Производные пирролидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, специфичной к циклическому амф

005686 Перекрестная ссылка на родственную заявку Данная заявка является частично продолжающей заявку на патент США, регистрационный 09/471846, зарегистрированной 23 декабря 1999 г., находящейся на рассмотрении. Область изобретения Настоящее изобретение относится к ряду соединений, которые являются сильнодействующими и селективными ингибиторами фосфодиэстеразы, специфичной к циклическому аденозин-3',5'монофосфату (цАМФ-специфичная PDE). В частности, настоящее изобретение относится к ряду новых соединений ряда пирролидина, которые можно использовать для ингибирования функции цАМФспецифичной PDE, особенно PDE4, а также способам получения их, фармацевтическим композициям,содержащим их, и их использованию в качестве терапевтических агентов, например, при лечении воспалительных заболеваний и других заболеваний, заключающихся в повышенных уровнях цитокинов и провоспалительных медиаторов. Предпосылки создания изобретения Хроническое воспаление является многофакторным осложнением заболевания, характеризующимся активацией многих типов воспалительных клеток, особенно клеток лимфоидного происхождения (в том числе Т-лимфоцитов) и миелоидного происхождения (в том числе гранулоцитов, макрофагов и моноциты). Провоспалительные медиаторы, в том числе цитокины, такие как фактор некроза опухоли(TNF) и интерлейкин-1 (IL-1), продуцируются указанными активированными клетками. В соответствии с этим, агент, который подавляет активацию указанных клеток или их продуцирование провоспалительных цитокинов, может быть полезным при терапевтическом лечении воспалительных заболеваний и других заболевании, заключающихся в повышенных уровнях цитокинов. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является вторым мессенджером, который опосредует биологические ответные реакции клеток на широкий диапазон внеклеточных стимулов. Когда соответствующий агонист связывается со специфическими рецепторами поверхности клеток, аденилатциклаза активируется, превращая при этом аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ. Теоретически считается, что индуцированные агонистом действия цАМФ в клетках опосредуются преимущественно действием цАМФзависимых протеинкиназ. Внутриклеточные действия цАМФ завершаются либо переносом нуклеотида за пределы клетки, либо ферментативным расщеплением фосфодиэстеразами циклических нуклеотидов-1 005686 Повышенные уровни цАМФ в клетках миелоидного и лимфоидного происхождения человека связаны с подавлением активации клеток. Семейство внутриклеточных ферментов PDEs, следовательно,регулирует уровень цАМФ в клетках. PDE4 является преобладающим изотипом PDE в этих клетках и является основным ферментом, вносящим вклад в деградацию цАМФ. В соответствии с этим, ингибирование функции PDE может предупредить превращение цАМФ в неактивный метаболит 5'-АМФ и, следовательно, поддерживать более высокие уровни цАМФ и соответственно подавлять активацию клеток (см.al., Clin. Exp. Allergy, 22, pp. 337-344 (1992. Было показано, что, в частности, ингибиторы PDE4, такие как ролипрам, ингибируют продуцирование TNF и частично ингибируют выделение IL-1 моноцитами (см. Semmler et al., Int. J. Immunopharmacol., 15, pp. 409-413, (1993); Molnar-Kimber et al., Mediators of Inflammation, 1, pp. 411-417, (1992. Было показано также, что ингибиторы PDE4 ингибируют продуцирование супероксидных радикалов из полиморфонуклеарных лейкоцитов человека (см. Verghese et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 21 (suppl. 2), S61(1989); Nielson et al., J. Allergy Jmmunol., 86, pp. 801-808, (1990; ингибируют выделение вазоактивных аминов и простаноидов из базофилов человека (см. Peachell et al., J. Jmmunol., 148, pp. 2503-2510, (1992; ингибируют респираторные вспышки в эозинофилах (см. Dent et al., J. Parmacol., 103, pp. 1339-1346 и ингибируют активацию Т-лимфоцитов человека (см. Robicsek et al., Biochem. Pharmacol., 42, pp. 869-877,(1991. Активация воспалительных клеток и избыточное или нерегулируемое продуцирование цитокинов(например, TNF и IL-1) вовлекаются в аллергические, аутоиммунные и воспалительные заболевания и нарушения, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, спондилит, тироидассоциированная офтальмопатия, болезнь Бехчета, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, синдром токсического шока, астма, хронический бронхит, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническое легочное воспалительное заболевание, такое как хроническое закупоривающее легочное заболевание, силикоз, легочный саркоидоз, реперфузионное повреждение миокарда, головного мозга и конечностей, фиброз, муковисцидоз, келоидное образование, образование рубца, атеросклероз, нарушения, являющиеся отторжением трансплантата,такие как гомологичная болезнь и отторжение аллотрансплантата, хронический гломерулонефрит, волчанка, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, пролиферативные лимфоцитарные заболевания, такие как лейкоз, и воспалительные дерматозы,такие как атопический дерматит, псориаз и крапивница. Другие состояния, характеризующиеся повышенными уровнями цитокинов, включают повреждение головного мозга вследствие умеренной травмы (см. Dhillon et al., J. Neurotrauma, 12, pp. 1035-1043(1995); Suttorp et al., J. Clin. Invest., 91, pp. 1421-1428 (1993, кардиомиопатию, такую как застойная сердечная недостаточность (см. Bristow et al., Circulation, 97, pp. 1340-1341 (1998, кахексия, кахексия, вторичная к инфекции или злокачественности, кахексия, вторичная к синдрому приобретенного иммунного дефицита (СПИД), ARC (спид-ассоциированный комплекс), лихорадочная миалгия вследствие инфекции, церебральная малярия, остеопороз и заболевания типа резорбции костей, келоидное образование,образование рубца на ткани и гипертермия. В частности, TNF был идентифицирован как играющий роль в отношении синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) человека. СПИД является результатом инфекции Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита (ВИЧ) человека. Хотя ВИЧ также инфицирует клетки миелоидного происхождения и сохраняется в них, было показано, что TNF положительно регулирует ВИЧ-инфекцию в Тлимфоцитарных и моноцитарных клетках (см. Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 87, pp. 782-785(1990. Несколько свойств TNF, таких как стимуляция коллагеназ, стимуляция развития кровеносных сосудов in vivo, стимуляция костной резорбции и способность повышать прилипание опухолевых клеток к эндотелию, согласуются с ролью TNF в развитии и метастатическом распространении рака у хозяина. Недавно было показано, что TNF непосредственно вовлечен в активирование роста и метастаз опухолевых клеток (см. Orosz et аl., J. Ехр. Med., 177, pp. 1391-1398 (1993.PDE4 является широко распространенным в тканях. Имеется по меньшей мере четыре гена дляPDE4, множественные транскрипты которого из любого данного гена могут дать несколько разных белков, которые имеют общие идентичные каталитические сайты. Аминокислотная идентичность между четырьмя возможными каталитическими сайтами выше, чем 85%. Их общая чувствительность к ингибиторам и их кинетическое сходство отражают функциональный аспект данного уровня аминокислотной идентичности. Теоретически считается, что роль этих альтернативно экспрессированных белков PDE4 делает возможным механизм, которым клетка может дифференцированно локализовать эти ферменты внутриклеточным образом и/или регулировать каталитическую эффективность посредством посттрансляционной модификации. Любой данный тип клетки, который экспрессирует фермент PDE4, обычно экспрессирует более чем один из четырех возможных генов, кодирующих эти белки.-2 005686 Исследователи проявили значительный интерес к использованию ингибиторов PDE4 в качестве противовоспалительных агентов. Ранняя информация указывает на то, что ингибирование PDE4 оказывает полезное действие на различные воспалительные клетки, такие как моноциты, макрофаги, Т-клеткиTh-1-происхождения и гранулоциты. Синтез и/или высвобождение многих провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, липидные медиаторы, супероксид и биогенные амины, такие как гистамин, ослабляется в этих клетках действием ингибиторов PDE4. Ингибиторы PDE4 оказывают действие также на другие клеточные функции, в том числе пролиферацию Т-клеток, трансмиграцию гранулоцитов в ответ на хемотоксичные вещества и целостность соединений эндотелиальных клеток в васкулатуре. Были сообщения о разработке, синтезе и отборе различных ингибиторов PDE4. Метилксантины, такие как кофеин и теофиллин, были первыми описанными ингибиторами PDE, но эти соединения являются неселективными в отношении ингибирования PDE. Лекарственное средство ролипрам, антидепрессивный агент, было одним из первых описанных специфических ингибиторов PDE4. Ролипрам, имеющий нижеприведенную структурную формулу, имеет описанную 50% ингибиторную концентрацию(IC50) приблизительно 200 нМ (наномолей) в отношении ингибирования рекомбинантной PDE4 человека. Исследователи продолжали поиск ингибиторов PDE4, которые являются более селективными в отношении ингибирования PDE4, которые имеют IC50 ниже, чем у ролипрама, и которые не обладают нежелательными побочными действиями на центральную нервную систему (ЦНС), такими как позыв к рвоте, рвота и седативный эффект, связанные с введением ролипрама. Один класс соединений описан в патенте США 5665754 Feldman et al. Соединения, описанные в нем, являются замещенными пирролидинами, имеющими структуру, подобную структуре ролипрама. Одно конкретное соединение, имеющее структурную формулу (I), имеет IC50 в отношении рекомбинантной PDE4 человека приблизительно 2 нМ. Хотя наблюдали благоприятное разделение рвотного побочного действия и эффективности, данные соединения не проявляют снижение в нежелательных побочных действиях на ЦНС. Кроме того, несколько компаний теперь предпринимают клинические испытания с другими ингибиторами PDE4. Однако проблемы, относящиеся к эффективности и отрицательным побочным действиям, таким как рвота и расстройство центральной нервной системы, остаются неразрешенными. В соответствии с этим, соединения, которые селективно ингибируют PDE4 и которые снижают или исключают побочные отрицательные действия на ЦНС, связанное с предшествующими ингибиторамиPDE4, могут быть полезными при лечении аллергических и воспалительных заболеваний и других заболеваний, связанных с избыточным или нерегулируемым продуцированием цитокинов, таких как TNF. Кроме того, селективные ингибиторы PDE4 могут быть полезными при лечении заболеваний, которые ассоциируются с повышенными уровнями цАМФ или функции RDE4 в конкретной, являющейся целью,ткани. Краткое изложение изобретения Настоящее изобретение относится к сильнодействующим и селективным ингибиторам RDE4, полезным при лечении заболеваний и состояний, где ингибирование активности RDE4 считается полезным. Ингибиторы RDE4 настоящего изобретения неожиданно снижают или исключают отрицательные побочные действия на ЦНС, связанные с предшествующими ингибиторами RDE4. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям ряда пирролидина, имеющим структурную формулу (II) где R1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, мостиковый алкил (например, норборнил), арил, циклоалкил (например, инданил), 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл (например, 3 тетрагидрофурил), гетероарил, C1-4 алкиленарил, С 1-4 алкилен-О-арил, C1-4 алкиленгетероарил, С 1-4 алкилен-Неt, С 2-4 алкиленарил-O-арил, С 1-4 алкилен-мостиковый алкил, C1-4 алкиленциклоалкил (например,циклопентилметил), замещенный или незамещенный пропаргил (например, -CH2-CC-C6H5), замещенный или незамещенный аллил (например, -СН 2 СН=СН-С 6 Н 5) и галогенциклоалкил (например, фторциклопентил);R7 выбран из группы, включающей низший алкил, разветвленный или неразветвленный C1-4 алкиленарил, циклоалкил, Het, С 1-4 алкиленциклоалкил, гетероарил и арил, причем каждый, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями из группы OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8, NR8R9 илиR8 и R9, одинаковые или разные, выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, С(=O)O-алкил, С(=O)O-арил, С(=O)-алкил, алкил-SO2, галогеналкил-SO2,С(=O)-С 1-3 алкиленарил, С(O)O-С 1-4 алкиленарил, С 1-4 алкиленарил и Het, или R8 и R9 вместе образуют кольцо от 4-членного до 7-членного;R11 выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, трифторметил, арил, аралкил и NR8R9, и их солям и сольватам (например, гидратам). В другом осуществлении настоящее изобретение относится к соединениям ряда пирролидина,имеющим структурную формулу (IIа) где R1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, мостиковый алкил, арил, циклоалкил, 4-,5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, гетероарил, C1-4 алкиленарил, С 1-4 алкилен-О-арил, C1-4 алкиленгетероарил, С 1-4 алкилен-Неt, С 2-4 алкиленарил-О-арил, C1-4 алкилен-мостиковый алкил, C1-4 алкиленциклоалкил, замещенный или незамещенный пропаргил, замещенный или незамещенный аллил и галогенциклоалкил;R7 выбран из группы, включающей низший алкил, разветвленный или неразветвленный, С 1-4 алкиленарил, циклоалкил, Het, С 1-4 алкиленциклоалкил, гетероарил и арил, причем каждый, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями из группы OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8, NR8R9 и SR8;R8 и R9, одинаковые или разные, выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, С(=O)O-алкил, С(=O)алкил, С(=O)O-арил, алкил-SO2, галогеналкил-SO2, C(=O)C1-3 алкиленарил, С(O)O-С 1-4 алкиленарил, C1-4 алкиленарил и Het, или R8 и R9 вместе образуют кольцо от 4-членного до 7-членного;R11 выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, трифторметил, арил, аралкил и NR8R9, и их солям и сольватам (например, гидратам). Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений структурной формулы (II), к использованию соединений и композиций, содержащих такие соединения, при лечении заболевания или нарушения и способам получения соединений и промежуточных продуктов, включенных в синтез соединений структурной формулы (II). Настоящее изобретение относится также к способам (а) лечения состояния млекопитающего, при котором ингибирование PDE4 обеспечивает пользу, (b) модуляции уровней цАМФ у млекопитающего,(с) снижения уровней TNF у млекопитающего, (а) подавления активации воспалительных клеток у млекопитающего и (е) ингибирования функции PDE4 у млекопитающего введением млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы (II) или композиции, содержащей соединение структурной формулы (II). Подробное описание предпочтительных осуществлений Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу (II) где R1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, мостиковый алкил (например, норборнил), арил, циклоалкил (например, инданил), 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл (например, 3 тетрагидрофурил), гетероарил, C1-4 алкиленарил, С 1-4 алкилен-О-арил, C1-4 алкиленгетероарил, С 1-4 алкилен-Неt, C2-4 алкиленарил-О-арил, C1-4 алкилен-мостиковый алкил, С 1-4 алкиленциклоалкил (например,циклопентилметил), замещенный или незамещенный пропаргил (например, -CH2-CC-C6H5), замещенный или незамещенный аллил (например, -CH2CH=H-C6H5) и галогенциклоалкил (например, фторциклопентил);R7 выбран из группы, включающей низший алкил, разветвленный или неразветвленный С 1-4 алкиленарил, циклоалкил, Het, С 1-4 алкиленциклоалкил, гетероарил и арил, причем каждый, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями из группы OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8, NR8R9 илиR8 и R9, одинаковые или разные, выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, С(=O)O-алкил, С(=O)O-арил, С(=O)-алкил, алкил-SO2, галогеналкил-SO2,С(=O)-С 1-3 алкиленарил, С(O)O-С 1-4 алкиленарил, С 1-4 алкиленарил и Het, или R8 и R9 вместе образуют кольцо от 4-членного до 7-членного;-5 005686 В другом осуществлении настоящее изобретение относится к соединениям ряда пирролидина,имеющим структурную формулу (IIа) где R1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, мостиковый алкил, арил, циклоалкил, 4-,5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, гетероарил, C1-4 алкиленарил, С 1-4 алкилен-О-арил, C1-4 алкиленгетероарил, С 1-4 алкилен-Неt, С 2-4 алкиленарил-O-арил, C1-4 алкилен-мостиковый алкил, C1-4 алкиленциклоалкил, замещенный или незамещенный пропаргил, замещенный или незамещенный аллил и галогенциклоалкил;R7 выбран из группы, включающей низший алкил, разветвленный или неразветвленный C1-4 алкиленарил, циклоалкил, Het, C1-4 алкиленциклоалкил, гетероарил и арил, причем каждый, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями из группы из OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8, NR8R9 иR8 и R9, одинаковые или разные, выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, С(=O)О-алкил, С(=O)алкил, С(=O)O-арил, алкил-SO2, галогеналкил-SO2, C(=O)C1-3 алкиленарил, С(O)O-С 1-4 алкиленарил, С 1-4 алкиленарил и Het, или R8 и R9 вместе образуют кольцо от 4-членного до 7-членного;R11 выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, трифторметил, арил, аралкил и NR8R9, и их солям и сольватам (например, гидратам). Используемый здесь термин алкил, приведенный отдельно или в комбинации, введен как включающий насыщенные углеводородные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащей от 1 до 16 атомов углерода, либо замещенные, либо незамещенные. Термин низший алкил определен здесь как алкильная группа, имеющая от одного до шести атомов углерода (C1-C6). Примеры низших алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, третичный бутил, изопентил, н-бутил, неопентил, н-гексил и тому подобное. Термин алкинил относится к ненасыщенной алкильной группе, которая содержит углерод-углеродную тройную связь. Термин мостиковый алкил определен здесь как С 6-С 16 бициклическая или полициклическая углеводородная группа, например норборнил, адамантил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[4.1.0]гептил, бицикло[3.1.0]гексил и декагидронафтил, замещенный или незамещенный. Термин циклоалкил определен здесь для включения моноциклических или конденсированных полициклических С 3-С 10 алифатических углеводородных групп. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклогексил, декагидронафталин и циклопентил. Используемый здесь термин циклоалкил включает также циклические С 3-С 7 алифатические углеводородные группы, конденсированные с арильным кольцом. Циклоалкильными группами, как определено здесь, являются, например, инданил и тетрагидронафталинил. Алкильная, мостиковая алкильная или циклоалкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими, обычно от одного до трех, заместителями, например низшим алкилом, циклоалкилом, галогеналкилом, например CF3-, галогеном, гидрокси, алкокси, арилом, гетероарилом и Het. Термин алкилен относится к алкильной группе, имеющей заместитель. Например, термин C1-3 алкиленциклоалкил относится к алкильной группе, содержащей от одного до трех атомов углерода и замещенной циклоалкильной группой. Примером C1-3 алкиленарила является бензил.-6 005686 Термин галогеналкил определяют здесь как алкильную группу, замещенную одним или несколькими галогенными заместителями, либо фтором, хлором, бромом, иодом, либо их комбинациями. Аналогично этому галогенциклоалкил и галогенарил определяют здесь как циклоалкильную или арильную группу, имеющую один или несколько галогенных заместителей. Термин арил, используемый отдельно или в комбинации, определяют здесь как моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, предпочтительно моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, например фенил или нафтил, которая может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями, особенно заместителями от одного до трех,выбранными из галогена, алкила, фенила, замещенного фенила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, арилокси, алкоксиалкила, галогеналкила, нитро, амино, алкиламино, ациламино, алкилтио, алкилсульфинила и алкилсульфонила. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил,инданил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 4-метоксифенил, 4 трифторметилфенил, 4-нитрофенил и тому подобное. Термин гетероарил определен здесь как моноциклическая или бициклическая система, которая содержит один или два ароматических кольца и содержит по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце и которая может быть незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими заместителями, в частности заместителями от одного до трех, подобными галогену, алкилу, гидрокси, гидроксиалкилу, алкокси, алкоксиалкилу, галогеналкилу, арилу, галогенарилу,нитро, амино, алкиламино, ациламино, алкилтио, алкилсульфинилу и алкилсульфонилу. Примеры гетероарильных групп включают тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, хинолил, изохинолил, индолил, триазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, бензотиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил и тиадиазолил. Термины гетероцикл и Het определены здесь как 4-, 5- или 6-членное неароматическое кольцо,имеющее один или несколько, обычно от одного до трех, гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, присутствующих в кольце, и, необязательно, замещенное алкилом, галогеном, арилом, алкокси,С 1-3 алкилен-Неt, C1-3 алкиленамино, C1-3 алкиленалкиламино и галогенарилом. Неограничивающие примеры включают тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, сульфолан, морфолин, 1,3 диоксолан, тетрагидропиран, диоксан, триметиленоксид и тому подобное. Термин галоген определен здесь для включения фтора, хлора, брома и иода. Термин алкокси и арилокси определен как -OR, где R представляет алкил или арил соответственно. Термин алкоксиалкил определен здесь как алкоксигруппа, присоединенная к алкильной группе. Термин пропаргил определен здесь R-C=C-CH2-, где R представляет водород, низший алкил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Термин аллил определен здесь как R-CH=CHCH2-, где R представляет водород, низший алкил,галогеналкил, циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Термин гидрокси определен здесь как -ОН. Термин гидроксиалкил определен как гидроксигруппа, присоединенная к алкильной группе. Термин амино определен как -NH2. Термин алкиламино определен как -NR2, где по меньшей мере один R представляет алкил и второй представляет алкил или водород. Термин ацилтио определен как RC(=O)NH, где R представляет алкил или арил. Термин нитро определен как -NO2. Термин алкиламино определен как -SR, где R представляет алкил. Термин алкилсульфинил определен как R-SO, где R представляет алкил. Термин алкилсульфонил определен как R-SO2, где R представляет алкил. В предпочтительном осуществлении R5 представляет метил, R7 представляет метил или бензил, R2 представляет метил или дифторметил, R4 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, трифторметила, циклопропила, бензила и фенила, и R выбран из группы, состоящей из водорода, ацетила и бензолила, R1 предпочтительно выбран или группы, состоящей изR3 предпочтительно выбран из группы, состоящей из где Ас представляет СН 3 С(=O) и tBu представляет С(СН 3)3. В большинстве предпочтительных осуществлений R1 выбран из группы, состоящей из циклопентила, бензила, тетрагидрофурила, инданила, норборнила, фенетила, фенилбутила, метиленциклопропила,метилентетрагидрофурила, этилентиенила, C1-4 алкиленциклопентила, метиленинданила, С 1-4 алкиленфенила, фенилпропаргила, фенилаллила, 3-(4-хлорфенил)-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)метила, C1-4 алкиленфенокси, C1-4 алкиленбифенила, С 1-4 алкиленциклогексила, пиранила, метиленового мостикового алкила,- 15005686 тетрагидронафтила, декагидронафтила и С 1-6 алкила, где R1, необязательно, замещен одним или несколькими фенилами, гидрокси, метокси, метилами, этилами, трифторметилами, фторами, фенокси, третбутилами, метокси, циклопропилами и галогенфенилами; R2 выбран из группы, состоящей из метила и дифторметила, R3 выбран из группы, состоящей изR4 представляет водород; R5 представляет метил; R6 представляет водород и R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и низшего алкила, или образуют 5-членное или 6-членное кольцо. Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры соединений структурной формулы (II) и включают не только рацемические соединения, но также, кроме того,оптически активные изомеры. Когда соединение структурной формулы (II) нужно получить в виде индивидуального энантиомера, его можно получить либо разделением конечного продукта, либо стереоспецифическим синтезом из любого изомерно чистого исходного материала, или использованием хирального вспомогательного реагента, например, см. Z Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888(1997). Разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала можно достичь любым подходящим способом, известным в данной области. Кроме того, в случаях, когда возможны таутомеры соединений структурной формулы (II), предполагается, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений. Как показано здесь ниже, определенные стереоизомеры обладают необычной способностью ингибировать PDE4 без проявления нежелательных побочных действий на ЦНС, обычно связанных с ингибиторами PDE4. В частности, обычно допускают, что биологические системы могут проявлять очень чувствительную активность в отношении абсолютной стереохимической природы соединений. (См. E.J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 6:451-466 (1986); E.J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 7:367-387 (1987); K.W.(1989); and S.C. Stinson, Chemical and Engineering News, 75:38-70 (1997. Например, ролипрам является стереоспецифичным ингибитором PDE4, который содержит один хиральный центр. (-)-Энантиомер ролипрама обладает более высокой фармакологической активностью,- 16005686 чем (+)-энантиомер, которую можно отнести к его потенциальному антидепрессивному действию.Schultz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 333: 23-30 (1986). Кроме того, по-видимому, метаболизм ролипрама является стереоспецифичным для (+)-энантиомера, обладающего более быстрой скоростью клиренса, чем (-)-энантиомер. Krause et al., Xenobiotica, 18:561-571 (1988). Наконец, недавнее исследование показало, что (-)-энантиомер ролипрама (R-ролипрам) приблизительно в десять раз сильнее вызывает рвоту, чем (+)-энантиомер (S-ролипрам). A. Robichaud et al., Neuropharmacology, 38:289-297(1999). Данное наблюдение не согласуется легко с различиями в предрасположении испытуемых животных к изомерам ролипрама и способности ролипрама ингибировать фермент PDE4. Соединения настоящего изобретения могут иметь три или более хиральных центров. Как показано ниже, соединения со специфичной стереохимической ориентацией проявляют одинаковую ингибирующую активность в отношении PDE4 и фармакологическую активность, но различаются по токсичности для ЦНС и рвотному потенциалу. В соответствии с этим предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют структурную формулу (III) Соединения структурной формулы (III) являются сильнодействующими и селективными ингибиторами PDE4 и не проявляют отрицательное действие на ЦНС и рвотное действие, показанное стереоизомерами соединений структурной формулы (III). Соединения структурной формулы (II), которые содержат кислотные части, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с подходящими катионами. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы включают катионы щелочного металла (например, натрия или калия) и щелочноземельного металла (например, кальция или магния). Фармацевтически приемлемыми солями соединений структурной формулы (II), которые содержат основный центр, являются кислотно-аддитивные соли,образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры солей включают гидрохлорид,гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеинат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. В свете вышеуказанного предполагается, что любая ссылка на соединения настоящего изобретения, появляющаяся здесь, включает соединения структурной формулы (II), а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Соединения настоящего изобретения можно терапевтически ввести в виде неразбавленного химического соединения, но предпочтительным является введение соединений структурной формулы (II) в виде фармацевтической композиции или готовой препаративной формы. В соответствии с этим, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические готовые препаративные формы, включающие соединение структурной формулы (II) вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носители являются приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами готовой препаративной формы и не ухудшают качество их реципиента. В частности, селективный ингибитор PDE4 настоящего изобретения можно использовать отдельно или в комбинации со вторым противовоспалительным терапевтическим агентом, например терапевтическим агентом, мишенью которого является TNF, таким как ЕNВRЕL или REMICADE, который имеет использование при лечении ревматоидного артрита. Таким же образом на животных моделях для ревматоидного артрита была также показана терапевтическая пригодность антагонизма IL-1. Таким образом, предполагается, что антагонизм IL-1 в комбинации с ингибированием PDE4, которое ослабляетTNF, может быть эффективным. Ингибиторы PDE4 настоящего изобретения можно использовать при лечении различных аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Термин лечение включает профилактику, снижение, остановку или изменение направления прогрессивного развития тяжести подвергаемого лечению состояния или симптомов. Как таковой термин лечение включает как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое введение, в зависимости от того, что является подходящим в данном случае. В частности, воспаление является локализованной, защитной ответной реакцией, вызванной повреждением или разрушением тканей, которая служит для разрушения, ослабления или ограничения (т.е.- 17005686 секвестрации) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Термин воспалительное заболевание, используемый здесь, означает любое заболевание, в котором избыточные или нерегулируемые воспалительные ответные реакции приводят к избыточным воспалительным симптомам, повреждению ткани хозяина или потери тканевой функции. Кроме того, термин аутоиммунное заболевание, используемый здесь, означает любую группу нарушений, в которой нарушение ткани ассоциируется с гуморальными или опосредованными клетками ответными реакциями на собственные составляющие компоненты организма. Термин аллергическое заболевание, используемое здесь, означает любой симптом,повреждение ткани или потерю функции ткани, являющиеся результатом аллергии. Термин артритное заболевание, используемый здесь, означает любое из большого семейства заболеваний, которые характеризуются воспалительными повреждениями суставов, относимыми к различным этиологиям. Термин дерматит, используемый здесь, означает любое заболевание из большого семейства заболеваний кожи,которые характеризуются воспалением кожи, относимым к различным этиологиям. Термин отторжение трансплантата, используемый здесь, означает любую иммунную реакцию, направленную против трансплантированной ткани (в том числе органа и клетки (например, костного мозга, характеризующуюся потерей функции трансплантированных и окружающих тканей, болью, опуханием, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Настоящее изобретение предлагает также способ модуляции уровней цАМФ у млекопитающего, а также способ лечения заболеваний, характеризующихся повышенными уровнями цитокинов. Термин цитокин, используемый здесь, означает любой секретированный полипептид, который воздействует на функции других клеток и который модулирует взаимодействия между клетками в иммунной или воспалительной ответной реакции. Цитокины включают, но не ограничиваются ими, монокины, лимфокины и хемокины, независимо от того, какие клетки их продуцируют. Например, монокины обычно обозначают как продуцированные и секретированные моноцитом, однако, многие другие клетки продуцируют монокины, такие как природные клетки-киллеры, фибробласты, базофилы, нейтрофилы,эндотелиальные клетки, астроциты головного мозга, клетки стромы костного мозга, эпидермальные кератиноциты и В-лимфоциты. Лимфокины обычно обозначают как продуцированные лимфоцитными клетками. Примеры цитокинов включают, но не ограничиваются ими, интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), альфа-фактор некроза опухоли (TNF), бета-фактор некроза опухоли (TNF). Настоящее изобретение далее предлагает способ снижения уровней TNF у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения структурной формулы (II) млекопитающему. Термин снижение уровней TNF, используемый здесь, означает либоa) снижение избыточных in vivo уровней TNF у млекопитающего до нормальных уровней или ниже нормальных уровней ингибированием in vivo высвобождения TNF всеми клетками, включая, но не ограничиваясь ими, моноциты или макрофаги, либоb) индуцирование негативной регуляции, при трансляционном или транскрипционном уровне, избыточных in vivo уровней TNF у млекопитающего до нормальных уровней или ниже нормальных уровней, либо с) индуцирование негативной регуляции посредством ингибирования прямого синтеза TNF как посттрансляционного события. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать при подавлении активации воспалительных клеток. Термин активация воспалительных клеток, используемый здесь, означает индукцию стимулом (включая, но не ограничиваясь указанным, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативной клеточной ответной реакции, продуцирование растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь перечисленным, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или поверхностную клеточную экспрессию новых медиаторов или повышенных чисел медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, основные антигены гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты, полиморфонуклеарные лейкоциты, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, дендритные клетки и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области должно быть понятно, что активация одного или комбинации упомянутых фенотипов в этих клетках может способствовать инициации, течению или обострению воспалительного состояния. Соединения настоящего изобретения можно также использовать для индуцирования релаксации гладких мышц дыхательных путей, увеличения просвета бронхов и предотвращения бронхостеноза. Соединения настоящего изобретения, следовательно, можно использовать при лечении таких заболеваний, как артритные заболевания (такие как ревматоидный артрит), остеоартрит, подагрический артрит, спондилит, тироид-ассоциированная офтальмопатия, болезнь Бехчета, сепсис, септический шок,эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, синдром токсического шока, астма, хронический бронхит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильная гранулема, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), хроническое легочное воспалительное заболевание (такое как хроническое закупоривающее легочное заболевание), силикоз, легочный саркоидоз, реперфузионное повреждение миокарда, головного мозга или конечностей, повреждение головного мозга или спинного мозга вследствие незначительной травмы,- 18005686 фиброз, в том числе муковисцидоз, келоидное образование, образование рубцовой ткани, атеросклероз,аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (SLE) и нарушения, являющиеся отторжением трансплантата (например, гомологичная болезнь (GvH) и отторжение аллотрансплантата),хронический гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, пролиферативные лимфоцитарные заболевания, такие как лейкоз (например, хронический лимфоцитарный лейкоз; CLL) (см. Mentz et al., Blood 88, pp. 2172-2182 (1996 и воспалительные дерматозы, такие как атопический дерматит, псориаз или крапивница. Соединения настоящего изобретения можно также использовать при лечении ожирения, причем отдельно или в комбинации с ингибитором PDE3, и при лечении и профилактике нефропатии при диабете типа 2 (см. Моrа et al., New England Journal of Medicine, 342, p. 441 (2000). Ингибиторы PDE3 известны специалистам в данной области. Другие примеры таких заболеваний или родственных состояний включают в себя кардиомиопатии,такие как застойная сердечная недостаточность, гипертермия, кахексия, кахексия, вторичная к инфекции или злокачественному образованию, кахексия, вторичная к синдрому приобретенного иммунного дефицита (СПИД), ARC (спид-ассоциированный комплекс), церебральная малярия, остеопороз и заболевания типа резорбции костей, лихорадка и миалгия вследствие инфекции. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать при лечении эректильной дисфункции, особенно васкулогенной импотенции (Doherty, Jr. et al., патент США 6127363), несахарного диабета и нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия и полиинфарктная деменция. Соединения настоящего изобретения имеют также применение за пределами применения, обычно известного как терапевтическое. Например, настоящие соединения могут действовать также в качестве консервантов органов-трансплантатов (см. Pinsky et al., J. Clin. Invest., 92, pp. 2994-3002 (1993). Селективные ингибиторы PDE4 можно также использовать при лечении эректильной дисфункции,особенно васкулогенной импотенции (Doherty, Jr. et al., патент США 6127363), несахарного диабета(Kidney Int., 37, р. 362, (1990); Kidney Int., 35, р. 494, (1989 и нарушений центральной нервной системы,таких как полиинфарктная деменция (Nicholson, Psychopharmacology, 101, р. 147 (1990, депрессия(Eckman et al., Curr. Ther. Res., 43, p. 291 (1988), состояние страха и ответные реакции на стресс (Neuropharmacology, 38, р. 1831 (1991, церебральной ишемии (Eur. J. Pharmacol., 272, р. 107 (1995, поздней дискинезии (J. Clin. Pharmocol., 16, p. 304 (1976, болезни Паркинсона (см. Neurology, 25, р. 722 (1975);Clin. Exp. Pharmacol, Physiol., 26, p. 421 (1999 и пременструального синдрома. Что касается депрессии,РDЕ 4-селективные ингибиторы проявляют эффективность на различных животных моделях депрессии,таких как поведенческое отчаяние или испытания Porsolt (Eur. J. Pharmacol., 47, р. 379 (1978); Eur. J.Pharmacol., 57, p. 431 (1979); Antidepressants: neurochemical, behavioral and clinical prospectives, Enna, Malick, and Richelson, eds., Raven Press, p. 121 (1981 и испытание с подвешиванием за хвост (Psychopharmacology, 85, р. 367 (1985. Данные недавних исследований показали, что продолжительное лечениеin vivo различными антидепрессантами повышает происходящую из головного мозга экспрессию PDE4(J. Neuroscience, 19, р. 610 (1999. Следовательно, селективный ингибитор PDE4 можно использовать отдельно или в сочетании со вторым терапевтическим агентом при лечении четырьмя основными классами антидепрессантов: электросудорожные процедуры, ингибиторы моноаминоксидазы и селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина и норэпинефрина. Селективные ингибиторы PDE4 можно использовать при применениях, которые модулируют бронхорасширяющую активность посредством прямого действия на клетки бронхиальных гладких мышц при лечении астмы. Селективные ингибиторы PDE4 настоящего изобретения можно также использовать при лечении бесплодия как у особей женского пола, так и у особей мужского пола. Настоящие ингибиторы PRE4 повышают уровни цАМФ в клетках гранулез и, тем самым, усиливают гонадотропное индуцирование овуляции и миграции овоцитов (Tsafriri et al., Dev. Biol., 178, pp. 393-402 (1996. Кроме того, настоящие ингибиторы PDE4 можно использовать при лечении бесплодных пар, имеющих аномальные параметры спермы, повышением подвижности спермы без воздействия на реакцию акросом (см. Fosch et al., Hum.Reprod., 13, pp. 1248-1254 (1998). Соединения и фармацевтические композиции, пригодные для использовании в настоящем изобретении, включают соединения и композиции, в которых активный ингредиент вводят млекопитающему в эффективном количестве для достижения предназначенной цели. Более определено, терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное для предотвращения развития или ослабления существующих симптомов у подвергаемого лечению субъекта. Определение эффективных количеств находится вполне в пределах способности специалиста в данной области, особенно ввиду представленного здесь подробного описания. Термин млекопитающее, используемый здесь, включает в себя особи мужского и женского пола и включает людей, домашних животных (например, кошек, собак), домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней) и диких животных (например, приматов, диких животных семейства кошачьих, животных зоопарков). Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству соединения, которое приводит к достижению нужного действия. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений- 19005686 можно определить стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED50(доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз между токсичным и терапевтическим действиями является терапевтическим индексом, который выражают как отношение между LD50 и ED50. Предпочтительны соединения, которые имеют высокие терапевтические индексы. Данные, полученные из таких результатов, можно использовать при выборе диапазона доз для использования при лечении людей. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или совсем без токсичности. Дозировка может варьировать в таком диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точную готовую препаративную форму, путь введения и дозировку может выбрать отдельный врач в соответствии с состоянием пациента. Дозированное количество и интервал введения можно регулировать индивидуально для обеспечения в плазме уровня активного компонента, достаточного для поддержания терапевтического действия. Как понятно специалисту в данной области, ссылка здесь на лечение распространяется на профилактику, а также лечение установленных заболеваний или симптомов. Понятно также, что количество соединения изобретения, требуемое для использования при лечении, изменяется с природой подвергаемого лечению состояния и с возрастом и состоянием пациента и, в конечном счете, определяется штатным врачом больницы или ветеринаром. В общем, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне от 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в день. Требуемую дозу можно удобно ввести в виде одинарной дозы или нескольких доз, введенных через определенные интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. На практике врач определяет реальную схему приема лекарственного средства, которая является особенно подходящей для индивидуального пациента, доза изменяется с возрастом, массой и восприимчивостью отдельного пациента. Вышеуказанные дозы являются примерными среднего случая, но могут быть отдельные случаи, в которых необходимы более высокие или более низкие дозы, такие дозы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Готовые препаративные формы настоящего изобретения для лечения указанных заболеваний можно вводить стандартным образом, например перорально, парентерально, через слизистую оболочку (например, сублингвально или посредством трансбуккального введения), местно, чрескожно, ректально,через ингаляцию (например, назальной или глубокой легочной ингаляцией). Парентеральное введение включает, но не ограничивается ими, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное,внутримышечное, внутриоболочечное и внутрисуставное. Парентеральное введение можно также выполнить с использованием способа высокого давления, подобного POWDERJECT. Для трансбуккального введения композиция может быть в форме таблеток или лепешек, изготовленных общепринятым способом. Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сироп, аравийская камедь,желатин, сорбит, трагакант, клейстеризованный крахмал или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазывающие средства (например, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или натриевую соль гликолята крахмала) или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными в данной области. В альтернативном случае соединения настоящего изобретения можно вводить в пероральные жидкие препараты, такие как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, готовые препаративные формы, содержащие эти соединения, могут быть представлены в виде сухого продукта для пересоздания с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, такие как сироп сорбита, метилцеллюлоза, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, такие как лецитин, моноолеат сорбитана или аравийская камедь; неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла), такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт, и консерванты, такие как метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновая кислота. Такие препараты можно также изготовить в виде суппозиториев, например, содержащих общепринятые основы суппозиториев, таких как какао-масло или другие глицериды. Композиции для ингаляции в типичном случае могут быть представлены в форме раствора, суспензии или эмульсии, которую можно ввести в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием общепринятого пропеллента, такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Типичные местные и чрескожные готовые препаративные формы включают общепринятые водные или неводные наполнители, такие как глазные капли,кремы, мази, лосьоны и пасты, или находятся в форме пропитанного лекарственным средством пластыря, повязки или мембраны.- 20005686 Дополнительные композиции настоящего изобретения можно изготовить для парентерального введения инъекцией или непрерывной инфузией. Готовые препаративные формы для инъекции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях и могут содержать вспомогательные агенты для изготовления готовой препаративной формы, такие как суспендирующие,стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном случае активный ингредиент может быть в форме порошка для пересоздания с подходящим наполнителем (например, стерильной водой без пирогенов) перед использованием. Композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в виде препарата-депо. Такие долго действующие готовые препаративные формы можно ввести имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. В соответствии с этим, соединения изобретения можно изготовить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, эмульсией в приемлемом масле), ионообменными смолами или слаборастворимыми производными (например, слаборастворимой солью). Для ветеринарного использования соединение формулы (II) или его нетоксичные соли в пригодном случае вводят в виде приемлемой готовой препаративной формы в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Ветеринар может легко определить схему приема лекарственного средства и путь введения, который очень подходит для конкретного животного. Таким образом, изобретение представляет в следующем аспекте фармацевтическую композицию,включающую соединение формулы (II) вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Далее настоящим изобретением предложен способ получения фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (II), который включает смешивание соединения формулы (II) вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Конкретные, не ограничивающие изобретение примеры соединений структурной формулы (II) представлены ниже, синтез их проводят в соответствии с процедурами, приведенными ниже. Соединения структурной формулы (II) обычно можно получить в соответствии со следующими синтетическими схемами. В данной области предполагается, что в каждой схеме, описанной ниже, защитные группы можно использовать, где необходимо, в соответствии с общими принципами синтетической химии. Эти защитные группы удаляют в конечных стадиях синтеза в основных, кислотных или гидрогенолитических условиях, которые легко понятны специалистам данной области. Посредством использования подходящей манипуляции и защиты любых функциональных групп синтез соединений структурной формулы (II), не представленных здесь конкретно, можно выполнить способами, аналогичными схемам, представленным ниже. Если не оговорено особо, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Все продукты реакций и хроматографические фракции анализировали тонкослойной хроматографией на 250-мм силикагелевых пластинах, визуализированных УФ(ультрафиолетовым) светом при нанесении пятна йода. Продукты и промежуточные продукты очищали флэш-хроматографией или ВЭЖХ с обращенной фазой. Соединения общей структурной формулы (II) можно получить, например, сначала взаимодействием дизамещенного бензальдегида (1) с 2-бутаноном, затем по схеме реакций, иллюстрированной ниже. Другие синтетические пути также известны и доступны специалистам в данной области. См., например, патент США 5665754 Feldman et al., включенный здесь в качестве ссылки, для различных отдельных реакций и синтетических способов, описанных в промежуточных продуктах и примерах, представленных ниже. Вышеуказанной схемой реакций получают соединение (5) структурной формулы (II), где R1 и R2 определяются исходным бензальдегидом, R3 представляет С(=O)ОСН 3, R4 представляет водород, R5 представляет метил, R6 представляет водород и R7 представляет метил и R10 представляет водород. Подходящий выбор исходных материалов или проведение реакций превращения соединения (5) дает соединения общей структурной формулы (II), имеющие другие перечисленные значения заместителей от R1 доR7 и R10. Нижеследующее описание иллюстрирует синтез различных промежуточных продуктов и соединений структурной формулы (II). Следующие примеры представлены для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение. В указанных здесь структурах у связи, лишенной заместителя, заместителем является метил, например Когда у атома углерода или азота не указывается присоединенный заместитель, следует понимать,что атом углерода содержит подходящее число атомов водорода. Используют также аббревиатуры, которые хорошо известны специалисту в данной области, например, Me представляет метил, OMs представляет мезилат, Рh представляет фенил, СН 2 Сl2 представляет метиленхлорид, NaOH представляет гидроксид натрия, EtOAc представляет этилацетат,NH4OH представляет гидроксид аммония, МеОН представляет метанол, LiOH представляет гидроксид лития, СsСО 3 представляет карбонат цезия, Н 2 представляет газообразный водород, ТФУ представляет трифторуксусную кислоту, ОАс представляет ацетат, Ас представляет ацетил, t-Bu представляет третичный бутил, нас. означает насыщенный, ч означает час, г означает грамм,ммоль означает миллимоль, экв. означает эквивалент, М означает молярный и н означает нормальный. Общий синтез циклопентильного ряда- 23005686 Общий синтез инданилового ряда Промежуточный продукт 1. 3-Циклопропилметокси-4-метоксибензальдегид. Раствор 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (400 г, 2,63 моль) и бромметилциклопропана (426 г, 3,2 моль) в 1 л диметилформамида (ДМФ) перемешивают с карбонатом калия (K2 СО 3) (483 г, 3,5 моль) при 55 С в течение 3,5 ч. Затем добавляют 1 л воды, смесь охлаждают на льду и промежуточный продукт 1 отфильтровывают в виде белого твердого вещества (535 г, 99%). m/z 207 (MH+). Промежуточный продукт 2. 3-(Индан-2-илокси)-4-метоксибензальдегид. Процедура Мицунобу. Раствор 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (15,2 г, 100 ммоль, 1 экв.), 2-инданола (12,1 г, 90 ммоль, 0,9 экв.) и трифенилфосфина (26,2 г, 100 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (300 мл) обрабатывают по каплям диизопропилазодикарбоксилатом (DIAC) (19,6 мл, 100 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждают и разбавляют- 24005686 диэтиловым эфиром (500 мл). Раствор промывают водой (2150 мл), 1 М NaOH (4125 мл) и насыщенным хлоридом натрия (NaCl) (2100 мл), сушат сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрируют, получая при этом сироп, который отверждается при стоянии. Твердое вещество суспендируют в Et2O (350 мл) и перемешивают в течение ночи, получая при этом мелкие частицы. Твердое вещество собирают вакуумным фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этанол/вода (21,4 г). Эфирный фильтрат концентрируют и очищают флэш-хроматографией (силикагель, колонка 7,536 см Biotage KP-Sil, элюированная 25% EtOAc в гептане), получая при этом дополнительные 5 г промежуточного продукта 2. 1 Промежуточный продукт 3. 3-(трет-Бутокси)-4-метоксибензальдегид. К перемешиваемому раствору изованилина (30,4 г, 200 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют (2-аза-1-(трет-бутокси)-3-метилбут-1-енил)(метилэтил)амин(сырой продукт, 40 мл, приблизительно 200 ммоль) в качестве алкилирующего агента. Каждые 2 ч добавляют следующий молярный эквивалент алкилирующего агента до тех пор, пока не будет добавлено всего 5 экв. Реакционную смесь перемешивают еще 16 ч. ТСХ в 3/7 смеси ЕtOАс/гексан показывает, что реакция завершилась приблизительно на 80%. Смесь разбавляют СН 2 Сl2 (500 мл) и промывают 3 М NaOH(4300 мл) для удаления непрореагировавшего изованилина. Органическую часть сушат над сульфатом магния (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме до сырого коричневого масла, которое флэшхроматографируют в смеси 3/1 гексан/ЕtOАс и сушат в вакууме, получая при этом чистый промежуточный продукт 3 (22,6 г, 54%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 9,84 (с, 1 Н), 7,60 (д, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 7,00 (д, 1 Н), 3,86 (с, 3 Н), 1,39 (с,9 Н). Промежуточный продукт 4. Этиловый эфир (2 Е)-3-(3-трет-бутокси-4-метоксифенил)-2-метилакриловой кислоты. Процедура Хорнер-Эммонса. К перемешиваемому раствору триэтил-2-фосфонопропионата (25,6 мл, 119,4 ммоль) в ТГФ (120 мл) при 0 С в атмосфере азота по каплям шприцем добавляют гексаметилдисилиламид лития (1 М в ТГФ, 114 мл, 114 ммоль). Спустя 30 мин раствор промежуточного продукта 3 (22,6 г, 108 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют канюлированием. После проведения реакции при 0 С в течение 2 ч ТСХ со смесью 4/1 гексан/ЕtOАс показала завершение реакции. Реакционную смесь частично концентрируют роторным испарителем и распределяют между EtOAc (500 мл) и водой (500 мл). Органическую часть промывают насыщенным NaCl (500 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт флэшхроматографируют с использованием смеси 9/1 гексан/ЕtOАс, получая при этом после концентрирования в вакууме промежуточный продукт 4 (34,1 г, 98%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 7,60 (с, 1 Н), 7,16 (д, 1 Н), 7,12 (с, 1 Н), 6,91 (д, 1 Н), 3,83 (с, 3 Н), 2,13 (с,3 Н), 1,37 (с, 9 Н).- 25005686 Промежуточный продукт 5. (2 Е)-3-(3-трет-Бутокси-4-метоксифенил)2-метилакриловая кислота. Процедура гидролиза гидроксидом лития. К перемешиваемому раствору промежуточного продукта 4 34,1 г, 116 ммоль) в диоксане (116 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют раствор моногидрата LiOH (5,87 г, 140 ммоль) в воде (116 мл). Реакционную смесь нагревают при 80 С в течение 2 ч, затем дают ей возможность охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем распределяют между EtOAc (400 мл) и 1 М фосфорной кислотой (Н 3 РO4) (400 мл). Органическую часть выделяют, промывают Н 2O (400 мл) и насыщенным NaCl (400 мл), сушат (МgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом промежуточный продукт 5 в виде белого твердого вещества (28,2 г, 92%). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 7,66 (с, 1 Н), 7,20 (д, 1 Н), 7,18 (с, 1 Н), 6,92 (д, 1 Н), 3,83 (с, 3 Н), 2,16 (с,3 Н), 1,38 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 6. (Е)-4-(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилбут-3-ен-2-он. Процедура катализируемой кислотой альдольной конденсации. Раствор коммерчески доступного 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида (34 г, 0,14 моль, 1 экв.) и 2 бутанона (50 мл, 0,56 моль, 4 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) охлаждают до -4 С. Через хорошо перемешиваемый раствор в течение нескольких минут пропускают газообразным хлорид водорода и реакционную смесь закрывают и сохраняют при -4 С в течение 16 ч. Смесь выливают в хорошо перемешиваемый раствор охлаждаемого льдом насыщенного бикарбоната натрия (NaHCO3) (приблизительно 2 л). Если необходимо, рН регулируют до 7 насыщ. NаНСО 3 и смесь экстрагируют EtOAc (3300 мл). Слой EtOAc промывают NaHCO3 (2200 мл), водой (2200 мл) и насыщенным NaCl (2200 мл), сушат Na2SO4 и концентрируют до сиропа. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией (силикагель, колонка 7,536 см Biotage КР-Sil, элюируемая 25% EtOAc в гептане), получая при этом промежуточный продукт 6 (29,1 г,70%). 1 Н ЯМР (300 МГц, СDCl3) : 7,46-7,27 (м, 6 Н), 7,06-6,91 (м, 3H), 3,93 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,92 (д, J = 1,1 Гц, 3H). Промежуточный продукт 7. (Е)-4-[3-(Индан-2-илокси)-4-метоксифенил]-3-метилбут-3-ен-2-он. Получают из промежуточного продукта 2 процедурой катализируемой кислотой альдольной конденсации промежуточного продукта 6. LRMS (масс-спектр низкого разрешения) (электрораспыление,положительные ионы): Da/e 323,4 (m + 1). Промежуточный продукт 8. (Е)-4-(3-Бром-4-метоксифенил)-3-метилбут-3-ен-2-он. Получают из 3-бром-4-метоксибензальдегида процедурой катализируемой кислотой альдольной конденсации промежуточного продукта 6. 1 Промежуточный продукт 9. (Е)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбут-3-ен-2-он. Получают из промежуточного продукта 1 процедурой катализируемой кислотой альдольной конденсации промежуточного продукта 6. 1 Н ЯМР (300 МГц, СDCl3) : 7,45 (шир. с, 1 Н), 7,05-6,99 (м, 2 Н), 6,90 (д, J = 8,26 Гц, 1 Н), 4,81-4,75 Промежуточный продукт 10. Этил-(2 Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2 еноат. Из коммерчески доступного 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида процедурой ХорнерЭммонса промежуточного продукта 4 получают коричневую жидкость (68,4 г, 100%). 1 Промежуточный продукт 11. (2 Е)-3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-еновая кислота. Промежуточный продукт 10 (68,4 г; 225 ммоль) гидролизуют процедурой гидролиза LiОН промежуточного продукта 5, получая при этом промежуточный продукт 11 в виде оранжевого твердого вещества (55 г, 88%). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 7,76 (с, 1 Н), 7,06-7,00 (сл., 2 Н), 6,89 (м, 1 Н), 4,78 (м, 1 Н), 3,88 (с, 3H),2,17 (с, 3H), 1,97-1,83 (сл., 6 Н), 1,64-1,61 (сл., 2 Н). Промежуточный продукт 12. (2 Е)-3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-еноилхлорид. Процедура хлорангидрида кислоты. К охлажденной (0 С) перемешиваемой суспензии промежуточного продукта 11 (55 г, 199 ммоль) в безводном CH2Cl2 (400 мл) добавляют на протяжении 10 мин раствор оксалилхлорида в СН 2 Сl2 (109 мл 2,0 М, 218 ммоль, 1,1 экв.) через шприц в атмосфере высушенного хлоридом кальция воздуха. Наблюдается энергичное барботирование. Образовавшийся темный раствор оставляют для перемешивания при 0 С в течение 15 мин, затем через шприц добавляют каталитическое количество ДМФ (0,3 мл), образовавшийся раствор перемешивают при 0 С в течение 0,5 ч, в то время как барботирование уменьшается,затем дают ему возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи (17 ч). Реакционную смесь разбавляют EtOAc (500 мл) и осторожно гасят водой (250 мл). После энергичного перемешивания в течение 1 ч слои разделяют и органический слой промывают водой (400 мл) и насыщенным раствором соли (400 мл), затем сушат (МgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом промежуточный продукт 12 в виде коричневого твердого вещества (57,5 г, 98%). 1 Н ЯМР (400 МГц, СDСl3) : 7,98 (с, 1 Н), 7,11-7,02 (с, 2 Н), 6,92 (м, 1 Н), 4,79 (м, 1 Н), 3,90 (с, 3H),2,22 (с, 3H), 2,01-1,82 (сл., 6 Н), 1,68-1,62 (сл., 2 Н). Промежуточный продукт 13. Этил-(2 Е)-3-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2 еноат. Получают посредством процедуры Хорнер-Эммонса промежуточного продукта 4 из промежуточного продукта 2. 1 Н ЯМР (400 МГц, СDCl3) : 7,64 (д, 1 Н, 7,28-7,17 (м, 4 Н), 7,06 (дд, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 6,90 (д, 1 Н),5,20 (сл., 1 Н), 4,28 (к, 2 Н), 3,85 (с, 3H), 3,39 (дд, 2 Н), 3,26 (дд, 2 Н), 2,16 (д, 3H), 1,36 (т, 3H). Промежуточный продукт 14. (2 Е)-3-(3-Индан-2-илокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-еновая кислота. Получают из промежуточного продукта 13 посредством процедуры гидролиза с LiOH промежуточного продукта 5. 1 Н ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) : 7,56 (с, 1 Н), 7,25-7,11 (м, 5 Н), 7,06 (д, 1 Н), 6,99 (д, 1 Н), 5,22 (сл.,1 Н), 3,71 (с, 3H), 3,34 (дд, 2 Н), 3,03 (д, 2 Н), 2,06 (с, 3H). Промежуточный продукт 15. (2 Е)-3-(3-Индан-2-илокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-еноилхлорид. Получают из промежуточного продукта 14 посредством процедуры хлорангидрида кислоты промежуточного продукта 12. 1 Промежуточный продукт 16. 3-[(2 Е)-3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-метилпроп-2 еноил]-(4R)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он. Процедура ацилирования оксазолидинона. К охлажденному (-78 С) дистиллятному, механически перемешиваемому раствору R-фенилоксазолидинона (10,0 г, 61,3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (400 мл) добавляют раствор н-бутиллития в гексанах (27 мл 2,5 М, 1,1 экв.) через шприц в атмосфере азота. Образовавшийся раствор перемешивают при -78 С в течение 0,8 ч, затем через канюлю добавляют раствор промежуточного продукта 12 (19,9 г,67,4 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (100 мл). После перемешивания при -78 С в течение 15 мин реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до 0 С на протяжении 40 мин, за это время реакционная смесь становится густой суспензией. После перемешивания при 0 С в течение 2,5 ч реакционную смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония (NH4Cl) (300 мл) и объем ТГФ удаляют при пониженном давлении. Остаток затем экстрагируют хлороформом (СНСl3) (3700 мл) и объединенные органические слои промывают водой (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл), затем сушат (МgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 33 г светло-оранжевого твердого вещества. Материал суспендируют в 10% ЕtOАс в гексане (1,2 л) и энергично перемешивают в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество в виде мелкого порошка собирают на воронке Бюхнера с отсасыванием, затем сушат в вакууме, получая при этом промежуточный продукт 16 в виде рыжевато-коричневого порошка- 28005686 Получают из промежуточного продукта 15 посредством процедуры ацилирования оксазолидинона промежуточного продукта 16. 1 Промежуточный продукт 19. (2 Е)-3-[4-Метокси-3-(фенилметокси)фенил]-2-метилпроп-2-еновая кислота. Получают из промежуточного продукта 18 посредством процедуры гидролиза с LiOH промежуточного продукта 5 и используют без получения его характеристик. Промежуточный продукт 20. (2 Е)-3-[4-Метокси-3-(фенилметокси)фенил]-2-метилпроп-2-еноилхлорид. Получают из промежуточного продукта 19 посредством процедуры хлорангидрида кислоты промежуточного продукта 12. 1 Н ЯМР (400 МГц, СDCl3) : 7,91 (с, 1 Н), 7,47-7,29 (м, 5 Н), 7,10 (дд, 1 Н), 7,00 (д, 1 Н), 6,95 (д, 1 Н),5,20 (с, 2 Н), 3,95 (с, 3H), 2,04 (с, 3H). Промежуточный продукт 21. 3-(2 Е)-3-[4-Метокси-3-(фенилметокси)фенил]-2-метилпроп-2-еноил(4R)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он. Получают из промежуточного продукта 19 посредством процедуры ацилирования оксазолидинона промежуточного продукта 16. 1- 29005686 Промежуточный продукт 22. (2 Е)-3-[3-(3-трет-Бутокси-4-метоксифенил)-2-метилакрилоил]-4-Rфенилоксазолидин-2-он. Получают из промежуточного продукта 5 (25,7 г, 97,2 ммоль) посредством процедуры ацилирования оксазолидинона промежуточного продукта 16, получая при этом промежуточный продукт 22 в виде не совсем белого твердого вещества (39,8 г, количественный выход). 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : 7,42-7,33 (м, 5 Н), 7,16 (д, 1 Н), 7,02 (с, 1 Н), 6,87 (д, 1 Н), 5,55 (дд, 1 Н),4,73 (дд, 1 Н), 4,26 (дд, 1 Н), 3,81 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,38 (с, 9 Н). Промежуточный продукт 23. транс 1-[1-Бензил-4-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-3-метилпирролидин-3-ил]этанон. Азометинилидная циклизация. Раствор промежуточного продукта 6 (15 г, 50,6 ммоль, 1 экв.) и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина (11,9 г, 50,6 ммоль, 1 экв.) в CH2Cl2 (85 мл) при 0 С обрабатывают по каплям раствором ТФУ (1 М в СН 2 Сl2, 5 мл, 5,1 ммоль, 0,1 экв.). После перемешивания при 0 С в течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор обрабатывают дополнительным количеством N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина (6 г, 25,3 ммоль,0,5 экв.), перемешивают 1 ч при комнатной температуре и обрабатывают в течение третьего времени N(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламином (6 г, 25,3 ммоль, 0,5 экв.). Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в EtOAc (500 мл). Раствор промывают 1 н. HCl (260 мл с добавленными 10 мл насыщ. NaCl), водой (250 мл), 1 М NaOH (250 мл), водой (250 мл), насыщенным NaCl (2100 мл), сушат Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, колонка 7,536 см Biotage KP-Sil, элюированная 5-10% диэтиловым эфиром в дихлорметане, получая при этом промежуточный продукт 23 в виде светло-желтого сиропа (17,4 г, 80%). 1 Н ЯМР (300 МГц, СDCl3) : 7,44-7,22 (м, 10 Н), 6,81-6,72 (м, 3H), 5,14 (с, 2 Н), 3,86 (с, 3H), 3,72-3,67 Промежуточный продукт 24. транс 1-1-Бензил-4-[3-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил]-3 метилпирролидин-3-илэтанон. Получают из промежуточного продукта 7 процедурой азометиновой циклизации промежуточного продукта 23. 1 Промежуточный продукт 25. Этиловый эфир -1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)3-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты. Получают из промежуточного продукта 10 реакцией азометинилиденовой циклизации промежуточного продукта 23 с образованием янтарного масла (16,7 г, выход 61%). 1