Тиенил- и дифенилсульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина

007107 Уровень техники Данная заявка является частичным продолжением заявки США 08/477,223, поданной 6 июня 1995, озаглавленой Тиенил-, фурил- и пирролилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина; а также является частичным продолжением заявки США 08/417,075, поданной 4 апреля 1995, озаглавленной Тиенил-, фурил- и пирролилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, а также является частичным продолжением заявки США 08/416,199, поданной 4 апреля 1995, озаглавленной Бензолсульфонамиды и их использование для модулирования активности эндотелина. Приоритет заявлен согласно этим заявкам. Заявка США 08/477,223 является частичным продолжением заявки США 08/417,075. Каждая из заявок США 08/477,223, 08/417,075 и 08/416,199, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США 08/247,072, на имя Chan и др., поданной 20 мая 1994, озаглавленной Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/222,287 на имяChan и др., поданной 5 апреля 1994, озаглавленной Тиофенил-, фурил- и пирролилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/142,552 на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной N-(4-галоизоксазолил)сульфонамиды и их производные,которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/142,159 на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993,озаглавленнойN-(5-изоксазолил)дифенилсульфонамиды,N-(3-изоксазолил)дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина (в настоящее время по данной заявке выдан патент США 5,464,853), заявки США 08/142,631, на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной N-(5-изоксазолил)бензолсульфонамиды, N-(3 изоксазолил)бензолсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, в настоящее время заявка отозвана, заявки США 08/100,565, на имя Chan и др., поданной 30 июля 1993,озаглавленной N-(5-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, в настоящее время заявка отозвана, заявки США 08/100,125, на имя Chan и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной N-(3-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, в настоящее время заявка отозвана, и заявки США 08/065,202, на имя Chan и др., поданной 20 мая 1993, озаглавленной Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, в настоящее время заявка отозвана. Заявка США 08/417,075 является частичным продолжением заявки США 08/247,072, которая,в свою очередь, является частичным продолжением заявок США 08/222,287, 08/416,199, 08/247,072,08/222,287, каждая из которых является частичным продолжением заявки США 08/142,552 на имяChan и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной N-(4-галоизоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/142,159, на имя Chan и др.,поданной 21 октября 1993, озаглавленной N-(5-изоксазолил)дифенилсульфонамиды, N-(3 изоксазолил)дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина,заявки США 08/142,631, на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной N-(5 изоксазолил)-бензолсульфонамиды, N-(3-изоксазолил)бензолсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/100,565 на имя Chan и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной N-(5-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/100,125, на имя Chan и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленнойN-(3-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, и заявки США 08/065,202 на имя Chan и др., поданной 20 мая 1993, озаглавленной Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина. Заявка США 08/416,199 является частичным продолжением заявки США 08/247,072, на имяChan и др., поданной 20 мая 1994, озаглавленной Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/222,287 на имя Chan и др., поданной 5 апреля 1994 г.,озаглавленной Тиофенил-, фурил- и пирролил- cульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/142,159, на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной N-(5-изоксазолил)дифенилсульфонамиды, N-(3-изоксазолил)дифенилсульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/142,552 на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993, озаглавленной N-(4-галоизоксазолил)сульфонамиды и их производные,которые модулируют активность эндотелина, заявки США 08/100,565, на имя Chan и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной N-(5-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, в настоящее время заявка отозвана, заявки 08/100,125, на имя Chan и др., поданной 30 июля 1993, озаглавленной N-(3-изоксазолил)сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, в настоящее время заявка отозвана, и заявки 08/065,202 на имяChan и др., поданной 20 мая 1993, озаглавленной Сульфонамиды и их производные, которые модулируют активность эндотелина, в настоящее время заявка отозвана. Заявки США 08/142,159, 08/142,559, 08/142,631 являются частичным продолжением заявок США 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202, и, кроме того заявки США 08/100,565 и 08/100,125 являются частичным продолжением заявки США 08/065,202.-1 007107 Предмет каждой из заявок 08/477,223, 08/416,199, 08/247,072, 08/222,287, 08/142,159,08/142,559, 08/142,631, 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202 включен в данное описание. Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность эндотелинового семейства пептидов. В особенности, изобретение относится к использованию сульфонамидов и сульфонамидовых исходных веществ для лекарств в качестве агонистов и антагонистов эндотелина. Уровень техники Сосудистый эндотелий производит много воздействующих на сосуды веществ, включая полученный из эндотелия сосудосжимающий пептид - эндотелин (ЕТ) (см., например, Vanhoutte и др., (1986) Annual Rev. Physiol, 48: 307-320; Furchgott и Zawadski (1980) Nature 288: 373-376). Эндотелин, который был идентифицирован в культуре супернатанта энотелиновых клеток аорты свиньи (см. Yanagisawa и др.,(1988) Nature, 332: 411-415), является мощным пептидным сосудосжимающим средством, содержащим двадцать одну аминокислоту. Это - наиболее мощное из известных сосудосжимающих средств, производимое многими типами клеток, включая клетки эндотелия, трахеи, почки и мозга. Эндотелин синтезировали через предшественник - промежуточное соединение, содержащее двести три аминокислоты, который содержит сигнальную последовательность, которая расщепляется эндогенной протеазой с образованием пептидов, содержащих тридцать восемь (человеческий) или тридцать девять (свиной) аминокислот. Это промежуточное звено, упомянутое как большой эндотелин, превращается in vivo в зрелую биологически активную форму предположительно с помощью эндотелин-конвертирующего фермента (ЕСЕ) который, по-видимому, является металлозависимой нейтральной протеазой (см., например, Kashiwabara и др., (1989) FEBS Letters. 247: 337-340). Расщепление требуется для индуцирования физиологического ответа (см., например, von Geldem и др., (1991) Peptide Res. 4: 32-35). В эндотелиальных клетках свиной аорты, промежуточное звено, содержащие тридцать девять аминокислот промежуточное звено, большой эндотелин, гидролизуется по связи Trp21-Val22 с получением эндотелина-1 и С-концевого фрагмента. Подобное расщепление происходит в человеческих клетках для промежуточного соединения, содержащего тридцать восемь аминокислот. Были идентифицированы три различных эндотелиновых изопептида, эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3, которые обладают мощной сосудосжимающей активностью. Семейство трех изопептидов, эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3, кодируется семейством трех генов (см., Inoue и др., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867; см., также Saida и др., (1989) J.Biol. Chem. 264: 14613-14616). Нуклеотидные последовательности трех человеческих генов хорошо сохранены в пределах области, кодирующей зрелые пептиды с 21 аминокислотой, и С-концевые части пептидов идентичны. Эндотелин-2 представляет собой (Тrр 6, Lеu7)-замещенный эндотелин-1, а эндотелин-3 представляет собой (Thr2, Phe4, Thr5, Туr6, Lys7, Tyr14)-замещенный эндотелин-1. Эти пептиды, таким образом, хорошо сохранены с С-концов. Высвобождение эндотелинов из культурированных эндотелиальных клеток модулируется разнообразными химическими и физическими стимулами и, по-видимому, регулируется на уровне трансляции и/или транскрипции. Экспрессия гена, кодирующего эндотелин-1, увеличивается под воздействием химических стимулов, включая адреналин, тромбин и Са 2+ ионофор. Получение и высвобождение эндотелина из эндотелия стимулируется ангиотенсином II, вазопрессином, эндотоксином, циклоспорином и другими факторами (см Brooks и др., (1991) Eur. J. Pharm. 194:115-117), и ингибируется окисью азота. Эндотелиальные клетки, по-видимому, выделяют короткоживущие полученные из эндотелия релаксирующие факторы (EDRF), включая окись азота или связанные с ней вещества (Palmer и др., (1987)Nature, 327: 524-526), при стимуляции сосудоактивными агентами, такими как ацетилхолин и брадикинин. Вызванное эндотелином сжатие сосудов также уменьшается под действием атриального натриуретичного пептида (ANP). Эндотелиновые пептиды обнаруживают многочисленные проявления биологической активности invitro и in vivo. Эндотелин вызывает сильное и длительное сжатие сосудов in vivo в крысах и в изолированных сосудистых препаратах на основе гладких мускулов, он также вызывает высвобождение эйкосаноидов и полученного из эндотелия фактора релаксации (EDRF) из перфузированных сосудистых областей. Внутривенное введение эндотелина-1 и добавление его in vitro к сосудистым и другим гладким мускульным тканям приводит к длительным эффектам давления и сокращению, соответственно (см., например, Bolger и др., (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). В изолированных сосудистых полосах,например, эндотелин-1 проявляет себя как мощный (ЕС 50=4 х 10-10 М), медленно, но постоянно действующий, сосудосжимающий агент. In vivo единичная доза поднимает давление крови приблизительно за 20-30 мин. Индуцированное эндотелином сжатие сосудов не подвержено влиянию антагонистов к известным нейротрансмиттерам или гормональным факторам, но нивелируется антагонистами кальциевого канала. Однако влияние антагонистов кальциевого канала с наибольшей вероятностью является результатом ингибирования притока кальция, так как приток кальция, по-видимому, требуется для длительной сосудосжимающей реакции на эндотелин. Эндотелин также является посредником в высвобождении ренина, стимулирует высвобождениеANP а также оказывает положительное инотропное действие на предсердия белых крыс. В легких эндотелин-1 действует как мощный бронхосжимающий агент (Maggi и др. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-2 007107 182). Эндотелин увеличивает сопротивление сосудов почек, уменьшает почечный поток крови, и уменьшает скорость появления гломерулярного фильтрата. Он является мощным митогеном для гломерулярных мезангеальных клеток и вызывает фосфоинозидный каскад в таких клетках (Simonson и др., (1990) J.Clin. Invest. 85: 790-797). Существует особое высокое сродство к сайтам связывания (константы диссоциации находятся в диапазоне 2-6 х 10-10 М) для эндотелинов в сосудистой системе и в других тканях, включая кишечник,сердце, легкие, почки, селезенку, надпочечные железы и мозг. Связывание не ингибируется катехоламинами, пептидами, проявляющими активность в сосудистой системе, нейротоксинами или антагонистами кальциевого канала. Эндотелин связывается и взаимодействует с рецепторными участками, которые отличаются от других автономных рецепторов и зависимых от напряжения кальциевых каналов. Результаты исследования конкурентного связывания показывают, что имеется много классов рецепторов с различным сродством к эндотелиновым изопептидам. Сарафотоксины, группа пептидных токсинов из яда змеи Atractaspis eingadensis, которые вызывают острые спазмы коронарных сосудов у жертв укуса змеи,имеют структурную и функциональную гомологию по отношению к эндотелину-1 и конкурентно связываются с такими же мембранными рецепторами сердца (Kloog и др. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212214). Два различных эндотелиновых рецептора, обозначенные ЕТA и ЕТB, были идентифицированы, и были выделены ДНК-клоны, кодирующие каждый рецептор (Arai и др. (1990) Nature, 348: 730-732; Sakurai и др. (1990) Nature, 348: 732-735). Исходя из аминокислотных последовательностей белков, кодируемых клонированной ДНК, ясно, что каждый рецептор содержит семь доменов, охватывающих мембрану, и обнаруживает структурное подобие со связанными с G-белками мембранными белками. РНКпосредник, кодирующая оба рецептора, была обнаружена в разнообразных тканях, включая сердце, легкое, почку и мозг. Распределение подтипов рецепторов является тканеспецифичным (Martin и др. (1989)Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137). ЕТA-рецепторы, по видимому, являются селективными по отношению к эндотелину-1 и преобладают в сердечно-сосудистых тканях. ЕТв-рецепторы преобладают в тканях, иных, чем сердечно-сосудистые, включая центральную нервную систему и почки, и взаимодействуют с тремя эндотелиновыми изопептидами (Sakurai и др. (1990) Nature, 348: 732-734). Кроме того,ЕТA рецепторы, имеющиеся на сосудистом гладком мускуле, связаны со сжатием сосудов и связаны с болезнями сердечно-сосудистой системы, почечной и центральной нервной систем; в то же время ЕТB рецепторы расположены на сосудистом эндотелии и связаны с расширением сосудов (Takayanagi и др.(1991) FEBS Lttrs. 282: 103-106), и связаны с нарушениями, при которых происходит сжатие бронхов. На основании распределения типов рецепторов и различного сродства каждого изопептида для каждого типа рецепторов, активность эндотелиновых изопептидов изменяется в различных тканях. Например, эндотелин-1 ингибирует присоединение меченого 125I эндотелина-1 в сердечно-сосудистых тканях от 40 до 700 раз больше, чем эндотелин-3. Связывание эндотелина-1, меченного 125I, тканями, отличными от сердечно-сосудистых, такими как почечная ткань, ткань надпочечной железы и мозговая ткань, ингибируется эндотелином-1 и эндотелином-3 в одинаковой степени, что указывает на то, что ЕТA рецепторы преобладают в сердечно-сосудистых тканях, а ЕТB рецепторы преобладают в тканях, отличных от сердечно-сосудистых. Уровни эндотелиновой плазмы повышены в некоторых болезненных состояниях (см., например, заявка РСТ WO 94/27979, и патент США 5,382,569, которые упомянуты и раскрыты здесь посредством ссылок). Уровни плазмы эндотелина-1 у здоровых индивидуумов, измеренные посредством радиоимунного метода (RIA), составляют приблизительно 0,26-5 пг/мл. Уровни эндотелина-1 и его предшественника, большого эндотелина, в крови, повышены при шоке, инфаркте миокарда, сосудоспазматической ангине, отказах почек и различных болезненных состояниях соединительных тканей. У пациентов, подвергшихся гемодиализу или трансплантации почек, или страдающих инфарктом миокарда или легочной гипертензией наблюдались, наблюдали такой уровень, как 35 пг/мл (см. Stewart и др. (1991) Annals Internal Med. 114: 464-469). Так как эндотелин, вероятно, является местным, а не системным регулирующим фактором, вероятно, что уровни эндотелина на границе эндотелий/гладкие мускулы намного выше, чем уровни при циркуляции. Повышенные уровни эндотелина также были обнаружены у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (Yasuda и др. (1990) Amer. Heart J. 119: 801-806, Ray и др., (1992) Br. Heart J., 67:383386). Циркуляция и иммунореактивность эндотелина в тканях увеличена более чем в два раза у пациентов с развитым артеросклерозом (Lerman и др., (1991), New Engl. J. Med., 325:997-1001). Повышенная иммунореактивность эндотелина также была связана с болезнью Бьергера (Каnnо и др., (1990) J. Amer.Med. Assoc. 264:2868) и явлением Рейнода (Zamora и др., (1990) Lancet 336. 1144-1147). Повышенные уровни циркуляции эндотелина наблюдались у пациентов, которые подверглись транслюминальной коронарной ангиопластике (РТСА) (Tahara и др. (1991) Metab. Clin. Exp. 40:1235-1237; Sanjay и др., (1991)Circulation 84 (Suppl. 4):726), и у индивидуумов (Miyauchi и др. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58:279P; Stewart и др. (1991) Ann. Internal Medicine 114:464-469) с пульмонарной гипертензией. Таким образом, имеются клинические данные, полученные от пациентов-людей, подтверждающие корреляцию между увеличенными уровнями эндотелина и многочисленными болезненными состояниями.-3 007107 Агонисты и антагонисты эндотелина Так как эндотелин связан с определенными болезненными состояниями и вовлечен в многочисленные физиологические эффекты, представляют интерес соединения, влияние которых может изменять связанную с эндотелином активность или накладываться на нее, например взаимодействия эндотелинрецептор и сосудосжимающая активность. Были идентифицированы соединения, которые проявляют активность в качестве антагонистов эндотелина. Например, продукт ферментации Streptomyces misakiensis, обозначенный как BE-18257B, был идентифицирован как антагонист ЕТA рецепторов. BE-18257B представляет собой циклический пентапептид, циклo(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp), который ингибирует присоединение меченого 125I эндотелина-1 в сердечно-сосудистых тканях зависимым от концентрации способом (IC50 1,4 мкМ в гладких мускулах аорты, 0,8 мкМ в мембранах желудочков и 0,5 мкМ в культурированных клетках гладких мускулов аорты), но не в состоянии ингибировать присоединение к рецепторам в тканях, в которых ЕТB рецепторы преобладают при концентрациях до 100 мкМ. Циклические пентапептиды, связанные с BE-18257B, такие как цикло(D-Аsр-Рrо-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ123), были синтезированы, и было показано, что они проявляют активность как антагонисты ЕТA рецепторов (см., патент США 5,114,918 на имя Ishikawa и др.; см., также, ЕР, А 1 0436189, заявитель BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 октября 1991. Исследования, при которых измеряли ингибирование этими циклическими пептидами присоединения эндотелина-1 к эндотелий-специфическим рецепторам, показали, что эти циклические пептиды присоединяются предпочтительно к ЕТA рецепторам. Были идентифицированы другие пептиды и непептидные ЕТA-антагонисты (см., например, патенты 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838). Они включают другие циклические пентапептиды, ацилтрипептиды, аналоги гексапептидов, некоторые производные антрахинона, инданкарбоновые кислоты, некоторые N-пириминил-бензолсульфонамиды, некоторые бензолсульфонамиды и некоторые нафталинсульфонамиды (Nakajima и др. (1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356;(1993) Life Sci. 52:717-724; и Benigni и др. (1993) Kidney Int. 44:440-444). Вообще, идентифицированные соединения проявляют активность при испытаниях in vitro как антагонисты ЕТA при концентрациях приблизительно 50-100 мкМ или меньше. Было показано, что ряд таких соединений также обладает активностью на животных моделях in vivo. Было идентифицировано очень немного селективных ЕТBантагонистов. Антагонисты и агонисты эндотелина как терапевтические агенты Было установлено, что соединения, которые демонстрируют активность при концентрациях IС 50 или ЕС 50 порядка 10-4 или меньше в стандартных испытаниях in vitro, являясь антагонистами или агонистами активности эндотелина, имеют применение в фармакологии (см., например, патенты США 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838). Благодаря этой активности такие соединения, как считается, являются полезными для лечения гипертензии, например, заболеваний периферийного кровообращения, болезней сердца, таких как стенокардия, кардиомиопатия,артериосклероз, инфаркт миокарда, пульмонарная гипертензия, спазмы сосудов, сосудистый рестеноз,болезнь Рейнодса, поражений мозга, таких как мозговой артериальный спазм, ишемия мозга, поздняя стадия мозгового спазма после субарахноидального кровоизлияния, астмы, сжатия бронхов, отказа почек, в частности, постишемического отказа почек, циклоспориновой нефротоксичности, такой как острый отказ почек, колиты, а также других воспалительных заболеваний, эндотоксического шока, вызванного или связанного с эндотелином, и других заболеваний, в которых участвует эндотелин. Исходя из многочисленных физиологических эффектов эндотелина и связи его с некоторыми болезнями, эндотелин, как полагают, играет критическую роль в таких патофизиологических состоянияхKurihara и др. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5): S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493-1508; Morel и др. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428). Более детальное знание функции и структуры семейства эндотелиновых пептидов должно обеспечить понимание протекания и лечения таких явлений. Для дальнейшего понимания и разработки способов лечения вызванных эндотелином или связанных с ним болезней появилась потребность в идентификации соединений, которые модулируют или изменяют активность эндотелина. Идентификация соединений, которые модулируют активность эндотелина, например, таких, которые действуют как специфические антагонисты или агонисты, может не только помочь в объяснении функции эндотелина, но может также способствовать созданию соединений, которые могут быть использованы при терапии. В частности, соединения, действие которых накладывается на взаимодействие эндотелиновых пептидов с ЕТA или ЕТB рецепторами, должны быть полезны для-4 007107 идентификации существенных свойств эндотелиновых пептидов, должны помочь при создании терапевтических агентов, и могут быть использованы как специфические для определенных болезней терапевтические агенты. Поэтому целью данного изобретения является создание соединений, которые имеют способность модулировать биологическую деятельность одного или большего количества эндотелиновых изопептидов. Другой целью является создание соединений, которые могли бы быть использованы как специфические антагонисты эндотелина. Целью изобретения является также использование соединений, которые специфически взаимодействуют или ингибируют взаимодействие эндотелиновых пептидов с ЕТA или ЕТB рецепторами. Такие соединения могли бы быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения вызванных эндотелином болезней и нарушений, и также для идентификации подтипов эндотелиновых рецепторов. Краткое описание изобретения Эти и другие цели достигнуты созданием данного изобретения. В данном изобретении заявлено соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, где Аr2 является фениламинокарбонилтиенилом, фенилацетилтиофеном или ацетоксистирилтиофеном при условии, что если Аr2 является фениламинокарбонилтиенилом, фенильная группа имеет, по крайней мере, два заместителя, выбранные из Z, которыми являются водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, ОН, CN, C(O)R21, CO2R21,CONR22R21, карбоксил, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода,цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетоксиалкил с алкильной частью,содержащей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, или, по крайней мере, любые два из заместителей, определенных как Z, являются заместителями у соседних атомов углерода в кольце и вместе образуют алкилендиокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода;R21 является водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода; иR1 и R2 каждый независимо выбран из Н, галоида и алкила с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, за исключением того, что R2 не является галоидом. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, может быть таким, что:R1 является Н, алкилом с 1-6 атомами углерода или галоидом; иR2 является алкилом с 1-6 атомами углерода или водородом. Указанное соединение может являться таким, что:R2 является алкилом с 1-6 атомами углерода или водородом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может быть соединением, имеющим формулу 1 или его фармацевтически приемлемой солью, кислотой или сложным эфиром, гдеR31, R32, R33, R34 и R35, каждый независимо, выбран из группы (i) или (ii) следующим образом:(i) R31, R32, R33, R34 и R35, каждый независимо, выбран из группы, содержащей Н, ОН, CONR38R39,циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкилкарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, карбоксил, алкилсульфониламиноалкил, где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетил, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, и гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода; или(ii) по крайней мере два из R31, R32, R33, R34 и R35, которые замещают смежные атомы углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, а оставшиеся из R31, R32, R33, R34 и R35 выбраны, как в (i); иR38 и R39 каждый являются водородом при условии, что, если М представляет собой С(O)NН, тогда по крайней мере два из R31, R32, R33, R34 и R35 не являются водородом. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(ут) быть выполнено(ы) так, что М представляет собой С(O)(СН 2) или C(O)NH. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что R31, R32, R33, R34 и R35 - выбраны из группы (i) или (ii):(ii) по крайней мере два из R31, R32, R33, R34 и R35 образуют этилендиокси или метилендиокси, а оставшиеся выбраны из (i). Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(ут) быть выполнено(ы) так, что М является Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что по крайней мере два из R31, R32, R33, R34 и R35, которые замещают смежные атомы углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что по крайней мере один из R31 и R35 не является водородом. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что Аr2 имеет формулу VII где W является СН 2 или NH. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что R31, R32, R33, R34 и R35 выбраны из (i) или (ii):(i) R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо выбран из группы, содержащей алкал с 1-6 атомами углерода, алкокси с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, алкилсульфониламиноалкил,где алкильные части содержат 1-6 атомов углерода, цианоалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, ацетил, алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, циано,ОН, ацетоксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода, гидроксиалкил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода или алкоксикарбонил с алкильной частью, содержащей 1-6 атомов углерода; илиR , R32, R33, R34 и R35 выбраны как в (i). Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что R31, R32 R33, R34 и R35 выбраны из (i) или (ii) следующим образом:(i) R33, R35 не являются водородом и выбраны из группы, содержащей алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода, или(ii) по крайней мере один из R31 или R35 не является водородом и предпочтительно представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода, а R32 и R33 или R33 и R34 образуют метилендиокси или этилендиокси. Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли,кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), что-6 007107 Указанное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры может(гут) являться таким(и), чтоR1 представляет собой хлор, бром или СН 3; и R2 является Н, СН 3 или C2H5. Указанное соединение может являться (фенилацетил)тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться (ацетоксистирил)тиофенсульфонамидом или (фениламинокарбонил)тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может быть выбрано из группы, содержащейN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксикарбонил-2,6-диметил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамид или любое соответствующее N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил),N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил),N-(3,4-диметил-5-изоксазолил),N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил),N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил),N-(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное любого из этих соединений. Указанное соединение может быть выбрано из группы, содержащейN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(4-метансульфонил-2,6-диметилфенилацетил)тиофен-3 сульфонамид или любое соответствующее N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3 изоксазолил), N-(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(4-гало-3-метил-5 изоксазолил), N-(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное любого из этих соединений. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может быть выбрано изN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(N-(4-метилфенил)аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамида или любого соответствующего N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N(4,5-диметил-3-изоксазолил) производного этих соединений. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-гидрокси-4 метилфенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-циано-4,5(метилендиокси)фенил]аминокарбонилтиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2-карбоксамидо-4,5 диметоксифениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(2,4 диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры.- 10007107 Указанное соединение может являтьсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4 диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4 диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4(метилендиокси)]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6(2-ацетоксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[3,4-(метилендиокси)-6(2-гидроксиэтил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,5 диметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2 метансульфониламинометил)-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-цианометил-4,5(метилендиокси)-6-цианометил]фениламинокарбонил-3-тиофенсульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-2[(диметиламино)карбонилметил]-4,5-(метилендиокси)фениламинокарбонилтиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[-ацетокси-2-метил 4,5-(метилендиокси)стирил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(2,3,4-триметокси-6 циано)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6 триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3-метоксикарбонил 2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являтьсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,4,6 триметилфенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-(2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил)тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Указанное соединение может являться N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксикарбонил 2,6-диметил)фениламинокарбонил]тиофен-3-сульфонамидом. В данном изобретении заявлено это соединение или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. В данном изобретении также создан фармацевтический состав для лечения нарушений, медиируемых эндотелином, включающий в себя любое из приведенных выше соединений или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтический состав может включать в себя N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, в фармацевтически приемлемом носителе. Объектом данного изобретения также является использование любого из указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров для лечения нарушений,медиируемых (вызванных) эндотелином.- 11007107 В частности, для лечения нарушений, медиируемых эндотелином, может быть использован N-(4xлop-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры. Кроме того, данное изобретение представляет собой способ лечения заболеваний, медиируемых эндотелином, включающий назначение эффективного количества одного или более указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем эффективное количество является достаточным для снятия одного или более симптомов заболевания. В способе лечения заболеваний, медиируемых эндотелином, могут назначать эффективное количество N-(4-хлор-3 метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида или его фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем эффективное количество является достаточным для снятия одного или более симптомов заболевания. Заболевание, для лечения которого используют вышеуказанный способ, выбрано из группы, состоящей из артериальной гипертензии, заболевания сердечно-сосудистой системы, астмы, легочной артериальной гипертенизии, воспалительных заболеваний, офтальмологических заболеваний, менструальных нарушений, состояний при родах, ран, желудочно-кишечных заболеваний, почечной недостаточности, вызванного иммунодепрессантом почечного сужения сосудов, вызванного эритропоэтином эндотоксического шокового сужения сосудов, легочной артериальной гипертонии, анафилактического шока и геморрагического шока. Заболевание может быть выбрано из группы, состоящей из артериальной гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системы, легочной артериальной гипертензии, вызванного эритропоэтином эндотоксического шокового сужения сосудов, легочной артериальной гипертензии, анафилактического шока и геморрагического шока. Заболевание может быть выбрано из группы, включающей астму и воспалительные заболевания. Заболевание может представлять собой глаукому. Данное изобретение также представляет собой способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинA (ЕТA) или эндотелинB (ЕТB)-рецепторами, включающий контакт рецепторов с эндотелиновым пептидом и с одним или более указанными выше соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами, причем последний происходит до, одновременно или после контакта рецепторов с эндотелиновым пептидом. В способе ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелинA (ЕТA) или эндотелинB(ЕТB)-рецепторами могут осуществлять контакт рецепторов с эндотелиновым пептидом и с N-(4-хлор-3 метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамидом или с его фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами, причем последний происходит до, одновременно или после контакта рецепторов с эндотелиновым пептидом. В данном изобретении также заявлен способ изменения активности, медиируемой эндотелиновым рецептором, включающий в себя контакт рецепторов эндотелина с одним или более указанными выше соединениями с их фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами. В способе изменения активности, медиируемой эндотелиновым рецептором, могут осуществлять контакт рецепторов эндотелина сN-(4-xлop-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамидом или с его фармацевтически приемлемыми солями, кислотами или сложными эфирами. Данное изобретение также представляет собой фармацевтический состав, созданный для применения в одной дозе, включающий в себя эффективное количество одного или более указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем количество является эффективным для снятия симптомов заболевания, медиируемого эндотелином. Фармацевтический состав по данному изобретению может включать в себя эффективное количествоN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамида или его фармацевтически приемлемых солей, кислот или сложных эфиров, причем количество является эффективным для снятия симптомов заболевания, медиируемого эндотелином. Данное изобретение также представляет собой изделие, полученное промышленным способом,включающее в себя упаковку и одно или более из указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, находящиеся внутри упаковки, причем соединение эффективно для противодействия эффектам, связанным с эндотелином, снятия симптомов нарушений, мидиируемых эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ-рецепторами приIC50 меньшем, чем 10 мкМ, при этом упаковка содержит метку, которая указывает, что сульфонамид или его соль используют для противодействия эффектам эндотелина, ингибирования связывания эндотелина с рецепторами эндотелина или лечения нарушений, медиируемых эндотелином. Изделие может включать в себя упаковку иN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[2-метил-4,5-(метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли, кислоты или сложные эфиры, находящееся внутри упаковки, причем соединение эффективно для противодействия эффектам, связанным с эндотелином, снятия симптомов заболеваний, медиируемых эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ-рецепторами при IC50 меньшем, чем 10 мкМ,- 12007107 при этом упаковка содержит метку, которая указывает, что сульфонамид или его соль используют для противодействия эффектам эндотелина, ингибирования связывания эндотелина с рецепторами эндотелина или лечения нарушений, медиируемых эндотелином. В данном изобретении получены сульфонамиды и разработаны способы модулирования взаимодействия эндотелиновых пептидов с рецепторами ЕТA и/или ЕТB. В частности, созданы сульфонамиды и способы ингибирования связывания эндотелиновых пептидов с рецепторами ЕТA или ЕТB. Разработанные способы осуществляются путем контакта рецепторов с одним или более сульфонамидом до, одновременно или после взаимодействия рецепторов с эндотелиновым пептидом. Сульфонамиды являются замещенными или незамещенными моноциклическими или полициклическими ароматическими или гетероароматическими сульфонамидами, например бензолсульфонамидами, нафталинсульфонамидами и тиофенсульфонамидами. Особенно предпочитаемыми сульфонамидами являютсяNизоксазолилсульфонамиды. Среди этих сульфонамидов предпочитаемыми являются те, в которых Аr2 является гетероциклом, содержащим одно, несколько или соединенные кольца, обычно, два или три кольца и один или два гетероатома в кольце или кольцах. Сульфонамиды имеют формулу I В предпочтительных вариантах выполнения, R1 и R2 выбраны каждый независимо из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидоалкила, галоида, псевдогалоида или Н, если R2 не является галоидом; Аr2 является любой группой, так, чтобы получившийся сульфонамид ингибировал связывание эндотелинового пептида эндотелиновым рецептором на 50%, по сравнению со связыванием в отсутствии сульфонамида, при концентрации меньше примерно 100 мкМ. В вариантах выполнения изобретения, приведенных ниже, алкильные, алкенильные и алкинильные участки каждого из приведенных заместителей имеют разветвленную или прямую цепочку, являются ациклическими или циклическими, предпочтительно содержат от 1 до 10 атомов углерода, в наиболее предпочитаемом варианте выполнения они содержат от 1 до 6 атомов углерода. Арильные, алициклические, ароматические кольца и гетероциклические группы имеют от 3 до 16, обычно 3-7, более часто 5-7 членов в кольце, и могут являться одиночными или конденсированными кольцами. Размер кольца и длина углеродной цепочки выбирается с учетом того объема, в котором получившаяся молекула связывает и сохраняет активность в качестве антагониста или агониста эндотелина, так, чтобы получившееся соединение ингибировало связывание эндотелинового пептида эндотелиновым рецептором на 50%, по сравнению со связыванием в отсутствии сульфонамида, при концентрации меньше, чем 100 мкМ. В предпочтительных соединениях R2 предпочтительно выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидоалкила или водорода; R1 является галоидом или низшим алкилом, предпочтительно R1 является бромидом или хлоридом, метилом или этилом. В приведенных здесь соединениях,обладающих наибольшей активностью, как показано посредством испытаний, проведенных in vitro, R1 является бромидом или хлоридом. Для использования in vivo R1 предпочтительно является хлоридом. Среди приведенных соединений предпочтение отдается тем, которые способны ингибировать или увеличивать активность, связанную с эндотелином, на 50% при концентрациях, меньших чем 10 мкМ. Наибольшее предпочтение отдается тем, которые способны ингибировать или увеличивать активность,связанную с эндотелином, на 50% при концентрациях, меньших чем 1 мкМ, предпочтительно при концентрациях, меньших чем 0,1 мкМ, еще лучше при концентрациях, меньших чем 0,01 мкМ, наилучший случа - при концентрациях, меньших чем 0,001 мкМ. Необходимо отметить, что, как описано ниже, концентрация IС 50, определенная in vitro, является нелинейной функцией от температуры выдерживания. Лучшие значения, указанные здесь, относятся к образцам, которые готовят при 4 С. Если образцы готовят при 24 С, наблюдаются несколько большие концентрации IС 50 (см. табл. 1). Соответственно, предпочтительные концентрации IС 50 почти в 10 раз выше. Кроме того, среди наиболее приемлемых для приведенных способов соединений, существуют такие, которые селективны относительно ЕТA, то есть они взаимодействуют с рецепторами ЕТA при значительно меньших концентрациях (IС 50 по крайней мере в 10 раз ниже, предпочтительно, в 100 раз ниже) чем те, при которых они взаимодействуют с ЕТB рецепторами. В частности, предпочтительными являются соединения, которые взаимодействуют с ЕТA при концентрации IC50 меньше, чем 10 мкМ, предпочти- 13007107 тельно, при концентрациях, меньше 1 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 0,1 мкМ, а с ЕТB- при концентрациях больше 10 мкМ, или соединения, которые взаимодействуют с ЕТB при концентрации IС 50 меньше 10 мкМ, предпочтительно, при концентрациях меньше 1 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 0,1 мкМ, а с ЕТA - при концентрациях больше 10 мкМ. Предпочтительными также являются соединения, которые селективны относительно ЕТB, то есть они связываются с ЕТB при концентрациях IС 50 меньше 1 мкМ. Селективные относительно ЕТB соединения взаимодействуют с ЕТB рецепторами при концентрациях IC50, которые по крайней мере в 10 раз меньше, чем те, при которых они взаимодействуют с ЕТA рецепторами. В таких соединениях R2 выбран из алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего галоидоалкила, галоида или водорода; R1 является галоидом или низшим алкилом, а в предпочтительных соединениях - бромидом или хлоридом,предпочтительно - хлоридом; R9 и R10 независимо выбраны из водорода, низшего алкила, предпочтительно метила или этила, или галоида, а R8, который является заместителем в 5 положении является арилом или гетероциклом, в частности, фенилом и изоксазолилом, которые являются незамещенными или замещенными Z, который предпочтительно является низшим алкилом или галоидом. Созданы фармацевтические композиции, применяемые для лечения по определенному курсу и с помощью средств, содержащих эффективные концентрации одного или более предложенных здесь соединений, или фармацевтически приемлемые соли или кислоты этих соединений, эффективные при лечении гипертензии, удара, астмы, шоковых состояний, глазной гипертензии, глаукомы, почечной недостаточности, нетипичной перфузии сетчатки глаза и других состояний, которые в определенной степени вызваны эндотелиновыми пептидами или в которых происходит сужение сосудов, или симптомы которых могут быть сняты применением антагониста или агониста эндотелина. В особенности предпочтительными оказываются композиции, которые содержат эффективные количества веществ для лечения гипертензии или почечной недостаточности. Эффективные количества и концентрации эффективны для снятия любого из симптомов любого из названных заболеваний. Созданы способы ингибирования связывания эндотелиновых пептидов рецептором эндотелина. Эти способы действуют при взаимодействии рецептора с одним или более созданных соединений одновременно, прежде или после контакта рецептора с эндотелиновым пептидом. Созданы способы лечения болезней, вызванных эндотелином, включая, но не ограничиваясь только ими, гипертензию, астму, шоковые состояния, глазную гипертензию, глаукому, нетипичную перфузию сетчатки глаза и другие состояния, которые в определенной степени вызваны пептидом эндотелина, или для лечения болезней, в которых происходит сужение сосудов, или состояний, которые улучшаются при применении антагониста или агониста эндотелина. Например, созданы способы лечения болезней, связанных с эндотелином, путем применения эффективных количеств сульфонамидов, предшественников лекарств или других подходящих производных сульфонамидов. В частности, созданы способы лечения болезней, связанных с эндотелином, включая гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сердца, включая инфаркт миокарда, легочную гипертензию, гипертензию, связанную с эритропоэтином, респираторные и воспалительные заболевания, включая астму, бронхоспазм, офтальмологические заболевания, гастроэнтерит, почечную недостаточность, эндотоксический шок, нарушения менструального цикла, состояние при родах, раны, анафилактический шок, гемморагический шок и другие заболевания, в которых играет роль физиологический отклик на присутствие эндотелина, путем применения эффективных количеств одного или более созданных соединений в фармацевтически доступной форме. Предпочтительными способами являются способы лечения гипертензии и почечной недостаточности. Наиболее предпочтительными являются способы, в которых композиция содержит по крайней мере одно соединение, которое ингибирует взаимодействие эндотелина-1 с рецепторами ЕТA при концентрации IС 50 меньшей, чем 10 мкМ, предпочтительно, при концентрациях меньше 5 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 1 мкМ, еще более предпочтительно, при концентрациях меньше 0,1 мкМ, наиболее предпочтительно при концентрациях меньше 0,05 мкМ. Другими предпочтительными способами являются те, в состав композиции которых входит одно или более соединений, селективных к ЕТA или ЕТB. Способы, в которых используют соединения, селективные к ЕТA, служат для лечения таких заболеваний, как гипертензия; способы, при которых применяют соединения, селективные к ЕТB, служат для лечения таких заболеваний, как астма, которые требуют расширения бронхов. При практическом применении данных способов эффективные количества композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, выполненных в соответствующей форме для перорального, внутривенного, локального или местного применения используют для лечения гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний сердца, включая инфаркт миокарда, респираторных заболеваний, включая астму, воспалительных заболеваний, офтальмологических заболеваний, гастроэнтерита, почечной недостаточности, почечного сужения сосудов, связанного с иммунодефицитом,сужения сосудов, связанного с эритропоэтином, эндотоксического шока, анафилактического шока, гемморагического шока, легочной гипертензии и других заболеваний, в которых участвует физиологический отклик на присутствие эндотелина. Лекарства назначаются при индивидуальных симптомах одного или- 14007107 более из вышеперечисленных заболеваний. Применяемые количества эффективны для улучшения или снятия одного или более симптомов заболевания. Также разработаны способы идентификации и выделения подтипов эндотелинового рецептора. В частности, созданы способы для определения, разделения и выделения рецепторов эндотелина с использованием полученных соединений. В частности, разработаны способы определения, разделения и выделения рецепторов эндотелина с использованием вышеупомянутых соединений. Кроме того, созданы способы идентификации соединений, которые могут быть использованы для лечения специфических болезней, основываясь на их селективном сродстве к определенному подтипу рецепторов эндотелина. Разработаны серийно изготавливаемые предметы, содержащие оболочку, созданное соединение,эффективное для подавления симптомов заболевания, вызванного эндотелином, сопротивления действию эндотелина или препятствующее связыванию эндотелинового пептида с рецептором ЕТ при IС 50 меньшей, чем 10 мкМ, содержащееся внутри оболочки, и этикетку, свидетельствующую о том, что соединение или его соль используют для противодействия эндотелину, для лечения заболеваний, вызванных эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецептором. Также созданы замещенные дифенилсульфонамиды, обладающие ЕТB-активностью. Подробное описание предпочтительных вариантов выполнения изобретения Если не указано иное, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же самое значение, что и обычно в этой области техники. Все патенты и публикации, упомянутые в описании,включены в него в качестве ссылки. Эндотелиновые пептиды (ЕТ), в том значении, в котором этот термин использован в данном изобретении, включают в себя пептиды, имеющие аминокислотную последовательность эндотелина-1, эндотелина-2 или эндотелина-3 и действующие, как сильные эндогенные сосудосужающие пептиды. Состояние, вызванное эндотелином, обозначает состояние, вызванное аномальной активностью эндотелина или состояние, в отношении которого соединения, ингибирующие активность эндотелина,имеют терапевтическое применение. Такие заболевания включают в себя, но не ограничиваются только ими, гипертензию, сердечнососудистые заболевания, астму, воспалительные заболевания, офтальмологические заболевания, заболевания, связанные с нарушением менструального цикла, гастроэнтерит, почечную недостаточность, легочную гипертензию, эндотоксический шок, анафилактический шок или гемморагический шок. Состояния, вызванные эндотелином, также включают в себя состояния, вызванные использованием терапевтических агентов, например эритропоэтина или веществ, подавляющих иммунитет, в результате чего повышается уровень эндотелина. Эффективным количеством соединения, используемого для лечения специфических заболеваний,является количество, достаточное для улучшения, или в какой-то мере уменьшения симптомов болезни. Это количество может быть применено в качестве единовременной дозы, или согласно режиму, в зависимости от того, что является более эффективным. Это количество может вылечить заболевание, но обычно оно используется для снятия (улучшения) симптомов заболевания. Обычно для достижения нужной степени улучшения симптомов требуется повторное применение. Агонист эндотелина - это соединение, которое увеличивает или проявляет биологическую активность, связанную с эндотелиновым пептидом или вызванную им. Антагонист эндотелина - это соединение, например, лекарство или антитело, которое ингибирует сужение сосудов и сокращения, вызванные эндотелином, и другие, вызванные эндотелином, физиологические отклики. Антагонист может действовать, противодействуя взаимодействию эндотелина с эндотелий-специфическим рецептором, или противодействуя физиологическому отклику организма на это взаимодействие, или противодействуя биоактивности эндотелинового изопептида, например, при сужении сосудов. Антагонист эндотелина препятствует вызванному эндотелином сужению сосудов или другому отклику или препятствует взаимодействию эндотелина со специфическим рецептором, таким как,например, ЕТA, как это известно из уровня техники. Эффективность потенциальных агонистов и антагонистов может быть оценена с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Например, активность агониста эндотелина может быть оценена по его способности вызывать сужение сосудов выделенной грудной аорты крысы или кольцевых сегментов воротной вены (Borges и др. (1989) Тканевая селективность эндотелина, Eur.J. Pharmacol. 165:223-230). Активность антагониста эндотелина может быть оценена по его способности противодействовать сужению сосудов, вызванному эндотелином. Примеры исследований приведены далее в разделе Примеры. Как отмечено выше, предпочтительный порядок концентрации IС 50 установлен для исследований, в которых тестируемое соединение выдерживали с клетками-носителями рецептора ЕТ при 4 С. Представлены данные для образцов, в которых инкубационная стадия проводилась при 24 С. Понятно, что применительно к сравнению, для таких образцов концентрации несколько выше, чем концентрации, определенные при 4 С. Биологическая активность или биоактивность эндотелина, в том значении, в котором этот термин использован в данном изобретении, включает в себя любую вызванную, усиленную или измененную ак- 15007107 тивность эндотелина in vivo. Понятие также включает в себя возможность связывать специфические рецепторы и вызывать функциональный ответ, такой как, например, сужение сосудов. Он может быть оценен посредством испытаний in vivo или in vitro, результаты которых приведены здесь в качестве примеров. Относящиеся к этому понятию активности включают в себя, но не ограничиваются только ими, сужение и релаксацию сосудов, расширение бронхов. Например, рецепторы ЕТB действуют в клетках сосудистого эндотелия и могут вызывать расширение сосудов и другие подобные ответы, тогда как ЕТA рецепторы, специфичные для эндотелина-1, находятся в гладкой мускулатуре и отвечают за сужение сосудов. Любое из исследований, известных из уровня техники, в котором измеряют или определяют такую активность, может быть использовано для ее оценки (см. Spokes и др., (1989), J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(5):91-192: Spinella и др., (1991), Proc. Natl. Acad. Sci. США 88:7443-7446: Cardell и др., (1991), Neurochem. Int. 18:571-574); и приведенные в описании примеры). Термин IС 50 обозначает количество, концентрацию или дозировку специфического (определенного) тестируемого соединения, которое(ая) позволяет достичь ингибирования на 50% максимального отклика, такого как связывание эндотелина рецепторами ткани в образце для измерения этого отклика. ЕС 50 обозначает количество, концентрацию или дозировку специфического тестируемого соединения, которое(ая) вызывает зависящий от дозы отклик, составляющий 50% от максимального выражения специфического отклика, который вызывается, инициируется или усиливается специфическим тестируемым соединением. Сульфонамид, селективный к ЕТA, - это сульфонамид, который демонстрирует IС 50, которая по крайней мере в 10 раз ниже по отношению к рецепторам ЕТA, чем к рецепторам ЕТB. Сульфонамид, селективный к ЕТB, - это сульфонамид, который демонстрирует IС 50, которая по крайней мере в 10 раз ниже по отношению к рецепторам ЕТB, чем к рецепторам ЕТA. Фармацевтически приемлемые соли, эфиры или другие производные соединений включают в себя любые соли, эфиры или производные, которые могут быть легко получены специалистом в данной области техники с использованием известных способов получения таких производных, и которые могут быть применены к животным или людям, не вызывая токсических эффектов, и которые являются либо фармацевтически активными, либо представляют собой предшественники лекарств (пролекарства). Например, гидроксильные группы могут быть подвергнуты взаимодействию с получением простых и сложных эфиров. Лечение подразумевает любые действия, в результате которых симптомы состояний, нарушений и болезней могут быть улучшены или благотворно изменены. Термин лечение также относится к любому фармацевтическому применению приведенных в описании композиций, например, к использованию их в качестве контрацептивов. Улучшение симптомов специфического заболевания путем применения специфической фармацевтической композиции означает, что применение композиции приведет к любому уменьшению симптомов, постоянному или временному, продолжительному или кратковременному, которое может быть приписано или связано с применением композиции. Термин в основном чистое (вещество) означает достаточно гомогенное и свободное от легко обнаруживаемых загрязнений, определяемых стандартными аналитическими методами, такими, как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография(HPLC-ВЭЖХ), используемыми специалистами для достижения такой чистоты, или вещество является достаточно чистым, если дальнейшая очистка не повлечет за собой определяемого изменения физических и химических свойств вещества, таких, как ферментативная и биологическая активность. Методы очистки соединений для получения чистых веществ известны специалистам в данной области техники. Тем не менее, в основном чистое вещество может быть смесью стереоизомеров. В этом случае дальнейшая очистка может привести к увеличению специфической активности соединения. Биологическая активность соединения относится к активности in vivo или физиологическому отклику, который следует за применением соединения, композиции или другой смеси in vivo. Таким образом, биологическая активность включает в себя терапевтические эффекты и фармацевтическую активность таких соединений, композиций и смесей. Предшественники лекарств - это соединения, которые при применении in vivo, в результате метаболизма или другим образом, переходят в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. С целью получения предшественников лекарств, фармацевтически активные соединения модифицируют таким образом, что активное соединение регенерируется с помощью метаболических процессов. Предшественники лекарств могут быть синтезированы таким образом, чтобы изменять метаболическую стабильность или транспортные характеристики лекарства, снижать побочные эффекты или токсичность, улучшать вкус лекарства или менять другие его характеристики. При условии, что известно фармацевтически активное соединение, специалисты в данной области могут создать предшественник этого соединения на основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма in vivo(см., например, Nogrady, (1985), Medicinal Chemistry. A Biochemical Approach, Оксфорд Юниверсити Пресс, Нью-Йорк, 388-392). Например, сукцинилсульфатиазол является предшественником 4-aмино-N- 16007107(2-тиазоил)бензолсульфонамида (сульфатиазола), который обладает измененными транспортными характеристиками. Кислотный изостер обозначает группу, в значительной степени ионизированную при физиологическом рН. В качестве примеров подходящих кислотных изостеров можно привести сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил или гетероарилсульфонилкарбамоил. Термины галоген или галоид обозначают атомы галогенов: F, Cl, Вr и I. Псевдогалоиды - это соединения, которые реагируют по существу аналогично галоидам. Такие соединения могут быть использованы точно так же, как и галоиды (обозначены X, где Х - это галоген,например Cl или Вr). Псевдогалоиды включают, но не ограничены только ими, цианид, цианат, тиоцианат, селенцианат и азид. Галоалкил или галоидный алкил - это радикал низшего алкила, в котором один или более атомов водорода замещен(ы) на галоген, например хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и другие. Алкил - это алифатическая углеводородная группа, с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащая в цепи от 1 до 12 атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются низшие алкильные группы, содержащие в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Разветвление цепи означает, что одна или большее количество групп низших алкилов, таких как, например, метил, этил или пропил, присоединена(ы) к линейной алкильной цепи. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами, например галогеном, карбоксилом, формилом, сульфо, сульфино, карбамоилом, амино и иминогруппами. Приведенные в качестве примеров алкильные группы включают метил, этил, пропил, формальдегид, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, этансульфиновую кислоту и этансульфоновую кислоту. Используемый термин низший описывает алкильные, алкенильные и алкинильные группы, содержащие 6 атомов углерода и меньше. Он также используется для описания арильных и гетероарильных групп, содержащих 6 и менее атомов в кольце. Термины низший алкил, низший алкенил и низший алкинил относятся к цепям, содержащим менее чем 6 углеродных атомов. В предпочтительных вариантах в качестве соединений, содержащих алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используют соединения, содержащие группы низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкинила. Алкенил обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, и которая может иметь прямую и разветвленную цепь, содержащую от 2 до 10 углеродных атомов. Предпочтительно алкенильные группы содержат от 2 до 4 углеродных атомов в цепи. Термин разветвленный означает, что одна или большее количество групп низшего алкила или низшего алкенила присоединена(ы) к линейной алкенильной цепи. Алкенильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более группами, например гало, карбоксилом, формил, сульфо, сульфино, карбамоил, амино и имино группами. Приведенные в качестве примеров алкенильные группы включают этенил, пропенил, карбоксиэтенил, карбоксипропенил, сульфиноэтенил и сульфоноэтенил. Термин алкинил в данном описании обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, и которая может быть неразветвленной или разветвленной и может содержать от 2 до 10 углеродных атомов в цепи. Термин разветвленный означает, что одна или большее количество таких групп, как низший алкил, алкенил или алкинил, присоединена к линейной алкинильной цепи. Примером алкинильной группы является этинил. Термин арил обозначает ароматическое моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 15 или 16 углеродных атомов, предпочтительно, от 5 до 10 углеродных атомов. Арильные группы включают, но не ограничены только ими, фенил, замещенный фенил, нафтил,замещенный нафтил, в котором заместителем является низший алкил, галоген или низший алкокси. Предпочтительные арильные группы - низшие арильные группы, которые содержат меньше, чем 7 атомов углерода, в структуре кольца. Термины алкил, алкокси, карбонил и т.д. используют в значении, обычном для данной области техники. Например, алкил - насыщенная углеродная цепь, содержащая один или более атомов углерода, при этом цепь может быть неразветвленной или разветвленной или может включать в себя циклические участки или представлять собой цикл. Термин алицикл обозначает циклическую арильную группу. Термин циклоалкил обозначает насыщенную циклическую углеродную цепь; термины циклоалкенил и циклоалкинил обозначают циклическую углеродную цепь, включающую в себя по крайней мере одну ненасыщенную двойную или, соответственно, тройную связь. Циклические участки углеродной цепи могут включать в себя одно кольцо или два или большее количество конденсированных колец. Циклоалкенил обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую углерод-углерод двойную связь и имеющую от 3 до 10 углеродных атомов. Приведенные в качестве примеров моноциклические циклоалкенильные кольца включают в себя циклопентинил или циклогексенил; предпочтительным является циклогексенил. Приведенное в качестве примера мультициклическое циклоалкенильное кольцо представляет собой норборниленил. Циклоалкенильная группа может быть независимо замещена одним или несколькими галоидом(ами) или алкилом(ами).- 17007107 Галоалкил обозначает радикал низшего алкила, в котором один или более водородных атомов заменены на галоген, и включает, но не ограничивается только ими, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2 фторэтил и т.п. Галоалкокси обозначает RO-группу, в которой R является галоалкилом. Карбоксамид обозначает группу с формулой RpCONH2, в которой R выбран из группы, содержащей алкил или арил, предпочтительно низший алкил или низший арил, и р=0 или 1. Алкиламинокарбонил обозначает группу -C(O)NHR, в которой R является водородом, алкилом,предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом. Диалкиламинокарбонил обозначает группу -C(O)NR'R, в которой R' и R независимо выбраны из группы, содержащей алкил или арил, предпочтительно, низший алкил или низший арил, карбоксамид обозначает группу с формулой NR'COR. Алкоксикарбонил обозначает -C(O)OR, в которой R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом. Алкокси и тиоалкокси обозначают группы RO- и RS-, в которых R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом. Галоалкокси обозначает группу RO-, в которой R является галоалкилом. Аминокарбонил обозначает группу -C(O)NH2. Алкиламинокарбонил обозначает группу -C(O)NHR, в которой R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом или арилом, предпочтительно низшим арилом. Алкоксикарбонил обозначает -C(O)OR, в которой R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом. Циклоалкил обозначает насыщенную циклическую углеродную цепь; циклоалкиенил и циклоалкинил обозначают циклическую углеродную цепь, которая содержит,по крайней мере, одну ненасыщенную тройную связь. Циклические участки углеродной цепи могут содержать одно кольцо или два или более конденсированных колец. Алкилендиокси обозначает -О-алкил-O-группу, в которой содержание термина алкил раскрыто выше. Замещенный аналог алкилендиокси означает алкилендиокси, в котором один или оба кислородных атома заменены атомом или группой со сходным поведением, например S, N, NH, Se. Приведенная в качестве примера замещенная алкилендиоксигруппа - этиленбис(сульфандиил). Алкилентиоксиокси представляет собой -S-алкил-О-, -О-алкил-S-, и алкилендитиокси представляет собой -S-алкил-S-. Гетероарил обозначает ароматическое моноциклическое кольцо или конденсированную систему колец, в которой один или более углеродных атомов в кольце заменены элементом(ами), не являющимися углеродом, например, азотом, кислородом или серой. Предпочтительные циклические группы содержат одно или два конденсированных кольца и содержат от 3 до 7 атомов в каждом кольце. Аналогично арильным группам, гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Приведенные в качестве примера гетероарильные группы включают пиразинил,пиразолил, тетразолил, (2- или 3-)тиенил, (2-,3- или 4-)пиридил, имидазоил, пиримидинил, изоксазолил,тиазолил, изотиазолил, хинолинил, индолил, изохинолинил, оксазолил и 1,2,4-оксадиазолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают 5-6-членное азотосодержащее кольцо, например пиримидинил. Алкоксикарбонил обозначает алкил-O-СО-группу. Приведенные в качестве примера алкоксикарбонильные группы включают метокси- и этоксикарбонил. Карбамоил представляет собой -СОNН 2. Как и все приведенные в описании группы он может быть незамещенным или замещенным. Замещенный карбамоил является, например, группой -CONY2Y3,в которой Y2 и Y3 независимо выбраны из группы, содержащей водород, алкил, циано(низший алкил),арилалкил, гетероаралкил, карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил), карбокси(карбоксизамещенный низший алкил), карбокси(гидроксизамещенный низший алкил), карбокси(гетероарилзамещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил), алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), при условии, что только один из Y2 и Y3 может быть водородом, и, если один из Y2 и Y3-карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил),карбамоил(низший алкил),алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), то другой из Y2 и Y3-водород или алкил. Предпочтительно Y2 и Y3 независимо представляют собой водород, алкил, циано(низший алкил), арилалкил, гетероаралкил, карбокси (низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил) и карбамоил(низший алкил). Любое соответствующее N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N(4,5-диметил-3-изоксазолил) производное относится к соединениям, в которых Аr2 является таким же,как для вышеуказанных соединений, а Аr1 представляет собой N-(4-гало-3-метил-5-изоксазолил), N-(4 галo-5-метил-3-изоксазолил), N-(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4-гало-5-метил-3-изоксазолил), N-(4 гало-3-метил-5-изоксазолил) или N-(4,5-диметил-3-изоксазолил), в которых галоид является любым галоидом, предпочтительно Сl или Вr.- 18007107 Аббревиатуры для защитных групп, аминокислот и других соединений, если не оговорено иное, использованы как обычно принято или оговорено Комиссией IUPAC-IUB по Биохимической номенклатуре(см., (1972) Biochem. 11:942-944). А. Соединения, используемые для лечения заболеваний, вызванных эндотелином. Созданы соединения и способы лечения заболеваний, вызванных эндотелином, с использованием соединений, имеющих формулу I и II. В частности, для приведенных здесь соединений, Аr2 - тиенил или группа, например, тионафтил или индолил, которая является производным или аналогом, как описано ниже, тиенила или 4-дифенила, Аr1 предпочтительно является N-(5-изоксазолилом) или N-(3 изоксазолилом). 1. Аr2 -тиофен или бензо[b]тиофен. Представлены соединения, имеющие формулу V где R1 и R2 выбраны из (i), (ii) или (iii). В любом из вышеупомянутых предпочтительных вариантов выполнения R1 и R2 предпочтительно независимо выбраны из группы, содержащей алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоалкил, галоид, псевдогалоид и Н, за исключением того, что R2 не является галоидом или псевдогалоидом, а в предпочтительном варианте выполнения также не является высшим алкилом. В предпочтительных вариантах выполнения Х представляет собой S, О, NR11, где R11 является арилом, водородом или низшим алкилом, предпочтительно замещенным или незамещенным арилом, в частности, фенилом, который предпочтительно является незамещенным или замещенным низшим алкилом или галоводородом или низшим алкилом, R1 представляет собой водород, галоид, псевдогалоид, низший алкил или низший галоалкил, наиболее предпочтительно, галоид, R2 представляет собой водород, низший алкил или низший галоалкил. Арильные группы являются незамещенными или замещенными такими группами, как алкил, алкокси, алкоксиалкил, галоген, алкилендиокси, в частности, метилендиокси, амино, нитро и другими группами. Алкильные заместители - предпочтительно низшие алкилы, более предпочтительно, содержащие 1-3 атома углерода. В более предпочтительных вариантах выполнения два из R9 и R10 являются водородом, галоидом или низшим алкилом, и R8 представляет собой C(O)NHR18 или C(O)CH2R18, где R18 является фенильной группой, которая замещена по крайней мере в двух положениях, при этом предпочтительно, чтобы по крайней мере один заместитель находился в орто-положении, а также имеет 3,4- или 4,5-алкилендиокси заместители. В более предпочтительном варианте выполнения Х представляет собой S. Во всех вариантах выполнения, R1 - предпочтительно является галоидом, Н, СН 3 или С 2 Н 5, и R2 является Н, СН 3, С 2 Н 5, C2F5 или СF3. В еще более предпочтительных вариантах выполнения R1 является предпочтительно Br, Cl или СН 3, R2 является Н, СН 3, С 2 Н 5 или СF3. В других вариантах выполнения два из R8, R9 и R10 образуют кольцо так, чтобы Аr2 был бензо[b]тиенилом или индолилом, при условии, что имеется один или более заместителей, и они не являются 5-гало и 3-низшим алкилом, а оставшийся из R8, R9 и R10 выбран из группы, содержащей арил,(CH2)rR18, C(O)R18, CO2R18, NR18R19, SH, S(O)nR18, где n=0-2, HNOH, NO2, N3, OR18, R19NCOR18 иCONR19R18. Ar2 может быть замещен любым заместителем из групп R8, R9 и R10, и предпочтительно выбран из группы, содержащей алкил, алкокси, алкоксиалкил, арил, алкиларил, аминоалкил, ариламино,арилзамещенный амино и NR11. В вариантах выполнения, в которых требуется получить ЕТB-антагонисты, R8 и R10 предпочтительно являются Н или низшим алкилом, а R9 содержит гетероциклическое или ароматическое кольцо предпочтительно из 3-14, более предпочтительно, из 5- 7 атомов в кольце. В частности, если Х - S, то R8 и R10 являются Н или низшим алкилом, а R9 содержит арильную группу, в частности, замещенный фенил, содержащий заместитель, такой как 2-низший алкил. Арильная часть замещена такими группами, как алкил, алкокси, алкоксиалкил, галоген, алкилендиокси, в частности, метилендиокси, амино, нитро и другими подобными группами. Алкильные заместители предпочтительно представляют собой низший алкил,более предпочтительно, содержащий 1-3 атома углерода.- 19007107 Если Х является NR11, то R11 представляет собой арил, в частности незамещенный фенил или замещенный фенил, например изопропилфенил. Другими предпочтительными соединениями, проявляющими ЕТB-активность, являются те, в которых Аr2 соответствует формуле где R9 является арилом или Z-замещенным арилом, в частности, фенилом, и Z - низший алкил или низший алкокси. Во всех вариантах выполнения всех приведенных соединений R предпочтительно представляет собой галоид или низший алкил, более предпочтительно Вr, и полученные соединения являются 2- или 3 сульфонамидами, в частности, тиофенсульфонамидами. В некоторых приведенных здесь вариантах выполнения Аr2 - бензо[b]тиенил, и полученные соединения предпочтительно представляют собой бензо[Ь]тиенилсульфонамиды. Другие предпочтительные соединения -бензо[b]тиофен и индолил 2- или 3 сульфонамиды. Бензо[b]тиофен и индолил 2- или 3-сульфонамиды выбраны при условии, что бензольная группа содержит по крайней мере один заместитель, и что заместитель не является 5-гало и 3-низшим алкилом. Соединения, представляющие особый интерес, включают в себя те, которые соответствуют формуле где Аr2 является фенильной, бензотиенильной группой, или где Аr2 является замещенным фениламинокарбонилтиенилом, которые содержат по крайней мере два заместителя или Аr2 представляет собой фенилацетилтиофен, ацетоксистиролтиофен. Наиболее предпочтительные из приведенных соединений проявляют ЕТA активность при значенииIC50 меньше чем 0,1 мкМ, более предпочтительно, меньше чем 0,01 мкМ, и, еще более предпочтительно меньше чем 0,001 мкМ (см, например, табл. 1, в которой представлены результаты экспериментов), при измерении при 4 С, как описано в примерах. При проведении измерений при 24 С IС 50 концентрации оказались несколько выше (в 2-10 раз; см. табл. 1, где представлены некоторые сравнительные величины). Среди предпочтительных соединений, представляющих интерес, находятся те, для которых Аr2 соответствует формуле VI(CH2)sNH(CH2)r, (СН 2)m(СН=СН)(СН 2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, СН(ОН)(СН 2)r,СН(СН 3)С(O)(СН 2)r, СН(СН 3)С(O)(СН 2)m(СН=СН)(СН 2)r, (CH2)r, (СН 2)rО, С(O)O, где m, s и r каждый независимо равен 0-6, предпочтительно 0-3, более предпочтительно М представляет собой(СН=СН)(СН 2)r, C=N(OH)(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, (СН 2)r, (СН 2)rO, С(O)O, R31, R32, R33, R34 и R35 - каждый независимо выбран из групп (i) или (ii) следующим образом:(i) R31, R32, R33, R34 и R35 - каждый независимо выбран из группы, содержащей Н, О, NHR38,CONR38R39, NO2, циано, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил,алкокси, алкиламино, алкилтио, галоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинил, алкенилсульфонил, алкоксикарбонил, ариламинокарбонил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, (алкиламинокарбонил)алкил, карбоксил, карбоксиалкил, карбоксиалкенил, алкилсульфониламиноалкил, цианоалкил, ацетил, ацетоксиалкил,гидроксиалкил, алкиоксиалкокси, гидроксиалкил, (ацетокси)алкокси, (гидрокси)алкокси и формил или(ii) по крайней мере два из R31, R32, R33, R34 и R35, которые замещают соседние атомы углерода на кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиоксиокси или алкилендитиокси (то есть -O-(CH2)n-O-,-S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, где n=1-4, предпочтительно 1 или 2,) который является незамещенным или- 20007107 замещенным посредством замены одного или более водородов на галоид, низший алкил, низший алкокси или гало низший алкил, оставшиеся из R31, R32, R33, R34 и R35 выбраны, как в (i); и R38 и R39 - каждый независимо выбран из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, галоалкил алкиларил,гетероцикл, арилалкил, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, и,предпочтительно, водород, низший алкил, низший алкокси и низший галоалкил, при условии, что, если М - (CH2)mC(O)NH(CH2)r, то, по крайней мере, два из R31, R32, R33, R34 и R35 не являются водородом. М наиболее предпочтительно является В общем случае, однако, во всех соединениях, в которых Аr2 соответствует формулам V или VI, или в которых R8 включает арильную группу, независимо от выбора М, предпочтительно, чтобы арильный заместитель имел бы больше, чем один заместитель или, по крайней мере, один заместитель находился бы в орто-положении. Арил предпочтительно представляет собой фенил, который является предпочтительно замещенным в орто- положении, и, более предпочтительно по крайней мере в одном дополнительном положении, в частности, в положении 4 и 6, или в смежных положениях, например, в положениях 3,4 или 4,5, когда заместители расположены так, что образуют алкилендиокси (или его аналог, в котором один или оба кислорода заменен(ы) на S). Во всех соединениях по крайней мере один из R31 и R35 не является водородом. В более предпочтительных соединениях М представляет собой С(O)СН 2, C(O)NH, -СН=СН-,СН 2 СН 2 С(O)(СН)2, СН 2 СНС(O)СН 2, и, предпочтительно соответствует формуле VII где W является СН 2 или NH. М даже более предпочтительно выбрано из группы, содержащей где R40 предпочтительно является водородом, алкилом, алкокси, алкоксиалкилом, галоалкилом, и более предпочтительно является низшим алкилом, низшим алкокси или гало низшим алкилом, и более предпочтительно является водородом или низшим алкилом, в частности, метилом или этилом, и наиболее предпочтительно является водородом. М предпочтительно является В предпочтительных соединениях R31, R32, R33, R34 и R35 выбраны из групп (i) или (ii):(i) R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо выбран из группы, содержащей низший алкил, гало низший алкил, фенил, алкокси, низший алкилсульфонил- низший аминоалкил, циано-низший алкил, ацетил, низший алкоксикарбонил, циано, ОН, ацетокси- низший алкил, гидрокси- низший алкил, ацетоксинизший алкокси или низший алкоксикарбонил; илиR , R33, R34 и R35 выбраны, как в (i). В предпочтительных вариантах выполнения R31, R33, R35 не являются водородом и, предпочтительно, прпедставляют собой низший алкил или низший алкокси, или R31 или R35 не являются водородом, а предпочтительно представляют собой низший алкил или низший алкокси, и R32 и R33 или R33 и R34 образуют метилендиокси. Во всех вариантах выполнения, предпочтительные заместители могут быть также найдены в табл. 1, в которой приведены примеры соединений. Предпочтительными соединениями из табл. 1 являются те, которые имеют наибольшие активности,и предпочтительными заместителями являются заместители соединений с наибольшими активностями. Таблица 1 Результаты являются средним значением из 2-5 экспериментов.Предварительные результаты или результаты, в которых одно или более значений были определены только приблизительно. Испытания проводились при инкубационном периоде при 24 С. Как описано в примерах, инкубационный период при большей температуре уменьшает активность в 2-10 раз по сравнению с активностью при 4 С.- Данные не доступны или измерены как % ингибирования, 100 мкМ%=% ингибирования, 100 мкМ Понятно, что 4-бром- или 4-хлор-группы могут быть заменены другими 4-галозаместителями или другим подходящим заместителем из R1, например, алкилом. Получение вышеупомянутых и других соединений, обладающих необходимыми активностями,описано в примерах.- 24007107 В. Получение соединений. Получение некоторых из вышеупомянутых и других соединений, которые обладают необходимыми активностями, описано в примерах. Соединения, синтез которых не приведен, могут быть получены с помощью обычной модификации одного или более способов, подробно описанных в примерах, путем замены соответствующих легкодоступных реактивов. Получение вышеупомянутых соединений подробно описано в примерах. Любое такое соединение или подобное ему может быть синтезировано способом, описанным далее в общем виде, и с помощью подбора соответствующих исходных веществ, как в качестве примера показано в примерах. В общем случае, большая часть синтезов включает в себя конденсацию сульфонилхлорида с аминоизоксазолом в сухом пиридине или в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии гидрида натрия. Сульфонилхлориды и аминоизоксазолы могут быть либо приобретены, либо синтезированы согласно способам,описанным в примерах или с использованием других, известных из уровня техники, способов (см., например, патенты США 4659369, 4861366 и 4753672).N-(Aлкилизоксазолил)сульфонамиды могут быть получены конденсацией аминоизоксазола с сульфонилхлоридом в сухом пиридине в присутствии катализатора 4-(диметиламино)пиридина или без него.N-(3,4-Диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды и N-(4,5-диметил-5-изоксазолил)сульфонамиды могут быть синтезированы из соответствующего аминодиметилизоксазола, например, 5-амино-3,4 диметилизоксазола. Например, N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамид был синтезирован из 2-метоксикарбонилтиофен-3-сульфонилхлорида и 5-амино-3,4-диметилизоксазола в сухом пиридине.N-(4-Галоизоксазолил)сульфонамиды могут быть синтезированы конденсацией амино-4 галоизоксазола с сульфонилхлоридом в ТГФ в присутствии основания гидрида натрия. Например, N-(4 бром-3-метил-5-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был синтезирован из 5-амино-4-бром-3 метилизоксазола и тиофен-2-сульфонилхлорида в ТГФ в присутствии гидрида натрия. N-(4-Бром-3 метил-5-изоксазолил)-5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонамид был синтезирован из 5-амино-4-бром-3 метилизоксазола и 5-(3-изоксазолил)тиофен-2-сульфонилхлорида. В альтернативном варианте, соединения, в которых Аr2 является тиенилом, могут быть синтезированы по реакции соответствующего сульфонилхлорида с 5-аминоизоксазолом, замещенным в 3 и 4 положениях, например, 5-амино-4-бром-3-метилизоксазолом, в растворе тетрагидрофурана (ТГФ), содержащем основание, например гидрид натрия. После окончания реакции ТГФ удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в подкисленной воде, подкисляют и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают и высушивают над безводным сульфатом магния, растворители упаривают,и остаток очищают перекристаллизацией с использованием смеси гексан/этилацетат для получения чистого продукта. Эти сульфонамиды также могут быть синтезированы из соответствующего сульфонилхлорида и аминоизоксазола в пиридине в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина(ДМАП) или без него. В некоторых случаях, бис-сульфонильное соединение получают как основной или единственный продукт. бис-Сульфонил легко переводится в сульфонамид гидролизом, с использованием водного гидроксида натрия и подходящего сорастворителя, например, метанола или тетрагидрофурана,обычно при комнатной температуре. Например,N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(Nфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид был получен из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2 карбокситиофен-3-сульфонамида и анилина и 1-этил-3'-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (ЭДКИ).N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(4-метоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был получен из 4-метоксианилина, N,N'-диизопропилэтиламина и N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2 карбокситиофен-3-сульфонамида. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(бензиламинокарбонил)тиофен 3-сульфонамид был получен из N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида и бензиламина, как описано выше.N-(4-Бpом-3-метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамид был получен из N-(4-бром-3 метил-5-изоксазолил)-2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонамида, который был синтезирован конденсацией 5-амино-4-бром-3-метилизоксазола и 2-(карбометокси)тиофен-3-сульфонилхлорида. Предшественники лекарств и другие производные соединений, подходящие для введения людям,также могут быть разработаны и получены с помощью способов, известных из уровня техники (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Нью-Йорк,388-392). Соединения, приведенные в данном описании, были синтезированы и протестированы на активность in vitro, и, в некоторых случаях, in vivo, на животных моделях. Методами спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), масс-спектрометрии, инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано, что синтезированные соединения имеют структуры, соответствующие ожидаемым, и в основном имеют чистоту по крайней мере 98%. Все описанные или приведенные в качестве примера соединения обладают активностью в качестве антагонистов эндотелина.- 25007107 С. Оценка биоактивности соединений. Для тестирования соединений с целью выделить те из них, которые обладают любой биологической активностью эндотелинового пептида или возможностью мешать или ингибировать действие эндотелиновых пептидов, подходят стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры. Соединения, демонстрирующие активность in vitro, например, способность связываться с рецепторами эндотелина или конкурировать с одним или более эндотелиновыми пептидами за связывание с эндотелиновыми рецепторами, могут быть использованы в способах выделения эндотелиновых рецепторов и способах различения их специфичностей, и являются кандидатами для использования в способах лечения болезней, вызванных эндотелином. Таким образом, другие предпочтительные соединения формул I и II, в дополнение к тем, которые специально приведены в описании, которые являются антагонистами или агонистами эндотелина, могут быть идентифицированы при проведении таких исследований. 1. Идентификация соединений, которые модулируют активность эндотелинового пептида. Соединения проверяли на способность модулировать активность эндотелина-1. Из уровня техники известны многочисленные исследования для оценки способности соединений модулировать активность эндотелина (см., например, патент США 5,114,918, на имя Ishikawa и др., ЕР А 1 0436189, заявитель BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 октября 1991); Borges и др., (1989)vitro могут быть подтверждены исследованиями in vivo (см., например, патент США 5114918, Ishikawa и др.; ЕР А 1 0436189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., (7 октября 1991 и таким образом можно оценить фармацевтическую активность. Такие исследования описаны в примерах и включают исследование способности конкурировать за связывание с рецепторами ЕТA и ЕТB, существующими на мембранах,выделенных из клеточных линий, которые были подвергнуты генной инженерии, чтобы получить либо ЕТA, либо ЕТB рецепторы на поверхностях клетки. Свойства потенциального антагониста могут быть оценены как функция его способности ингибировать активность, вызванную эндотелином, in vitro, используя специфическую ткань, например, воротную вену и аорту крысы, а также матку крысы, трахею и семявыносящий проток (см. например, Borges,R., Von Grafenstein, H., и Knight, D.E., Tissue selectivity of endothelin (Тканевая селективность эндотелина), Eur. J. Pharmacol. 165:223-230. (1989. Способность действовать в качестве антагониста эндотелина in vivo может быть проверена на гипертензивных крысах, ddy мышах или других известных моделях на животных (см., Kaltenbronn и др. (1990) J. Med. Chem. 33:838-845, см., также патент США 5114918, Ishikawa и др.; и ЕР А 1 0436189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 октября 1991); см.,также Bolger и др. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225:291-309). При использовании результатов таких исследований на животных может быть оценена фармацевтическая эффективность и определены фармацевтически эффективные дозировки. Потенциальный агонист может также быть оценен с использованием испытаний in vitro и in vivo, известных из уровня техники. Активность эндотелина может быть определена по способности тестируемого соединения стимулировать сужение изолированной грудной аорты крысы (Borges и др., (1989), Тканевая селективность эндотелина, Eur. J. Pharmacol. 165:223-230). Для проведения опыта снимали эндотелий, и кольцевые сегменты помещали в тканевую ванну под напряжение, затем обрабатывали эндотелином в присутствии тестируемого соединения. Регистрировали изменение напряжения, вызванного эндотелином. Могут быть получены кривые отклика на введенную дозу, которые могут быть использованы для получения информации об относительной способности ингибирования для тестируемого соединения. Другие ткани, включая сердце, скелетную мышцу, почку, матку, трахею и семявыносящий проток, могут быть использованы для оценки действия определенного тестируемого соединения на сокращение ткани. Изотопические специфические антагонисты эндотелина могут быть идентифицированы по способности тестируемого соединения препятствовать связыванию эндотелина с различными тканями или клетками, выделяющими различные подтипы рецепторов эндотелина, или препятствовать биологическим влияниям эндотелина или изотипа эндотелина (Takayanagi и др., (1991) Reg. Pep. 32: 23-37, Panek и др., (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571). Например, ЕТB рецепторы выделяются эндотелиальными клетками сосудов, возможно способствуя выделению простациклина и полученного из эндотелия фактора релаксации (De Nucci и др., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:9797). Рецепторы ЕТA не обнаружены в культурированных эндотелиальных клетках, которые экспрессируют ЕТB рецепторы. Связывание соединений или ингибирование связывания эндотелина рецепторами ЕТB может быть оценено посредством измерения ингибирования высвобождения простациклина, вызванного эндотелином-1, по его наиболее устойчивому метаболиту, 6-кето PGF1a, полученному из культуральных эндотелиальных клеток аорты быка (см., например, Filep и др., (1991) Biochem. and Biophys. Res. Commun. 177: 171-176). Таким образом, относительное сродство соединений к различным рецепторам эндотелина может быть оценено с помощью получения кривых ответа на ингибирующую дозу с использованием тканей, различающихся по подтипу рецептора. Относительное сродство соединений к рецепторам ЕТA и ЕТB было и может быть оценено с использованием подобных исследований. Выбирали те из них, которые обладают желательными свойствами,- 26007107 такими как специфическое ингибирование связывания эндотелина-1. Выбранные соединения, которые проявляют желательные активности, могут быть использованы в терапевтических целях и проверены для такого использования с помощью вышеописанных исследований, в которых может быть оценена эффективность in vivo.(cм., например, патенты США 5,248,807; 5,240,910; 5,198,548; 5,187,195; 5,082,838; 5,230,999; опубликованные заявки Канады 2,067,288 и 2071193; опубликованная заявка Великобритании 2,259,450; опубликованная международная заявка РСТ, WO 93/08799; Benigi и др., (1993) Kidney International 44: 440-444; и Nirei и др., (1993) Life Sciences 52: 1869-1874). Соединения, проявляющие активность in vitro, коррелирующую с эффективностью in vivo, применяют для составления подходящих фармацевтических композиций и используют в качестве терапевтических препаратов. Соединения также могут быть использованы в способах идентификации и выделения эндотелинспецифичных рецепторов и в создании соединений, являющихся более мощными антагонистами или агонистами эндотелина, или которые обладают большей специфичностью по отношению к определенному рецептору эндотелина. 2. Выделение рецепторов эндотелина. Разработан способ идентификации рецепторов эндотелина. При его практическом использовании одно или более соединений привязывают к основе и используют в методах аффинной очистки рецепторов. Посредством выбора соединений с определенной специфичностью могут быть идентифицированы четкие подклассы ЕТ рецепторов. Одно или более соединений можно связать с соответствующей смолой, такой как Аффи-гель (Affigel), ковалентной или другими связями, с помощью способов связывания эндотелина с подобными смолами, известных из уровня техники, (см. Schvartz и др., (1990), Endocrinology 126: 3218-3222). Связанные соединения могут быть специфичными для ЕТA или ЕТB рецепторов или для другого подкласса рецепторов. Смолу предварительно уравновешивают подходящим буфером, обычно при физиологическом рН(7-8). Композицию, содержащую растворенные рецепторы, полученные из выбранной ткани, смешивают со смолой, с которой связано соединение, и селективно элюируют рецепторы. Рецепторы могут быть идентифицированы испытанием их на связывание эндотелиновым изопептидом или его аналогом или другими способами, с помощью которых идентифицируют и характеризуют белки. Рецепторы и смола могут быть получены, и метод элюирования (вымывания) может быть осуществлен модификацией стандартных методик, известных из уровня техники (см., например, Schvartz и др., (1990) Endocrinology 126: 3218-3222). Предложены и другие способы для выделения различных типов рецепторов, основанные на различии их сродства к любому из соединений. Любой из описанных здесь опытов по измерению сродства выбранных соединений к рецепторам эндотелина также может быть использован для различения подтипов рецепторов, основываясь на сродстве к определенным описанным здесь соединениям. В частности,неизвестные рецепторы могут быть идентифицированы как рецептор ЕТA или ЕТB путем измерения сродства связывания неизвестного рецептора с соединением, для которого известно сродство для одного и для другого рецепторов. Такое предпочтительное взаимодействие может быть использовано для определения специфической болезни, которая может лечиться соединением, полученным, как указано в данном описании. Например, соединения с высоким сродством к ЕТA рецепторам и низким сродством или его отсутствием к ЕТB рецепторам являются кандидатами для использования в качестве гипертензивных средств. При этом принимают во внимание, что соединения, которые предпочтительно взаимодействуют с ЕТB рецепторами, являются кандидатами для использования в качестве средств для лечения астмы.D. Создание и применение композиций. Эффективные концентрации одного или более сульфонамидных соединений, соответствующих формулам I или II, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или других производных смешивают с подходящим фармацевтическим носителем или транспортным веществом. В образцах,в которых соединения проявляют недостаточную растворимость, могут быть использованы способы для их растворения. Такие способы известны специалистам в данной области техники, и включают, но не ограничиваются только ими, использование сорастворителя, например, диметилсульфоксида (ДМСО),использование поверхностно-активных веществ, например, Твин, или растворение в водном дикарбонате натрия. Производные соединений, такие как их соли или предшественники лекарств, также могут быть использованы в создании эффективных фармацевтических композиций. Концентрации соединений эффективны для доставки количества, которое снимает (улучшает) симптомы болезни, вызванной эндотелином. Обычно композиции создают для введения одной дозы. После смешения или добавления сульфонамидного соединения(ий), получившаяся смесь может быть раствором, суспензией, эмульсией или т.п. Форма получившейся смеси зависит от ряда факторов,включая предназначенный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или транспортном веществе. Эффективная концентрация должна быть достаточной для улучшения симптомов болезни, нарушения или состояния, подлежащего лечению, и может быть определена эмпирически. Фармацевтические носители или транспортные вещества, подходящие для применения названных здесь соединений, включают в себя любые носители, подходящие для специфического способа введения,- 27007107 известные из уровня техники. Кроме того, соединение может быть включено как единственный фармацевтически активный ингредиент в композиции или может быть объединено с другими активными ингредиентами. Активные соединения могут быть введены любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, нанесением на кожу, введением под кожу, или местно, в жидком, полужидком или твердом состоянии, и им придают форму, подходящую для каждого метода применения. Предпочтительными способами введения являются пероральный и парентеральный способы. Активное соединение заключено в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для оказания терапевтического эффекта в отсутствие у пациента нежелательных побочных эффектов. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически, путем тестирования соединений на известных in vitro и in vivo системах (см., например, патент США 5114918, Ishikawa и др.; ЕР А 1 0436189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 октября 1991); Borges и др., (1989)Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep и др., (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176), а затем экстраполяцией полученных данных для определения дозировки для людей. Концентрация активного соединения в композиции препарата будет зависеть от абсорбции, скорости инактивации и выделения активного соединения, расписания дозировок и вводимого количества, а также от других известных для специалиста в данной области техники факторов. Например, количество,которое доставлено, является достаточным для лечения симптомов гипертензии. Эффективные количества для лечения заболеваний, вызванных эндотелином, как ожидается, будут выше, чем количество сульфонамидного соединения, применяемого для лечения бактериальных инфекций. Обычно терапевтически эффективная дозировка должна содержать серологическую концентрацию активного ингредиента от приблизительно 0,1 нг/мл до приблизительно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны содержать дозировку от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 2000 мг соединения на килограмм веса тела в сутки. Активный ингредиент может быть введен сразу, или может быть разделен на несколько меньших доз, которые нужно вводить через промежутки времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения зависят от заболевания, которое лечат, и могут быть определены эмпирически при использовании известных методик тестирования или посредством экстраполяции данных, полученных в опытах in vivo или in vitro. Необходимо отметить, что концентрации и величина дозировки могут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Надо понимать, что в каждом частном случае должны быть назначены специальные режимы дозировок, согласуясь с индивидуальными потребностями пациента и с профессиональным суждением человека, проводящего применение или наблюдающего за применением композиций, также нужно учитывать, что диапазоны концентраций, приведенные в описании, являются примерными и не ограничивают диапазон или применение заявленных композиций. Если желательным является пероральное применение, соединение должно быть заключено в оболочку, которая защищала бы его от кислой среды желудка. Например, композиция может быть помещена в энтеросолюбильную оболочку, которая поддерживает ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композиция также может быть выполнена в комбинации с нейтрализующим кислоту или другим подобным ингредиентом. Пероральные композиции обычно включают в себя инертный растворитель или съедобный носитель, и могут быть спрессованы в таблетки или заключены в капсулы из желатина. Для перорального терапевтического применения активное соединение или соединения могут быть связаны с наполнителями и могут быть выполнены в форме таблеток, капсул или пастилок. Фармацевтически совместимые связующие вещества и адъюванты могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов,или соединений сходной природы: связующий компонент, такой как микрокристаллическая целлюлоза,смола трагакант и желатин, наполнитель, такой как крахмал и лактоза, агент, препятствующий соединению, такой как, но не ограничиваясь только ими, альгиновая кислота и крахмал, смазка, например, стеарат магния (выбор не ограничен перечисленным), глидант, например, коллоидный диоксид кремния (выбор не ограничен перечисленным), подсластитель, например, сахароза или сахарин, и вкусовая/ароматическая добавка, например, мята, метилсалицилат и вещества, создающие фруктовый привкус. Когда композиция заключена в капсулу, она может содержать, в дополнение к указанным выше материалам, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, такого вида лекарство может содержать другие различные материалы, которые изменяют его физическую форму, например, покрытие из сахара или других энтеросолюбильных агентов. Также такие соединения могут быть введены в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, капсулы (облатки), жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать, в дополнение к активному соединению, сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители, вещества, придающие вкус/запах. Активные вещества могут также быть смешаны с другими активными веществами, которые не ослабляют желательное действие, или с материалами, которые дополняют желательное действие, такими,как антацидные средства, Н 2-блокаторы, и диуретики. Например, если соединение используют для лече- 28007107 ния астмы или гипертензии, оно может быть использовано, соответственно, с другими бронхорасширяющими и противодействующими гипертензии агентами. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения могут включать любой из следующих компонентов: стерильный растворитель, например, воду для инъекций, соляной раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицирин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; антимикробные средства, например, бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту и бисульфат натрия; хелатные агенты, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА); буферы, например, ацетаты, цитраты и фосфаты; и агенты для регулирования тонуса, например, хлорид натрия или декстрозу. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или пузырьки для многоразового использования, выполненные из стекла, пластмассы или другого подходящего материала. Если лекарство вводят внутривенно, подходящие носители включают в себя физиологический раствор или раствор, содержащий фосфатный буфер, и растворы, содержащие загустители и растворители,такие, как глюкоза, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль и их смеси. Липосомные суспензии, включающие в себя специфичные к определенной ткани липосомы, также могут применяться как фармацевтически приемлемые носители. Они могут быть подготовлены согласно способам, известным из уровня техники. Например, липосомные составы могут быть получены, как описано в патенте США 4522811. Активные соединения могут быть приготовлены с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из тела, например, составы, высвобождающие вещества постепенно, или защитные покрытия. Такие носители обеспечивают управляемое освобождение веществ, и включают, но не ограничены только ими, имплантанты и микрокапсулированные системы доставки, и биоразрушаемые, биологически совместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения таких композиций(составов) известны специалистам в данной области техники. Соединения могут быть выполнены в форме для локального или местного применения, например,для локального применения на коже и на слизистых оболочках, например, на глазах, в таком случае они выполнены в форме гелей, кремов и лосьонов и могут применяться при лечении глаз или для интрацистернального или интраспинального введения. Такие растворы, в частности, те, которые предназначены для лечения глаз, могут быть выполнены в виде 0,01-10% изотонических растворов, с рН приблизительно 5-7, с соответствующими солями. Соединения могут применяться в форме аэрозолей для локального применения, например, при ингаляции (см., например, патенты США 4044126, 4414209, и 4364923,которые описывают аэрозоли, применяемые для доставки стероида, который применяют для лечения воспалительных заболеваний, в частности, астмы). В заключение необходимо отметить, что соединения могут быть упакованы как изделия, произведенные промышленным способом, при этом такое изделие содержит упаковочный материал, приведенное в описании соединение, которое является эффективным для противодействия эффектам, вызванным эндотелином, снятия (улучшения) симптомов заболеваний, вызванных эндотелином, или для ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецепторами при значении IС 50 меньшей, чем приблизительно 10 мкМ, помещенное в упаковочный материал, и этикетку, которая указывает, что соединение или его соль используется для противодействия эффектам эндотелина, лечения заболеваний, вызванных эндотелином, или ингибирования связывания эндотелинового пептида с ЕТ рецептором. Приведенные ниже примеры включены только с целью иллюстрации и не ограничивают рамки изобретения. Пример 1. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиоксифенил)аминокарбонил]тиофен 3-сульфонамид.N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3 сульфонамид был получен, как описано ниже применительно к получению N-(4-бром-3-метил-5 изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамида, за исключением того, что вместо гидроксида аммония использовали 3,4-метилендиоксианилин.N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4 метилендиоксифенил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамид был очищен ВЭЖХ, после чего было получено нужное соединение, представляющее собой темно-серый порошок, с выходом 15%, Т.пл. 138140 С.N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамид может быть получен следующим способом. Карбонилдимидазол (485 мг, 2,99 ммоль) добавляют к раствору N-(4-бром-3 метил-5-изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида (1 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют водный NН 3 (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривают, остаток разделяется между EtOAc и 1N HCl. Органический слой высушивают (MgSO4). Твердый остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Маслянистый остаток перекристаллизовают из EtOAc, после чего получают N(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3-сульфонамид (946 мг, выход 95%), представляющий собой белое твердое вещество, Т.пл. 168-170 С.N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид был получен способом, аналогичным приведенному ниже для получения N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамида, за исключением того, что вместо (3,4 метилендиокси)фенилмагний бромида использовали пиперонилмагний хлорид, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре вместо перемешивания с дефлегматором в течение 30 мин. Сырую смесь очистили ВЭЖХ, после чего был получен N-(4-бpом-3-метил-5 изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид (20 мг, выход 40%) представляющий собой желтое масло.N-(4-Бpoм-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид может быть получен следующим способом.N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(N-метокси-N-метил)карбоксамид]тиофен-3-сульфонамид получают, как описано в примере 1 для получения N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-(аминокарбонил)тиофен-3 сульфонамида, за исключением того, вместо гидроксида аммония используют N,O-диметилгидроксиламин. Выход составляет 90%. В. N-(4-Бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид. Свежеприготовленный (3,4-метилендиокси)фенил магний бромид (1,28 г (3,4-метилендиокси) бромбензола и 172 мг стружки магния) добавляют к раствору N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[Nметокси-N-метил)аминокарбонил]тиофен-3-сульфонамида (А) (652 мг, 1,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают с дефлегматором в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, реакцию прерывают добавлением 1N HCl (10 мл). ТГФ упаривают. Водный остаток разделяется между 1N HCl и ЕtOАс. Органический слой концентрируют,остаток очищают ВЭЖХ, в результате чего получают N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4 метилендиокси)бензоил]тиофен-3-сульфонамид (90 мг, выход 12%), представляющий собой темножелтый порошок, Т.пл. 47-49 С. Пример 3. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид.N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид был получен, как описано в примере 2, за исключением того, что N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2 карбокситиофен-3-сульфонамид был использован вместо N-(4-бром-3-метил-5-изоксазолил)-2 карбокситиофен-3-сульфонамида. N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-[(3,4-метилендиокси)фенилацетил]тиофен-3-сульфонамид (3 г, выход 50%) был получен после очистки ВЭЖХ и представлял собой желтое твердое вещество, Т.пл. 35-38 С. Пример 4.N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-1-циано-1-[(3,4-метилендиокси)фенил]ацетилтиофен-3-сульфонамид. Карбонилдиимидазол (603 мг, 3,72 ммоль) был добавлен к раствору N-(4-xлop-3-метил-5 изоксазолил)-2-карбокситиофен-3-сульфонамида (1,0 г, 3,1 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл). Смесь (I) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.NaH (868 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 21,7 ммоль) добавили к раствору (3,4 метилендиокси)фенилацетонитрила в ТГФ (100 мл). Смесь (II) перемешивали с дефлегматором в течение 30 мин, затем выдерживали при комнатной температуре. После этого смесь (I) прикапали в смесь (II) при охлаждении на ледяной бане, полученную смесь выдерживали при комнатной температуре. Для удаления избытка NaH добавили воду. ТГФ удалили на роторном испарителе. Остаток разделился между 1N NaOH и Et2O. Водный слой подкислили при охлаждении концентрированной НСl до рН примерно 1 и проэкстрагировали ЕtOАс. Органический слой высушили (MgSO4), твердый остаток отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток очистили ВЭЖХ,после чего был полученN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-1-циано-1-[3,4-(метилендиокси)фенил]ацетилтиофен-3-сульфонамид (277 мг, выход 19%), представляющий собой желтоватый порошок, Т.пл. 142-142 С. Пример 5.N-(4-Хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-[2-ацетил-4,5-(метилендиокси)фенил]аминокарбонилтиофен-3-сульфонамид. Карбонилдиимидазол (553 мг, 3,41 ммоль) добавили к раствору N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)2-карбокситиофен-3-сульфонамида (1,0 г, 3,1 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, в результате чего была получена смесь (I).NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 521 мг, 13.02 ммоль) добавили к раствору 2'-амино-4',5'(метилендиокси)ацетофенона (1,13 г, 6,2 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) при 0 С. Смесь перемешивали при 0 С в течение 15 мин, в результате чего была получена смесь (II). Смесь (I) медленно прикапали через канюлю в смесь (II) при 0 С. Получившуюся смесь перемешивали при 0 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь вылили в 2N НСl (водн., 200 мл), отфильтровали образовавшийся осадок. Твердый осадок промыли водой (2 х 10 мл) и этиловым эфиром (2 х 10 мл), в результате чего был получен N-(4-хлор-3- 30