь подвергают сухому гранулированию так, чтобы получить таблетки, причем каждая из таблеток имеет указанный выше состав. Пример 4 (сравнительный). Получение раздельных таблеток 5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Метформин. Таблетка метформина: Метформин HCl 500 Макрогол 4000 24,7 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5 Поливинилпирролидон K 25 20 Стеарат Mg 5,9 Таблетка глибенкламида: Глибенкламид 5 Моногидрат лактозы гранул 128 Кукурузный крахмал 40 Микрогранулированная целлюлоза - авицел РН 102 15 НРМС-5 4,8Na соль кроскармеллозы 13 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,7 Полисорбат 80 0,5 Стеарат Mg 1 Желый оксид железа 1 Красный оксид железа 1 Раздельные таблетки получали, как описано выше в примерах 1 и 2.-5 006766 Пример 5 (сравнительный). Получение таблеток, содержащих смесь глибенкламида и метформина(5 и 400 мг) (раздельное гранулирование). Состав каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4000 24,7 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5 Поливинилпирролидон К 25 20 Стеарат Mg 5,9 Глибенкламид 5 Моногидрат лактозы гранулированный 200 128 Кукурузный крахмал 40 НРМС-5 4,8Na соль кроскармеллозы 13 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,7 Полисорбат 80 0,5 Стеарат Mg 1 Желтый оксид железа 1 Красный оксид железа 1 Два активных ингредиента гранулировали раздельно, каждый с их соответствующими эксципиентами (аналогично примеру 4), но затем смешивали и вместе подвергали прессованию с образованием таблеток, причем каждая из них имела указанный выше состав. Пример 6 (сравнительный). Получение таблеток, содержащих смесь глибенкламида и метформина(5 и 500 мг). Состав каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4000 24,7 Поливинилпирролидон K 25 20 Глибенкламид 5 Моногидрат лактозы гранулированный 40 Микрогранулированная целлюлоза - авицел РН 102 15 НРМС-5 4,8Na соль кроскармеллозы 13 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5,7 Полисорбат 80 0,5 Стеарат Mg 6,9 Желтый оксид железа 1 Красный оксид железа 1 Получение является аналогичным получению, описанному выше для примера 3. Пример 7. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (5 и 500 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4000 24,7 Поливинилпирролидон 20 Безводный коллоидный диоксид кремния 5 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Моногидрат лактозы 50,75Na соль лаурилсульфата 0,75 Микрокристаллическая целлюлоза 100 Натриевая соль кроскармеллозы 5,5 Безводный коллоидный диоксид кремния 0,5 Стеарат магния 3,4 Краситель желтый оксид железа Е 172 1 Краситель красный оксид железа Е 172 1 Получение. Слой метформина. Раствор для гранулирования: макрогель 4000 растворяют при перемешивании. Гранулирование: просеивают метформин, поливинилпирролидон и безводный коллоидный диоксид кремния. Просеянные порошки смешивают, затем гранулируют с использованием ранне полученного раствора для гранулирования. Полученный таким образом гранулят сушат, после того, как процедура сушки завершается, гранулят калибруют.-6 006766 Конечная смесь: к калиброванному грануляту добавляют стеарат Mg и смесь перемешивают. Слой глибенкламида. Получение смеси: смешивают безводный коллоидный диоксид кремния, глибенкламид, Na соль лаурилсульфата, Na соль кроскармеллозы, краситель желтый оксид железа, краситель красный оксид железа и приблизительно 20% моногидрата лактозы. Смешанные порошки, микрокристаллическую целлюлозу и оставшееся количество моногидрата лактозы просеивают. Все перемешивают, добавляют стеарат Mg и снова перемешивают. Двухслойная таблетка. С использованием пресса, подходящего для получения двухслойных таблеток прессованием, получают два слоя. Полученные таким образом таблетки имеют следующие величины в испытании на дезагрегацию: Слой глибенкламида: полная дезагрегация за время, меньше чем 1 мин (в среднем 30 с); слой метформина: полная дезагрегация в среднем за 10 мин. Пример 8. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (5 и 500 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4000 24,7 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5 Поливинилпирролидон K 25 20 Стеарат Mg 5,9 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Макрогол 6000 50 Моногидрат лактозы S.D. 34 Микрогранулированная целлюлоза - авицел РН 102 70Na соль кроскармеллозы 5 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,5 Стеарат Mg 0,5 Получение является аналогичным получению, описанному выше для примера 7. Пример 9. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (5 и 500 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4000 24,7 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5 Поливинилпирролидон K 25 20 Стеарат Mg 5,9 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Микрокристаллическая целлюлоза - авицел РН 102 100Na соль кроскармеллозы 5,25 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,5Na соль лаурилсульфата 0,5 Стеарат Mg 0,5 Желтый оксид железа 1 Красный оксид железа 0,75 Получение является аналогичным получению, описанному выше для примера 7. Пример 10. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (5 и 400 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 400 Микрокристаллическая целлюлоза 65 Кукурузный крахмал 60 Безводный коллоидный диоксид кремния 20 Желатин 40 Глицерин 17,5 Тальк 17,5 Стеарат магния 7,5 Ацетат-фталат целлюлозы 2 Диэтилфталат 0,5 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Прежелатинизированный кукурузный крахмал 58,3 Гидратированный коллоидный диоксид кремния 0,5Na соль лаурилсульфата 1 Тальк 0,5 Стеарат магния 0,5 Получение является аналогичным получению, описанному выше для примера 7. Пример 11. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (5 и 500 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4000 24,7 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5 Поливинилпирролидон K 25 20 Стеарат Mg 5,9 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Гранулированный моногидрат лактозы 128 Кукурузный крахмал 40 Микрогранулированная целлюлоза авицел РН 102 15 НРМС-5 4,8Na соль кроскармеллозы 13 Безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,7 Полисарбат 80 0,5 Стеарат Mg 1 Желтый оксид железа 1 Красный оксид железа 1 Получение является аналогичным получению, описанному выше для примера 7. Пример 12. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (2,5 и 500 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4.000 24,7 Безводный коллоидный диоксид кремния 8,2 Поливинилпирролидон 20 Стеарат магния 5,9 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 2,5 Моногидрат лактозы 89 Натриевая соль лаурилсульфата 0,750 Микрокристаллическая целлюлоза 150 Натриевая соль кроскармеллозы 5,500 Безводный коллидный диоксид кремния 0,750 Стеарат магния 0,750 Желтый оксид железа Е 172 0,750 Получение является аналогичным получению, описанному выше для примера 7. Таблетки могут быть покрыты веществами, хорошо известными в фармацевтической области. Пример 13. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (5 и 500 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 500 Макрогол 4.000 24,7 Безводный коллоидный диоксид кремния 8,2 Поливинилпирролидон 20 Стеарат магния 5,9 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Моногидрат лактозы 86,75 Натриевая соль лаурилсульфата 0,750 Микрокристаллическая целлюлоза 150 Натриевая соль кроскармеллозы 5,500 Безводный коллоидный диоксид кремния 0,750 Стеарат магния 0,750 Желтый оксид железа Е 172 0,125 Красный оксид железа Е 172 0,375 Получение является аналогичным получению, описанному выше для примера 7.-8 006766 Таблетки могут быть покрыты веществами, которые являются хорошо известными в фармацевтической области. Пример 14. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (2,5 и 850 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 850 Макрогол 4.000 42 Безводный коллоидный диоксид кремния 14 Поливинилпирролидон 34 Стеарат магния 10 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 2,5 Моногидрат лактозы 89 Натриевая соль лаурилсульфата 0,750 Микрокристаллическая целлюлоза 150 Натриевая соль кроскармеллозы 5,500 Безводный коллидальный диоксид кремния 0,750 Стеарат магния 0,750 Желтый оксид железа Е 172 0,750 Способ получения является таким, как описан в примере 7. Таблетки могут быть покрыты веществами, которые являются хорошо известными в фармацевтической области. Пример 15. Получение двухслойных таблеток глибенкламида и метформина (5 и 850 мг). Состав слоя метформина для каждой таблетки, мг: Метформин HCl 850 Макрогол 4.000 42 Безводный коллоидный диоксид кремния 14 Поливинилпирролидон 34 Стеарат магния 10 Состав слоя глибенкламида для каждой таблетки, мг: Глибенкламид 5 Моногидрат лактозы 86,75 Натриевая соль лаурилсульфата 0,750 Микрокристаллическая целлюлоза 150 Натриевая соль кроскармеллозы 5,500 Безводный коллидный диоксид кремния 0,750 Стеарат магния 0,750 Желтый оксид железа Е 172 0,125 Красный оксид железа Е 172 0,375 Способ получения является таким, как описан в примере 7. Таблетки могут быть покрыты веществами, хорошо известными в фармацевтической области. Испытание на растворение Исследования по биологической доступности глибенкламида в различных готовых препаративных формах может быть непригодно сложным, по причине чего для проведения исследования по испытанию растворения различных готовых препаративных форм полагали в качестве первого приближения, что большее растворение в данное определенное время соответствует более высокой биологической доступности (J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 831-838; Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19(20),2713-2741). Таблетку при испытании добавляют к водному раствору (900 мл), содержащему 0,05 М фосфатного буфера, при рН 7,4 и 37 С, и растворяют при перемешивании со скоростью 35 об./мин. Если не оговорено особо, образец раствора отбирают через 45 мин и дозу глибенкламида определяют ВЭЖХ (метод внутреннего стандарта). Испытание на растворение повторяют по меньшей мере 6 раз на таблетках той же самой партии и устанавливают среднюю величину. Эксперимент 1). Растворение коммерческих соединений. а) 5 мг глибенкламида 37%-9 006766 Как может быть видно из результатов, указанных выше, растворение коммерческих таблеток глибенкламида (Daonil или Euglucon) в присутствии коммерческой таблетки 500 мг метформина (Glucophage), как представляется, отличается от растворения только таблеток глибенкламида.(GLIBOMET) Растворение коммерческих таблеток глибенкламида (Gliboral) отдельно или в присутствии коммерческой таблетки 500 мг метформина (Siofor) является сравнимым, тогда как растворение глибенкламида в смеси с метформином в одной коммерческой таблетке (Glibomet) сильно снижается. Коммерческие продукты были выбраны на основе их сходства в составе и типе эксципиентов, используемых так,чтобы минимизировать их влияние. Эксперимент 2). 5 мг глиб. (пример 1) 88% 5 мг глиб. + 400 мг мет. (примеры 1 и 2) 92% глиб. + мет. 5 + 400 мг (пример 3) 15% глиб. + мет. 5 + 400 мг (пример 10) 89% Таблетки имеют составы, описанные в конкретно указанных примерах. Эксципиенты, которые составляют таблетку глибенкламида (пример 1), качественно и количественно являются идентичными эксципиентам, которые составляют слой глибенкламида в двухслойной таблетке (пример 10). Аналогично этому, эксципиенты, которые составляют таблетку метформина (пример 2), качественно и количественно являются идентичными эксципиентам, которые составляют слой метформина в двухслойной таблетке. Эксципиенты в таблетке смеси глибенкламид/метформин (пример 3) качественно/количественно равны сумме эксципиентов таблеток метформина и глибенкламида (примеры 1 и 2). В этом способе была сделана попытка минимизировать влияние самих эксципиентов на растворение одной таблетки или другой. Глибенкламид при смешивании с метформином проявляет значительное снижение в процентном растворении относительно случая, когда эти два компонента сохраняют в отдельных композициях (как уже наблюдалось для коммерческих таблеток в эксперименте 1b). Использование двухслойной таблетки неожиданно устраняет такую проблему, и глибенкламид растворяется в сравнимых процентах относительно двух отдельных продуктов. Эксперимент 3). Композиция 5' 15' 45'. Глиб. 5 + мет. 500 (пример 4) 54% 65% 66% Глиб. + мет. 5+500 (пример 5) 11% 44% 64% Глиб. + мет. 5+500 (пример 6) 27% 53% 53% Глиб. + мет. 5+500 (пример 11) 52% 86% 103% В эксперименте 3) величины растворения измеряют в трех различных точках времени, т.е. при 5, 15 и 45 мин. Готовые препаративные формы, используемые в настоящем эксперименте, аналогично предыдущему эксперименту 2 имеют сравнимые содержания эксципиентов, чтобы исключить их влияние в рассматриваемой определенной группе. По существу может быть отмечено, что эксципиенты могут играть важную роль в растворении при сравнении растворения, полученного со смесью примеров 5 и 6, с растворением 3 или с коммерческими примерами. С использованием подходящих эксципиентов можно получить также для смесей глиб. + мет. величины растворения, сравнимые с величинами растворения глиб. + мет., приведенными по отдельности до конечного времени 45'. Анализ можно попытаться представить как функцию времени, чтобы показать, тем не менее, что короткое время (после 5') растворения смесей все же значительно продолжительнее, чем время отдельных таблеток (11 и 27% в противоположность 54%), но это оказывается очевидным также после 15' (44% и 53% в противоположность 65%). Эти данные не могут сделать возможным одинаковый профиль биологической доступности in vivo и, следовательно, другое поведение и фармакодинамики. Один такой важный фактор происходит также из способа получения смесей, фактически за короткое время глибенкламид растворяется более быстро, когда гранулирование проводят на уже полученной смеси (пример 6), а не когда два активных ингредиента гранулируют раздельно и затем смешивают (пример 5). Однако превосходство соответствующих двухслойных таблеток оказывается весьма явным (пример 11), процент растворения их практически является сравнимым при 5 мин с процентом растворения двух отдельных таблеток и всегда выше во всех других случаях. Эксперимент 4). Двухслойные таблетки. Пример 7 66% Пример 8 86% Пример 9 53%- 10006766 Пример 10 89% Пример 11 103% Растворение глибенкламида в двухслойных таблетках оказывается всегда очень хорошим, всегда сравнимым или превосходящим растворение, полученное с отдельными таблетками. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтические готовые препаративные формы для перорального введения в форме таблеток,содержащие глибенкламид и метформин или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных ингредиентов, отличающиеся тем, что указанные активные ингредиенты включены в слои, отделенные друг от друга. 2. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.1, отличающиеся тем, что указанные таблетки выбраны из многослойных таблеток и таблеток с покрытием, где глибенкламид всегда расположен по меньшей мере в одном внешнем слое многослойных таблеток или на покрытии таблеток с покрытием. 3. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.2, отличающиеся тем, что указанные многослойные таблетки выбраны изa) двухслойных таблеток, где глибенкламид спрессован в виде относительно тонкого слоя над таблеткой метформина, иb) трехслойных таблеток, где глибенкламид спрессован в виде двух слоев, размещенных один выше и другой ниже центрального слоя метформина. 4. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.3, отличающиеся тем, что указанные многослойные таблетки являются двухслойными таблетками, где глибенкламид спрессован в виде относительно тонкого слоя над таблеткой метформина. 5. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.2, отличающиеся тем, что указанные таблетки с покрытием выбраны из а') таблеток метформина, однородно покрытых тонким слоем, содержащим глибенкламид, который весь спрессован вокруг них; иb') таблеток метформина, на которые с внешней стороны нанесен раствор глибенкламида, который образует на них слой. 6. Фармацевтические готовые препаративные формы по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что количество глибенкламида в каждой таблетке находится между 1 и 20 мг и количество метформина в каждой таблетке находится между 200 и 1000 мг. 7. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.6, отличающиеся тем, что количество глибенкламида в каждой таблетке находится между 2,5 и 5 мг и количество метформина в каждой таблетке находится между 500 и 850 мг. 8. Фармацевтические готовые препаративные формы по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат фармацевтически приемлемые эксципиенты. 9. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.8, отличающиеся тем, что часть готовой препаративной формы, содержащая глибенкламид, содержит по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество или водорастворимый диспергирующий агент в качестве эксципиентов. 10. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.9, отличающиеся тем, что часть готовой препаративной формы, содержащая глибенкламид, содержит поверхностно-активное вещество при концентрации от 0,1 до 10 мг в качестве эксципиента. 11. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.10, отличающиеся тем, что концентрация указанного поверхностно-активного вещества составляет от 0,5 до 2 мг. 12. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.9, отличающиеся тем, что указанное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфатных солей щелочных или щелочно-земельных металлов и полисорбата 80. 13. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.12, отличающиеся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой натриевую соль лаурилсульфата. 14. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.9, отличающиеся тем, что часть готовой препаративной формы, содержащей глибенкламид, содержит водорастворимый диспергирующий агент при концентрации между 20 и 100 мг в качестве эксципиента. 15. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.14, отличающиеся тем, что концентрация указанного водорастворимого диспергирующего агента составляет от 45 до 55 мг. 16. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.9, отличающиеся тем, что указанный водорастворимый диспергирующий агент выбран из полиэтиленгликолей. 17. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.16, отличающиеся тем, что указанный водорастворимый диспергирующий агент представляет собой макрогол 6000. 18. Фармацевтические готовые препаративные формы по п.1, отличающиеся тем, что они содержат глибенкламид и метформин (соответственно 5 и 500 мг);cлой метформина: метформин HCl 500; макрогол 4000 24,7; поливинилпирролидон 20; безводный коллоидный диоксид кремния 5; слой глибенкламида: глибенкламид 5; моногидрат лактозы 50,75; Na соль лаурилсульфата 0,75; микрокристаллическая целлюлоза 100; натриевая соль кроскармеллозы 5,5; безводный коллоидный диоксид кремния 0,5; стеарат магния 3,4; желтый оксид железа Е 172 1; красный оксид железа Е 172 1; глибенкламид и метформин (соответственно 5 и 500 мг); слой метформина: метформин HCl 500; макрогол 4000 24,7; безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5; поливинилпирролидон K 25 20; стеарат Mg 5,9; слой глибенкламида: глибенкламид 5; макрогол 6000 50; моногидрат лактозы S.D. 34; микрогранулированная целлюлоза - авицел РН 102 70; Na соль кроскармеллозы 5; безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,5; стеарат Mg 0,5; глибенкламид и метформин (соответственно 5 и 500 мг); слой метформина: метформин HCl 500; макрогол 4000 24,7; безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5; поливинилпирролидон K 25 20; стеарат Mg 5; слой глибенкламида: глибенкламид 5; микрогранулированная целлюлоза - авицел РН 102 100; Na соль кроскармеллозы 5,25; безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,5; Na соль лаурилсульфата 0,5; стеарат Mg 0,5; желтый оксид железа 1; красный оксид железа 0,7; глибенкламид и метформин (соответственно 5 и 400 мг); слой метформина: метформин HCl 400; микрокристаллическая целлюлоза 65; кукурузный крахмал 60; безводный коллоидный диоксид кремния 20; желатин 40; глицерин 17,5; тальк 17,5; стеарат магния 7,5; ацетат-фталат целлюлозы 2; диэтилфталат 0,5; слой глибенкламида: глибенкламид 5; прежелатинизированный кукурузный крахмал 58,3; гидратированный коллоидный диоксид кремния 0,5; моногидрат лактозы 96,2; Na соль лаурилсульфата 1; тальк 0,5; стеарат магния 0,5; глибенкламид и метформин (соответственно 5 и 500 мг); слой метформина: метформин HCl 500; макрогол 4000 24,7; безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 5; поливинилпирролидон K 25 20; стеарат Mg 5,9; слой глибенкламида: глибенкламид 5; гранулированный моногидрат лактозы 128, кукурузный крахмал 40; микрогранулированная целлюлоза - авицел РН 102 15; НРМС-5 4,8; Na соль кроскармеллозы 13; безводный коллоидный диоксид кремния - аэросил 200 0,7; полисорбат 80 0,5; стеарат Mg 1; желтый оксид железа 1; красный оксид железа 1; глибенкламид и метформин (соответственно 2,5 и 500 мг); слой метформина: метформин HCl 500; макрогол 4000 24,7; безводный коллоидный диоксид кремния 8,2; поливинилпирролидон 20; стеарат магния 5,9; слой глибенкламида: глибенкламид 2,5; моногидрат лактозы 89, натриевая соль лаурилсульфата 0,75; микрокристаллическая целлюлоза 150; натриевая соль кроскармеллозы 5,5; безводный коллоидный диоксид кремния 0,75; стеарат магния 0,75; желтый оксид железа Е 172 0,75; глибенкламид и метформин (соответственно 5 и 500 мг); слой метформина: метформин HCl 500; макрогол 4000 24,7; безводный коллоидный диоксид кремния 8,2; поливинилпирролидон 20; стеарат магния 5,9; слой глибенкламида: глибенкламид 5; моногидрат лактозы 86,75; натриевая соль лаурилсульфата 0,75; микрокристаллическая целлюлоза 150; натриевая соль кроскармеллозы 5,5; безводный коллоидный диоксид кремния 0,75; стеарат магния 0,75; желтый оксид железа Е 172 0,125; красный оксид железа Е 172 0,375; глибенкламид и метформин (соответственно 2,5 и 850 мг); слой метформина: метформин HCl 850; макрогол 4000 42; безводный коллоидный диоксид кремния 14; поливинилпирролидон 34; стеарат магния 10; слой глибенкламида: глибенкламид 2,5; моногидрат лактозы 89; натриевая соль лаурилсульфата 0,75; микрокристаллическая целлюлоза 150; натриевая соль кроскармеллозы 5,5; безводный коллоидный диоксид кремния 0,75; стеарат магния 0,75; желтый оксид железа Е 172 0,75; глибенкламид и метформин (соответственно 5 и 850 мг); слой метформина: метформин HCl 850; макрогол 4000 42; безводный коллоидный диоксид кремния 14; поливинилпирролидон 34; стеарат магния 10; слой глибенкламида: глибенкламид 5; моногидрат лактозы 86,75, натриевая соль лаурилсульфата 0,75; микрокристаллическая целлюлоза 150; натриевая соль кроскармеллозы 5,5; безводный коллоидный диоксид кремния 0,75; стеарат магния 0,75; желтый оксид железа Е 172 0,125; красный оксид железа Е 172 0,375. 19. Использование глибенкламида и метформина или их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций по пп.1-18 для лечения сахарного диабета типа II. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6