Способ промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5-{бис (карбоксиметил) амино}-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, и применение для синтеза бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов

007108 Настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза тетрасложных эфиров 5[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и их применения для промышленного производства бивалентных солей ранелиновой кислоты и их гидратов. В особенности настоящее изобретение касается нового способа промышленного синтеза соединений формулы (I) в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу. Соединения формулы (I), полученные согласно способу данного изобретения, являются подходящими для синтеза ранелиновой кислоты, ее стронциевой, кальциевой или магниевой солей формулы (II) в которой М представляет собой стронций, кальций или магний,и гидраты указанных солей. Бивалентные соли ранелиновой кислоты имеют очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, особенно заявленные антиостеопорозные свойства, делая эти соединения полезными при лечении болезней костей. Бивалентные соли ранелиновой кислоты, и особенно ранелат стронция, их получение и их терапевтическое применение были описаны в европейской патентной заявке ЕР 0415850. Принимая во внимание фармацевтическую значимость этого соединения, было важно иметь возможность синтезировать промежуточное соединение формулы (I), используя эффективный промышленный способ синтеза, позволяющий получать соединение формулы (I) с хорошим выходом и с превосходной чистотой, но который также является легко переносимым на промышленный масштаб. Журнал Bull. Soc. Chim. France 1975, стр. 1786-1792, описывает получение соединения формулы (I)(R = R' = этил), путм реакции 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты с этилбромацетатом, в присутствии карбоната калия, что сопровождается выделением в очень разбавленную водно-органическую среду. Однако низкий выход этой реакции (65%), большое количество водно-солевых отходов, произведенных этой реакцией, и, прежде всего, очень длительное время реакции (5 дней) полностью препятствовали применению этой реакции в промышленном масштабе. В настоящее время Заявитель разработал простой промышленный способ синтеза, который позволяет получать соединение формулы (I) с очень хорошим выходом, со значительно более коротким временем реакции и превосходной чистотой, и при котором полностью исключены водно-солевые отходы. Более определенно, настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза соединений формулы (I),где способ отличается тем, что соединение формулы (Ш) в которой R представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,вводят в реакцию с соединением формулы (IV) в которой R' представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа C8-C10,и в присутствии карбоната калия,во флегме органического растворителя; далее реакционную смесь отфильтровывают; затем смесь концентрируют путем перегонки; затем добавляют со-растворитель,-1 007108 и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким образом полученного порошка, соединения формулы (I). Четвертичное аммониевое соединение типа C8-C10, следует понимать, как соединение формулы (А) или смесь соединений формулы (А)R1R2R3R4-N+ -X (А),в которой R1 представляет собой (C1-C6)алкильную группу, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (C8-C10)алкильную группу, и X представляет собой атом галогена. Четвертичными аммониевыми соединениями типа C8-C10, которым отдается предпочтение, являются катализаторы Adogen 464 и Aliquat 336. Неожиданно было обнаружено, что только использование четвертичного аммониевого соединения типа C8-C10 позволяет получать соединения формулы (I) и со значительно уменьшенным временем реакции и с очень хорошей селективностью, в отличие от других типов четверичных аммониевых соединений, как показано в следующей таблице: Кроме того, несколько упрощенное выделение (стадия осаждения, сопровождаемая фильтрованием,была заменена простым фильтрованием реакционной смеси), позволяет, на основании специфических разработанных условий, получать соединение формулы (I) не только с очень хорошим выходом (89%),но также и с превосходной чистотой (больше чем 98%), при избежании загрязнения окружающей среды,представленного водно-солевыми отходами.Количество карбоната калия составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).Количество соединения формулы (IV) составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).Начальный объем органического растворителя составляет предпочтительно от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III).Органическими растворителями, которые являются предпочтительными для данной реакции, являются ацетон и ацетонитрил.Co-растворителем, который является предпочтительным для выделения, является метанол. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат и метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат, частные и предпочтительные варианты соединений формулы (I), представляют собой новые соединения,которые являются полезными как промежуточные соединения синтеза в химической или фармацевтической промышленности, особенно для синтеза ранелата стронция, и соответственно образуют неотъемлемую часть настоящего изобретения. Примеры, приведенные ниже, представляют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Пример 1. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2 тиофенкарбоксилат Введите в реактор 400 кг 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, 478 кг карбоната калия, 2810 л ацетона, 16 кг Adogen 464 и 529,6 кг метилбромацетата. Доведите температуру до 60 С. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч, охладите реакционную смесь и затем отфильтруйте е. Сконцентрируйте полученный фильтрат. Добавьте метанол; охладите и отфильтруйте полученную суспензию, и затем высушите порошок. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат, получают таким образом с выходом больше, чем 85% и с химической чистотой больше, чем 98%. Пример 2. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2 тиофенкарбоксилат Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя Adogen 464 на Aliquat336.-2 007108 Пример 3. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2 тиофенкарбоксилат Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя ацетон на ацетонитрил. Пример 4. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2 тиофенкарбоксилат Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получили аналогично примеру 1, но заменяя 529,6 кг метилбромацетата на 578,1 кг этилбромацетата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ промышленного синтеза соединений формулы (I) в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,отличающийся тем, что соединение формулы (III) в которой R' принимает значения, указанные выше,в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа C8-C10,и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя; далее реакционную смесь отфильтровывают; затем смесь концентрируют путем перегонки; затем добавляют сорастворитель,и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким образом полученного порошка, соединения формулы (I),понятно, что четвертичное аммониевое соединение типа C8-C10 является соединением формулы (А) или смесью соединений формулы (А)R1R2R3R4-N+ -X (А),в которой R1 представляет собой (C1-C6)алкильную группу, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (C8-C10 )алкильную группу и X представляет собой атом галогена. 2. Способ синтеза по п.1, позволяющий получить соединение формулы (I), в которой R представляет собой метильную группу, и R' представляет собой этильную группу. 3. Способ синтеза по п.1, позволяющий получить соединение формулы (I), в которой R и R' каждый представляет собой метильную группу. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что четвертичным аммониевым соединением типа C8-C10 является Adogen 464 или Aliquat 336. 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что количество карбоната калия составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III). 6. Способ синтеза по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что количество соединения формулы(IV) составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III). 7. Способ синтеза по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что начальный объем органического растворителя составляет от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III). 8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что органический растворитель, который используют для данной реакции, представляет собой ацетон или ацетонитрил. 9. Способ синтеза по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что сорастворитель, который используют при выделении, представляет собой метанол. 10. Способ синтеза по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что полученное соединение формулы(I) имеет химическую чистоту больше, чем 98%.-3 007108 11. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат. 12. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат. 13. Способ синтеза ранелиновой кислоты, ее стронциевой, кальциевой или магниевой солей и гидратов указанных солей, начиная с соединения формулы (I) в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают согласно способу синтеза по любому из пп.1-10. 14. Способ синтеза ранелата стронция и его гидратов, начиная с соединения формулы (I) в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают согласно способу синтеза по любому из пп.1-10.