Комбинация ингибитора pde и антагониста лейкотриенового рецептора

007736 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к комбинациям фармацевтически активных веществ для применения при лечении заболеваний дыхательных путей. Вещества, используемые в предлагаемых в изобретении комбинациях, представляют собой биологически активные соединения из класса ингибиторов PDE4 и PDE3/4 и биологически активные соединения из класса антагонистов лейкотриенового рецептора. Уровень техники В заявке WO 02/38155 описано применение рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта или их фармацевтически приемлемых солей, с одной стороны, в сочетании с антагонистом лейкотриенового рецептора, с другой стороны, для лечения заболеваний бронхов и дыхательных путей. В заявке WO 01/90076 описана фармацевтическая композиция, содержащая N-оксид рофлумиласта и антагонист лейкотриенового рецептора. Описание изобретения Астма является широко распространенным воспалительным заболеванием дыхательных путей, на которое по статистике в США приходится от 1 до 3% от всех обращений к врачу, около 500000 случаев госпитализации в год и наибольшее число случаев госпитализации детей, чем на любое иное отдельное заболевание. Ежегодно в Соединенных Штатах от приступов астмы умирает более 5000 детей и взрослыхHill, New York, 1996, cc. 152 и 659-682). Астма не может более рассматриваться просто как обратимая обструкция дыхательных путей. Более того, ее следует рассматривать, прежде всего, как воспалительное заболевание, результатом которого является гиперфункция бронхов и бронхоспазм. Аллергенспецифичный иммуноглобулин Е (IgE) связывается с лаброцитами через Fc-рецептор. Он представляет собой фрагмент, образующийся в результате расщепления молекул иммуноглобулина папаином, и содержит наибольшее количество антигенных детерминант. При контакте аллергена с IgE лаброциты активируются, высвобождая целый ряд медиаторов воспаления, которые присутствуют в содержимом гранул, например гистамин, протеазы, гепарин и фактор некроза опухоли (TNF от англ. "tumor necrosis factor"), разнообразные молекулы, выделяющиеся из липидной мембраны, например простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (PAF от англ. "platelet activating factor"), и целый ряд цитокинов, таких как интерлейкин (IL) 1, 3, 4, 5, 6 и 8, и хемокинов. Таким образом, из лаброцитов высвобождается исключительно большое количество разнообразных медиаторов, каждый из которых оказывает собственное, отличное от других медиаторов сильное влияние на воспаление дыхательных путей. Следствием вазодилатации, повышенной сосудистой проницаемости и повышенной способности эндотелия к адгезии лейкоцитов является далее поступление воспалительных клеток, таких как лимфоциты,эозинофилы и макрофаги, из системы кровообращения в ткани. Этот эффект, в свою очередь, приводит к высвобождению медиаторов, которые оказывают дополнительное влияние на прогрессирование воспаления(Rao A.R. и др., Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 2000, cc. 475-482). Таким образом, представляется маловероятным, чтобы лекарственные средства, воздействующие на медиатор одного-единственного типа, могли индивидуально обеспечить достижение удовлетворительных результатов в лечении заболевания. Поскольку астма является одним из наиболее серьезных заболеваний, встречающихся у человека, существует необходимость в разработке лекарственных средств, которые позволяли бы одновременно воздействовать на самые разнообразные медиаторы воспаления. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить терапевтические средства для лечения заболеваний дыхательных путей, удовлетворяющие следующим условиям: эффективное одновременное влияние на несколько медиаторов воспаления,значительное расслабляющее и расширяющее действие на бронхи,хорошая биодоступность при оральном применении,незначительные побочные действия,высокая пригодность для длительного лечения,эффективное влияние на повышенную реактивность бронхов. При создании изобретения было установлено, что указанным выше условиям в полной мере удовлетворяет схема лечения, основанная на комбинированном применении ингибитора PDE4 или PDE3/4 и антагониста лейкотриенового рецептора. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к комбинированному применению ингибитораPDE4 или PDE3/4 и антагониста лейкотриенового рецептора при лечении заболеваний дыхательных путей. Выражение "комбинированное применение" в контексте настоящего изобретения означает одновременное, последовательное или отдельное введение в организм ингибитора PDE4 или PDE3/4, с одной стороны, и антагониста лейкотриенового рецептора, с другой стороны. Под "одновременным введением в организм" помимо одновременного приема двух отдельных дозированных лекарственных форм, одна из которых содержит ингибитор PDE4 или PDE3/4, а другая - антагонист лейкотриенового рецептора, подразумевается также введение в организм фармацевтических композиций, содержащих оба действующих вещества в одной-единственной дозированной лекарственной форме(лекарственная форма, содержащая действующие вещества в постоянной унифицированной дозировке).-1 007736 Под "последовательным введением в организм" в контексте настоящего изобретения подразумевается введение ингибитора PDE4 или PDE3/4, с одной стороны, и антагониста лейкотриенового рецептора, с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом, составляющим менее 12 ч, более предпочтительно с интервалом, составляющим менее 1 ч, наиболее предпочтительно с интервалом в 5 мин или менее. Под "отдельным введением в организм" в контексте настоящего изобретения подразумевается введение ингибитора PDE4 или PDE3/4, с одной стороны, и антагониста лейкотриенового рецептора, с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом в 12 ч или более. Под выражением "комбинированное применение" в контексте настоящего изобретения имеется в виду также применение фармацевтического продукта, содержащего ингибитор PDE4 или PDE3/4 и антагонист лейкотриенового рецептора в виде дискретных отдельных лекарственных форм, в отдельных упаковках или, например, в блистерных упаковках, в которых лекарственные средства обоих типов представлены в виде дискретных твердых разовых дозированных форм, предпочтительно в форме, в которой разовые дозированные формы, которые необходимо принимать совместно либо которые необходимо принимать в течение 1 дня, сгруппированы совместно удобным для пациента образом. Такой фармацевтический продукт как таковой или как компонент набора может быть снабжен необходимыми для пациента инструкциями по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм дискретных отдельных разовых дозированных форм. Под "ингибитором PDE4" подразумевается избирательно действующий ингибитор фосфодиэстеразы, который ингибирует преимущественно фосфодиэстеразу типа 4, а не фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д., и ингибирующее действие которого на фосфодиэстеразу типа 4 (PDE4) проявляется при сравнительно низком значении IC50 (соответствует более высокой активности), которое примерно в 10 раз ниже значения IC50, при котором такое соединение ингибирует фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д. Аналогичным образом трактуется и понятие "ингибитор PDE3/4". Методы определения активности и избирательности ингибиторов фосфодиэстераз хорошо известны в данной области. В качестве примера при этом можно назвать методы, описанные у Thompson и др. (Adv. Cycl. Nucl. Res. 10, 1979, cc. 69-92) и у Giembycz и др. (Br. J. Pharmacol. 118, 1996, cc. 1945-1958), а также фосфодиэстеразный SPA-анализ("Scintillation Proximity Assay"), разработанный компанией Amersham Pharmacia Biotech. Под "антагонистом лейкотриенового рецептора" подразумеваются антагонисты рецептора лейкотриена С 4,лейкотриена D4 и лейкотриена Е 4, среди которых предпочтительны антагонисты рецептора лейкотриена D4. В качестве примера возможных ингибиторов PDE4 или PDE3/4, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, можно назвать те ингибиторы PDE4 или PDE3/4, которые конкретно указаны в качестве примера или описаны либо заявлены в качестве объектов изобретения в следующих патентных заявках и патентах: DE 1545687, DE 2028869, DE 2123328, DE 2315801, DE 2402908,DE 2413935, DE 3900233, ЕР 0103497, ЕР 0139464, ЕР 0158380, ЕР 0163965, ЕР 0335386, ЕР 0389282,ЕР 0393500, ЕР 0428302, ЕР 0435811, ЕР 0449216, ЕР 0459505, ЕР 0470805, ЕР 0490823, ЕР 0506194, ЕР 0510562,ЕР 0511865, ЕР 0527117, ЕР 0553174, ЕР 0557016, ЕР 0626939, ЕР 0664289, ЕР 0671389, ЕР 0685474, ЕР 0685475,ЕР 0685479, ЕР 0731099, ЕР 0736532, ЕР 0738715, ЕР 0748805, ЕР 0763534, ЕР 0816357, ЕР 0819688, ЕР 0819689,ЕР 0832886, ЕР 0834508, ЕР 0848000, JP 92234389, JP 94329652, JP 95010875, JP 98072415, JP 98147585,US 5703098, US 5739144, WO 91/17991, WO 92/00968, WO 92/12961, WO 93/07146, WO 93/15044, WO 93/15045,WO 93/18024, WO 93/19068, WO 93/19720, WO 93/19747, WO 93/19749, WO 93/19751, WO 93/25517,WO 94/02465, WO 94/12461, WO 94/20455, WO 94/22852, WO 94/27947, WO 95/00516, WO 95/01338,WO 95/01980, WO 95/03794, WO 95/04045, WO 95/04046, WO 95/05386, WO 95/08534, WO 95/09623,WO 95/09624, WO 95/09627, WO 95/09836, WO 95/14667, WO 95/14680, WO 95/14681, WO 95/17392,WO 95/17399, WO 95/19362, WO 95/20578, WO 95/22520, WO 95/24381, WO 95/27692, WO 95/35281,WO 95/35283, WO 95/35284, WO 96/00218, WO 96/01825, WO 96/06843, WO 96/03399, WO 96/11690,WO 96/11917, WO 96/12720, WO 96/31486, WO 96/31487, WO 96/35683, WO 96/36595, WO 96/36596,WO 96/36611, WO 96/36625, WO 96/36626, WO 96/36638, WO 96/38150, WO 96/39408, WO 96/40636,WO 97/03967, WO 97/04779, WO 97/05105, WO 97/08143, WO 97/09345, WO 97/12895, WO 97/18208,WO 97/19078, WO 97/20833, WO 97/22585, WO 97/22586, WO 97/23457, WO 97/23460, WO 97/23461,WO 97/24117, WO 97/24355, WO 97/25312, WO 97/28131, WO 97/30999, WO 97/31000, WO 97/32853,WO 97/35854, WO 97/36905, WO 97/40032, WO 97/43288, WO 97/44036, WO 97/44322, WO 97/47604,WO 97/48697, WO 98/04534, WO 98/05327, WO 98/06692, WO 98/06704, WO 98/07715, WO 98/08828,WO 98/08830, WO 98/08841, WO 98/08844, WO 98/09946, WO 98/09961, WO 98/11113, WO 98/14448,WO 98/18796, WO 98/21207, WO 98/21208, WO 98/21209, WO 98/22453, WO 98/31674, WO 98/40382,WO 98/45268, WO 98/55481, WO 98/56756, WO 99/05111, WO 99/05112, WO 95/05113, WO 99/06404,WO 99/18095, WO 99/31071, WO 99/31090, WO 99/47505, WO 99/57115, WO 99/57118, WO 99/64414,WO 00/01695, WO 00/12501, WO 00/26208, WO 00/42017, WO 00/42018, WO 00/42019, WO 00/42020,WO 00/42034, WO 01/198/18, WO 01/30766, WO 01/30777, WO 01/51470, WO 0206239, WO 02/06270,WO 02/05616 и WO 02/06238. Ниже представлены структурные формулы некоторых выбранных в качестве примера ингибиторов PDE: В представленных выше формулах не приведена информация о стереохимическом строении молекул и не показаны атомы водорода [т.е. -О представляет собой соответственно группу -ОН, N представляет собой группу NH, a -N представляет собой группу NH2; метильные группы, например у атомов кислорода, обозначены линиями]. Особо при этом следует отметить те ингибиторы PDE4 или PDE3/4, которые конкретно указаны в качестве примера и/или заявлены в качестве объектов изобретения в следующих патентных заявках и патентах: ЕР 0163965, ЕР 0389282, ЕР 0393500, ЕР 0435811, ЕР 0482302, ЕР 0499216, ЕР 0506194, ЕР 0510562,ЕР 0528922, ЕР 0553174, ЕР 0731099, WO 93/19749, WO 95/00516, WO 95/01338, WO 96/00218, WO 96/03399,WO 96/11690, WO 96/36625, WO 96/36626, WO 97/23457, WO 97/28131, WO 97/35854, WO 97/40032,WO 97/43288, WO 98/09946, WO 98/07715, WO 98/08841, WO 98/21207, WO 98/21208, WO 98/21209,WO 98/22453, WO 98/31674, WO 98/40382, WO 98/55481, WO 99/05111, WO 99/05112, WO 99/05113,WO 99/31071, WO 99/31090, WO 99/47505, WO 99/57115, WO 99/57118, WO 99/64414, WO 00/01695,WO 00/12501, WO 00/42017, WO 00/42018, WO 00/42019, WO 00/42020, WO 00/42034, WO 01/19818,- 17007736WO 01/30766, WO 01/30777, WO 01/51470, WO 02/06239, WO 02/06270, WO 02/05616 и WO 02/06238, а также соединения со следующими научно-исследовательскими кодами: CDC-998, SH-636, D-4396, SCH351591, IC-485, СС-1088 и KW-4490. Среди вышеуказанных веществ предпочтительны те из них, которые обладают хорошей биодоступностью при оральном применении. К предпочтительным ингибиторам PDE4 или PDE3/4 относятся соединения с научноисследовательскими кодами CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, СС-1088, а также 1-оксид 3,5-дихлор-4[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код SCH351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3 Н-пурин [научно-исследовательский код V-11294A], N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код CI-1018], оксим 4-(3,4 диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ORG-20241], 3,7-дигидро-3-(4 хлорфенил)-1-пропил-1 Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин] (МНН - международное непатентованное название), 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1 Н-пиразол-4-метанол, (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтири-дин[МНН пумафентрин], N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1 Н-индол-3-ил]-2 оксоацетамид [научно-исследовательский код AWD-12-281], N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4 фторбензил)-1 Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код AWD-12-343], 8-амино-1,3 бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(1S,2S,4R)-2-норборнилокси]фенил]-2(1 Н)-пиримидон [МНН атизорам], -[3-(циклопенгилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро 1,3-диоксо-2 Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код CDC-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (Z)-5(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота [МНН циломиласт] и 3 циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт]. Наиболее предпочтительными ингибиторами PDE4 или PDE3/4 являются 3-циклопропилметокси-4 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2 метил-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин]. В качестве примера возможных антагонистов лейкотриенового рецептора, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, можно назвать 3(S)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код SKF-S-106203], N-(этоксикарбонил)4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научноисследовательский код BIIL-284], 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)-гексенилокси]фенокси] пентановую кислоту [научно-исследовательский код ONO-4057], (2S,5S)-тpaнс-2-(4-фторфеноксиметил)5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофуран [научно-исследовательский код CMI-977], 4-[6-ацетил 3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757], (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3-(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], N-гидроксиN-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст] и 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил) винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту[МНН монтелукаст]. Предпочтительными антагонистами лейкотриенового рецептора являются N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевина [МНН зилеутон], циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил) карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст] и 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота[МНН монтелукаст]. Наиболее предпочтительна при этом 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1 гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота [МНН монтелукаст]. Под фармацевтически приемлемым производным действующего вещества в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват (например, гидрат), фармацевтически приемлемый сольват такой соли,фармацевтически приемлемый N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват. К соответствующим фармакологически приемлемым солям при этом, во-первых, относятся, в частности, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота,2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кисло- 18007736 та, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом кислоты используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, а также в зависимости от конкретного типа соли, которую требуется получить. Помимо этого указанные выше действующие вещества могут быть также представлены в виде чистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров в любом их соотношении в смеси. К соответствующим фармакологически приемлемым солям, во-вторых, относятся также соли, образованные с основаниями. В качестве примера подобных солей, образованных с основаниями, можно назвать соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) либо кальция, алюминия, магния, титана, аммония,меглумина или гуанидиния, при этом такие основания также используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах. Некоторые из действующих веществ, используемых в настоящем изобретении, могут существовать в стереоизомерных формах. В соответствии с этим в объем изобретения включены все возможные стереоизомеры действующих веществ и смеси таких стереоизомеров, включая рацематы. В объем изобретения включены также таутомеры и смеси таутомеров действующих веществ. Согласно настоящему изобретению первым его объектом является фармацевтическая композиция,которая содержит первое действующее вещество, выбранное из ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных. Вторым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество,выбранное из группы соединений, включающей CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, СС-1088, а также 1 оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код SCH-351591], 3-[3-(циклопенгилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3 Нпурин [научно-исследовательский код V-11294A], N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[научно-исследовательский код AWD-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(1S,2S,4R)-2-норборнилокси]фенил]-2(1 Н)-пиримидон [МНН атизорам],-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2 Н-изоиндол-2-пропанамид [научноисследовательский код CDC-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (Z)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2 имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 3(S)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код SKF-S-106203], N-(этоксикарбонил)-4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид[научно-исследовательский код КСА-757], (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-Nгидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3-(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт],N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-2-метокси-4-[(2 метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил] уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемые производные. Третьим объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество,выбранное из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-6-(4 диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси 4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 2[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемые производные.- 19007736 Четвертым объектом изобретения является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии. Пятым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов четвертого его объекта, является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы соединений, включающей CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485,СС-1088, а также 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина[МНН атизорам], -[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2 Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код CDC-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран 6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (Z)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксиN-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3(S)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код SKF-S-106203], N-(этoкcикapбoнил)-4-[3-[4-[l-(4-гидpoкcифeнил)-1-мeтилэтил]фeнoкcимeтил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научно-исследовательский код BIIL-284], 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)-гексенилокси]фенокси]пентановую кислоту [научно-исследовательский код ONO-4057], (2S,5S)-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофуран [научно-исследовательский код CMI-977], 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757],(R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил) этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)4 Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1 гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии. Шестым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант четвертого его объекта, является фармацевтический продукт, который содержит препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4 а,10bгексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1 гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии. Седьмым объектом настоящего изобретения является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. Восьмым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов седьмого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы соединений, включающей CDC-998, SH-636, D-4396, IC-485, СС-1088, а также 1 оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследо- 20007736 вательский код SCH-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3 Нпурин [научно-исследовательский код V-11294A], N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[научно-исследовательский код CDC-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (Z)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2 имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3(S)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код SKF-S-106203],N-(этоксикарбонил)-4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научно-исследовательский код BIIL-284], 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)гексенилокси]фенокси]пентановую кислоту [научно-исследовательский код ONO-4057], (2S,5S)-транс-2(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофуран [научно-исследовательский код CMI-977], 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси] масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757], (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1 метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3-(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту[МНН ацитазаноласт], N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил 3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст],8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[1(R)[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил] циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. Девятым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант седьмого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси-4 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. Преимущество предлагаемого в изобретении комбинированного применения действующих веществ перед индивидуальным применением действующих веществ из класса ингибиторов PDE4 и PDE3/4 и класса антагонистов лейкотриенового рецептора состоит, как неожиданно было установлено, в уменьшении вероятности ранней аллергической реакции, а также в уменьшении вероятности поздней воспалительной реакции дыхательных путей. Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно получать смешением первого действующего вещества со вторым действующим веществом. При проведении вышеуказанного процесса смешения первое действующее вещество и второе действующее вещество можно а) на первой стадии смешивать между собой как таковые, после чего перерабатывать совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами и в завершение прессовать в таблетки или каплетки, либо б) на первой стадии по отдельности перерабатывать совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами с получением гранул или пеллетов, содержащих только одно из двух действующих веществ, после чего такие пеллеты или гранулы, в свою очередь, можно смешивать между собой в любом приемлемом соотношении и либо прессовать, необязательно совместно с дополнительными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами, с получением, например, таблеток или каплеток, либо расфасовывать в более или менее сыпучей форме в капсулы.- 21007736 В соответствии с этим десятым объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 и их фармакологически приемлемые производных, со вторым действующим веществом, выбранным из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармакологически приемлемыx производных. Одиннадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов десятого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы соединений, включающей CDC-998,SH-636, D-4396, IC-485, СС-1088, а также 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5 илкароксамидо]пиридинa [научно-исследовательский код SCH-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3 Н-пурин [научно-исследовательский код V-11294 А], N-[9-метил-4 оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][l,4]бeнзoдиaзeпин-3(R)-ил]пиpидин-4-кapбoкcaмид [научно-исследовательский код CI-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научноисследовательский код ORG-20241], 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1 Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1 Н-пиразол-4-метанол, (-)-цис-9-этокси-8 метокси-2-метил-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин[МНН пумафентрин], N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1 Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код AWD-12-281], N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4 фторбензил)-1 Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код AWD-12-343], 8-амино-1,3 бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(1S,2S,4R)-2-норборнилокси]фенил]-2(1 Н)-пиримидон [МНН атизорам], -[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро 1,3-диоксо-2 Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код CDC-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (Z)-5(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы,включающей 3(S)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научноисследовательский код SKF-S-106203], N-(этоксикарбонил)-4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научно-исследовательский код BIIL-284], 5-[2-(2 карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)-гексенилокси]фенокси]пентановую кислоту [научно-исследовательский код ONO-4057], (2S,5S)-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутинил) тетрагидрофуран [научно-исследовательский код CMI-977], 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757],(R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил] мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил 1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1 бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармакологически приемлемые производные. Двенадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант десятого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2 метил-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармакологически приемлемые производные. Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемой в нем фармацевтической композиции или предлагаемого в нем фармацевтического продукта для получения медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей. В качестве примера заболеваний дыхательных путей, для лечения которых может использоваться предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ, в том числе и для длительного лечения(при необходимости с соответствующей корректировкой дозировки индивидуальных компонентов в соответствии с текущими потребностями в приеме лекарственных средств, например в соответствии с потребностями, которые подвержены зависящим от времени года изменениям), можно назвать, в частности,вызванные аллергенами и воспалительными процессами бронхиальные заболевания (бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическая астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный ринит).- 22007736 Еще одним объектом настоящего изобретения является способ эффективного лечения заболеваний дыхательных путей, при которых показано применение ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 или антагониста лейкотриенового рецептора, путем отдельного, последовательного или одновременного введения в организм I) ингибитора PDE4 или PDE3/4 в первом количестве и II) антагониста лейкотриенового рецептора во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству. Этим методом предусмотрено также применение фармацевтического продукта или набора, содержащего ингибитор PDE4 или PDE3/4 и письменное описание с указанием о возможности введения в организм этого ингибитора PDE4 или PDE3/4 совместно с антагонистом лейкотриенового рецептора для лечения заболевания дыхательных путей, при котором показано применение ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 или антагониста лейкотриенового рецептора. Равным образом этим методом предусмотрено применение фармацевтического продукта или набора, содержащего антагонист лейкотриенового рецептора и письменное описание с указанием о возможности введения в организм этого антагониста лейкотриенового рецептора совместно с ингибитором PDE4 или PDE3/4 для лечения заболевания дыхательных путей, при котором показано применение ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 или антагониста лейкотриенового рецептора. В составе фармацевтической композиции, фармацевтического продукта или препарата действующие вещества можно использовать и обычно используют в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами. Пригодные для применения в составе конкретной фармацевтической композиции, продукта или препарата эксципиенты или вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники. Помимо растворителей, гелеобразователей, эксципиентов для таблеток и иных носителей для действующих веществ можно также использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или способствующие проникновению агенты и комплексообразователи (например, циклодекстрины). Под термином "применение" в контексте настоящего изобретения преимущественно подразумевается пероральное введение обоих действующих веществ. Однако оба этих действующих вещества можно вводить в организм и иными методами, в качестве примера которых можно назвать парентеральное, интраназальное, подъязычное или ректальное введение. Действующие вещества равным образом можно вводить в организм и путем ингаляции либо инсуфляции. Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции или препараты предпочтительно выпускать в виде унифицированных дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, капсулы, каплетки, порошки, гранулы, эмульсии, суспензии или (стерильные парентеральные) растворы, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, трансдермальные бляшки, автоинъекторы или суппозитории, с содержанием действующего вещества предпочтительно от 0,1 до 95%, при этом за счет соответствующего подбора эксципиентов и вспомогательных веществ возможно получение фармацевтических лекарственных форм, которые обеспечивают достижение оптимального эффекта при применении входящего(-их) в их состав действующего(-их) вещества(веществ) и/или действие которых начинается в точно заданный момент (например, лекарственных форм с пролонгированным действием или кишечно-растворимых лекарственных форм). Очевидно, что назначаемая пациенту для указанного выше терапевтического применения доза лекарственных веществ может варьироваться в зависимости от конкретно используемых первого и второго действующих веществ, пути введения, требуемого терапевтического эффекта и конкретного заболевания,выявленного у пациента. В целом же, при пероральном введении первого(-ых) действующего(-их) вещества(веществ), т.е. ингибитора(-ов) PDE4, соответственно PDE3/4, удовлетворительных результатов удается достичь при его(их) применении в суммарной суточной дозировке от 1 до 2000 мкг/кг веса тела. В случае рофлумиласта,являющегося особо предпочтительным ингибитором PDE4, его суточная доза составляет от 1 до 20 мкг/кг веса тела. Суточная доза пумафентрина, являющегося особо предпочтительным ингибитором PDE3/4,составляет от 300 до 1500 мкг/кг веса тела. Суточная доза второго(-ых) действующего(-их) вещества(веществ), т.е. антагониста(-ов) лейкотриенового рецептора, также может варьироваться в широких пределах. В случае монтелукаста, являющегося особо предпочтительным антагонистом лейкотриенового рецептора, его суточная доза при пероральном введении составляет от 50 до 400 мкг/кг веса тела. Фармакология Цель исследования. С целью определить, является ли ингибирующий эффект при применении рофлумиласта, представляющего собой избирательно действующий ингибитор фосфодиэстеразы 4, в сочетании с монтелукастом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, аддитивным или синергетическим,проводили исследования на анестезированных морских свинках (МС), у которых газообмен поддерживали путем искусственной вентиляции легких с помощью автоматического дыхательного аппарата и которым на ранней стадии опосредуемого преимущественно лейкотриеном (медленно реагирующим вещест- 23007736 вом анафилаксии, МРВ-А) бронхостеноза оба эти вещества вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином (ОВА). Животные. В исследованиях использовали самцов морских свинок Dunkin Hartley, вес которых составлял 200250 г при сенсибилизации и 350-500 г при проведении экспериментов. Лекарственные средства, вещества и методика проведения экспериментов. В качестве аллергена для активной сенсибилизации использовали овальбумин (ОВА). Каждому животному 2 дня подряд ОВА вводили внутрибрюшинно в количестве 20 мкг совместно с 20 мг Аl(ОН)3 в виде суспензии в 0,5 мл 0,9%-ного раствора NaCl (рассола). По истечении 2-3 недель животным в качестве провокационной пробы внутривенно вводили суспендированный в рассоле ОВА в разовой дозе,равной 0,15 мг/кг. Лекарственные вещества суспендировали в 4%-ном растворе метоцела и за 1 ч до провокации овальбумином перорально вводили через желудочный зонд находящимся в сознании животным(лекарственные вещества в каждой дозе вводили группам из n=10 животных): 1) рофлумиласт (3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид) вводили в дозах 0,01, 0,1, 1,0 и 3,0 мкмоля/кг (0,004, 0,04, 0,4 и 1,2 мг/кг); 2) натриевую соль монтелукаста (натриевую соль 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил] фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты) вводили в дозах 0,03, 0,10, 0,17 и 0,5 мкмоля/кг (0,018, 0,06, 0,1 и 0,3 мг/кг); 3) рофлумиласт вводили в дозах 0,1, 0,3 и 1 мкмоль/кг (0,04, 0,12 и 0,4 мг/кг) в сочетании с натриевой солью монтелукаста, которую вводили в дозе 0,03 мкмоля/кг (0,018 мг/кг). Контрольным животным (n=12) за 1 ч до провокации овальбумином вводили не содержащий лекарственных веществ раствор метоцела в качестве плацебо. Провокацию овальбумином и измерения по определению деятельности легких проводили на анестезированных животных, у которых газообмен поддерживали путем искусственной вентиляции легких с помощью автоматического дыхательного аппарата. Для анестезии использовали уретан, который вводили животным в виде 12,5%-ного раствора путем внутрибрюшинной инъекции в дозе, равной 1,5 г/кг, примерно за 50 мин до провокации овальбумином. Во избежание спонтанного дыхания животным примерно за 14 мин до провокации овальбумином внутривенно вводили в качестве миорелаксанта панкурония бромид в дозе, равной 1,5 мг/кг. Для усиления опосредуемого МРВ-А бронхостеноза животным предварительно вводили следующие вещества. За 20 мин до провокации овальбумином животным внутривенно вводили индометацин в дозе 10 мг/кг с целью блокировать циклооксигеназный путь метаболизма и увеличить продуцирование медиаторов липоксигеназного пути метаболизма, преимущественно лейкотриенов. За 6 мин до провокации овальбумином животным внутривенно вводили пириламин в дозе 2 мг/кг с целью ингибировать проявляющееся в сокращении бронхов действие эндогенно высвобождающегося гистамина. За 5 мин до провокации овальбумином животным внутривенно вводили пропранолол в дозе 0,1 мг/кг во избежание эндогенного адренергического тонуса. Все эти вводившиеся животным путем внутривенной инъекции соединения вводили в объеме 1 мл/кг. Исследование опосредуемого МРВ-А бронхостеноза. После инъекции миорелаксанта дыхание животных поддерживали путем искусственной вентиляции легких с использованием небольшого дыхательного аппарата для животных при 60 вдохах/мин, при объеме обмениваемого за одно дыхание воздуха, равном 7 мл/кг, и при соотношении между вдохом и выдохом, равном 40%/60%. Динамическую податливость легочной ткани и проходимость дыхательных путей(величина, обратная сопротивлению дыханию) рассчитывали при каждом дыхательном цикле на основе объема обмениваемого за одно дыхание воздуха и давления заклинивания в легочной артерии и соответственно на основе расхода воздуха и давления заклинивания в легочной артерии, используя компьютерное программное обеспечение для анализа, сбора и архивирования данных о параметрах дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Опосредуемый МРВ-А бронхостеноз индуцировали путем внутривенной инъекции ОВА. Бронхостеноз проявлялся в уменьшении податливости и проходимости дыхательных путей, которое начиналось примерно через 1 мин после инъекции ОВА и по истечении 4-6 мин достигало максимального уровня, соответствующего уменьшению податливости и проходимости дыхательных путей на 70-90%. По данным об уменьшении податливости и проходимости дыхательных путей в процентах (А%) строили кривую зависимости "время-эффект", продолжая наблюдения максимально на протяжении 12 мин после провокации овальбумином. Жизнеспособность животных контролировали путем непрерывного измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений. Анализ данных. По полученным для каждого животного данным вычисляли площадь под кривой (ППК) зависимости уменьшения податливости и проходимости дыхательных путей в процентах (%) от времени. На основе этих ППК-значений рассчитывали степень ингибирования опосредуемого МРВ-А уменьшения податливости и проходимости дыхательных путей в сравнении с контрольными животными, которые получали плацебо. Для определения значений ЭД 50 (эффективной средней дозы) после исключения выбросов(в соответствии с критерием Граббса) на основе преимущественно логарифмического регрессионного анализа строили кривые зависимости "доза-эффект". После этого определяли фармакодинамическое действие рофлумиласта при его применении в сочетании с натриевой солью монтелукаста и полученные- 24007736 данные в соответствии с методом, описанным у G. Pch [1], сравнивали с полученными расчетным путем данными о действии. Полученные экспериментальным и расчетным путем значения ЭД 50 для выявления между ними статистически значимых различий сравнивали между собой с использованием непарного tкритерия. Результаты. 1) Рофлумиласт ингибирует уменьшение проходимости дыхательных путей при ЭД 50, равной 0,69 мг/кг(1,73 мкмоля/кг), а уменьшение податливости дыхательных путей - при ЭД 50, равной 0,58 мкмоля/кг(1,45 мг/кг) (фиг. 1 и 2). 2) Монтелукаст в виде его натриевой соли ингибирует уменьшение проходимости дыхательных путей при ЭД 50, равной 0,055 мг/кг (0,090 мкмоля/кг), а уменьшение податливости дыхательных путей - при ЭД 50, равной 0,053 мкмоля/кг (0,086 мг/кг) (фиг. 3 и 4). 3) Рофлумиласт при его применении в сочетании с натриевой солью монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг(0,030 мкмоля/кг) ингибирует уменьшение проходимости дыхательных путей при ЭД 50, равной 0,07 мг/кг(0,18 мкмоля/кг), а уменьшение податливости дыхательных путей - при ЭД 50, равной 0,08 мкмоля/кг(0,19 мг/кг) соответственно (фиг. 5 и 6). 4) Вычисление значений ЭД 50 в соответствии с методом, описанным у G. Pch [1], для рофлумиласта при его применении в сочетании с натриевой солью монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг (0,030 мкмоля/кг) на основе приведенных выше в пп.1) и 2) значений дает следующие значения ЭД 50: ЭД 50=0,15 мг/кг (0,38 мкмоля/кг) для ингибирования уменьшения проходимости дыхательных путей и ЭД 50=0,11 мг/кг (0,28 мкмоля/кг) для ингибирования уменьшения податливости дыхательных путей (фиг. 5 и 6). 5) Между полученными экспериментальным и расчетным путем значениями ЭД 50 не наблюдается значимых различий. Вывод. Эффект, проявляющийся в ингибировании опосредуемого МРВ-А бронхостеноза при применении рофлумиласта и монтелукаста в виде его натриевой соли, является аддитивным. Описание чертежей На фиг. 1 показано ингибирующее действие рофлумиласта на индуцированный овальбумином опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у морских свинок (МС) (проходимость). На фиг. 2 показано ингибирующее действие рофлумиласта на индуцированный овальбумином опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость). На фиг. 3 показано ингибирующее действие натриевой соли монтелукаста, которую вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (проходимость). На фиг. 4 показано ингибирующее действие натриевой соли монтелукаста, которую вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость). На фиг. 5 показано ингибирующее действие комбинации рофлумиласта и натриевой соли монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг, которые вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (проходимость). На фиг. 6 показано ингибирующее действие комбинации рофлумиласта и натриевой соли монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг, которые вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость). Ссылкиwirkender Pharmaka, Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (II),7, 1981, cc. 1135-1140. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из[МНН зилеутон],циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин 2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемых производных. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в- 25007736 смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевины[МНН атрелеутон] и еe фармацевтически приемлемых производных. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 3-(1H-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт] и еe фармацевтически приемлемых производных. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон] и еe фармацевтически приемлемых производных. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1 метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и еe фармацевтически приемлемых производных. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида или сольвата соли или N-оксида. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой первым действующим веществом является 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, N-оксид или сольват соли или N-оксида. 10. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой вторым действующим веществом является 2[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота [МНН монтелукаст] или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват, N-оксид или сольват соли или N-оксида. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, которая представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию действующих веществ. 12. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, заключающийся в смешении первого действующего вещества со вторым действующим веществом. 13. Фармацевтический продукт, включающий препарат на основе первого действующего вещества,представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2 пропинил]-N-гидроксимочевины [МНН атрелеутон], 3-(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт], N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон], циклопентил-3-2 метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и 2[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1 метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемых производных. 14. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4- 26007736 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2 ил]-1-метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевины [МНН атрелеутон] и еe фармацевтически приемлемых производных. 15. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 3-(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт] и еe фармацевтически приемлемых производных. 16. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2 ил)этил]мочевины [МНН зилеутон] и еe фармацевтически приемлемых производных. 17. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из циклопентил-3-2-метокси-4-[(2 метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных. 18. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных. 19. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4 дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил] уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и еe фармацевтически приемлемых производных. 20. Фармацевтический продукт по любому из пп.13-19, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида или сольвата соли или N-оксида. 21. Фармацевтический продукт по любому из пп.13-19, в котором первым действующим веществом является 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, N-оксид или сольват соли или N-оксида. 22. Фармацевтический продукт по п.19, в котором вторым действующим веществом является 2-[1[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота [МНН монтелукаст] или ее фармацевтически приемлемая соль,сольват, N-оксид или сольват соли или N-оксида. 23. Набор, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора,выбранный из (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевины [МНН атрелеутон], 3-(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт], N-гидрокси-N-[1(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон], циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин 2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил] циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. 24. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представ- 27007736 ляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных,препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (R)-N-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-N-гидроксимочевины [МНН атрелеутон] и еe фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. 25. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных,препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 3-(1 Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт] и еe фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному,последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. 26. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных,препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон] и еe фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. 27. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных,препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из циклопентил-3-2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил 1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. 28. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных,препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4 Н-1-бензопиран-4-она[МНН пранлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. 29. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор PDE4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных,препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1 метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и еe фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному,последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов. 30. Набор по любому из пп.23-29, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида или сольвата соли или N-оксида. 31. Набор по любому из пп.23-29, в котором первым действующим веществом является 3 циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, N-оксид или сольват соли или N-оксида. 32. Набор по п.29, в котором вторым действующим веществом является 2-[1-[1(R)-[3-[2(Е)-(7 хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил] уксусная кислота [МНН монтелукаст] или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват, Nоксид или сольват соли или N-оксида. 33. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания дыхательных путей. 34. Применение по п.33, согласно которому заболевания дыхательных путей выбирают из группы,включающей бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный риниты. 35. Применение фармацевтического продукта по любому из пп.13-22 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.- 28007736 36. Применение по п.35, согласно которому заболевания дыхательных путей выбирают из группы,включающей бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный риниты.