Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы

005369 Область техники, к которой относится изобретение Настоящая заявка относится к соединениям и композициям для лечения заболеваний, связанных с активностью цистеиновой протеазы, особенно заболеваний, связанных с активностью катепсинов В, K, L или S. Уровень техники Цистеиновые протеазы представляют собой класс пептидаз, характеризующихся наличием цистеинового остатка в каталитическом участке фермента. Цистеиновые протеазы связаны с обычным расщеплением и переработкой протеинов. Однако отклоняющаяся от нормы активность цистеиновых протеаз,например, в результате повышения экспрессии или усиления активации, может приводить к патологическим последствиям. В связи с этим определенные цистеиновые протеазы связаны с рядом заболеваний,включающих артрит, мышечную дистрофию, воспаление, опухолевую инвазию, гломерулонефрит, малярию, болезнь периодонта, метахроматическую лейкодистрофию и другие. Например, в опухолях обнаружены повышенные уровни катепсина В и перераспределение фермента; таким образом предполагается, что фермент участвует в опухолевой инвазии и метастазировании. Кроме того, отклоняющаяся от нормы активность катепсина В связана с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, остеоартрит,пневмоцитозная кариния, острый панкреатит, заболевание дыхательных путей и заболевания костей и суставов. Высокая экспрессия катепсина K в остеокластах и в остеакластах, связанных с мультиядерными клетками, а также его высокая коллагенолитическая активность предполагает, что фермент включается в осостеокласт-опосредованную резорбцию кости и, следовательно, в костные нарушения, такие, какие встречаются при остеопорозе. К тому же, экспрессия катепсина K в легких и его эластинолитическая активность предполагают, что фермент играет роль в целом и в легочных расстройствах. Катепсин L участвует в обычном лизосомальном протеолизе, а также связан с некоторыми заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, метастаз меланомы. Катепсин S связан с болезнью Альцгеймера и некоторыми аутоимунными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь ими, подростковый начальный диабет, рассеянный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грава, тяжелую псевдопаралитическую миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тироидит Хашимото; аллергические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, астму; и аллогенный иммунный ответ,включая, но не ограничиваясь ими, отторжение органа трансплантантов или пересадку тканей. В свете ряда заболеваний, в том случае, когда обнаруживается, что повышение активности цистеиновой протеазы приводит к патологии и/или симптоматологии заболевания, молекулы веществ, которые,как показано, ингибируют активность указанного класса ферментов, особенно вещества, которые являются ингибиторами катепсинов В, K, L и/или S, пригодны в качестве терапевтических средств. Сущность изобретения В одном из предпочтительных воплощений настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в которой R1 представляет собой группу формулы (а)R9 представляет собой (C1-6) алкил, замещенный -(O)R14 или SR14, где R14 представляет собой (С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил, бифенилил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где в R9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, (С 1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,3 3 12 3 3 12 3 13 3 12 13 3 13-X4C(O)R13, где X3 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собойR представляет собой (i) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 1-6) алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил или (ii) фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25,-X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или -X9NR25C(NR25)NR24R25, где X9 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R24 представляет собой фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил и R25 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С 1-4)алкила, - OR12, -X3SR12, -C(O)OR12, -X3NR12C(O)OR12,где X3 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R12 представляет собой водород или (С 1-6)алкил;R3 и R4 оба представляют собой водород; и его N-оксидному производному, пролекарственному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулыR9 представляет собой фенилметилсульфонилметил или фенилсульфонилэтил, где указанный фенил может быть замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-4)алкила, циано, галогена,галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -OR12, -SR12 и -C(O)OR12, где R12 представляет собой водород,(С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собой (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил; и R11 представляет собой бензоил, фурилкарбонил, фенилоксибензоил, пиридилтиенилкарбонил, бензоилбензоил, тиенилкарбонил, орфолинилкарбонил, фенилуреидобензоил, циклогексенилкарбонил или пиперазинилкарбонил, где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными изN-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте воплощения изобретение касается соединения формулы (I), в котором в формуле (a) R9 представляет собой бензилсульфанилметил, 2-бромбензилсульфанилметил, 2 хлорбензилсульфанилметил,2-(2-хлорфенилсульфанил)этил,2-иодбензилсульфанилметил,2 метилбензилсульфанилметил или 2-нитробензилсульфанилметил и R11 представляет собой 4-трет-бутоксикарбониламинобензоил, 3-трет-бутоксикарбониламинометилбензоил, 2-(3,5-диметоксифенил)тиазол-4 илкарбонил, фур-3-илкарбонил, 4-метоксибензоил, 3-метилбензоил, 3-феноксибензоил, 5-пирид-2 илтиен-2-илкарбонил, 3-бензоилбензоил, 4-метилбензоил, тиен-2-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил,5-бромтиен-2-илкарбонил, 5-хлортиен-2-илкарбонил, 5-метилтиен-2-илкарбонил, 2-(2-хлор-6-метилфенил)уреидобензоил, циклогекс-1-ен-1-илкарбонил, 3-этоксибензоил, 3-фторбензоил, 4-фторбензоил и пиперидин-1-илкарбонил; и его N-оксидного производного, пролекарственного производного, защищенного производного, индивидуального изомера и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) было соединением, в котором R1 представляет собой группу формулы (а), в которой X1 представляет собой -CH2S(O)2-; и его N-оксидным производным,пролекарственным производным, защищенным производным, индивидуальным изомером или смесью изомеров или его фармацевтически приемлемой солью. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулыR9 представляет собой бензилоксиметил, бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, бензилсульфинилметил, феноксиэтил, пиридилсульфанилэтил, фенилсульфанилэтил, где в R9 указанное ароматическое кольцо может быть дополнительно замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из(С 1-6)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12,-X4C(O)OR12 и X4SR12, где X4 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, и R12 в любом положении независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил, и R11 представляет собой -X4X5R18, где X4 представляет собой -С(О)-, X5 представляет собой связь, и R18 представляет собой (i) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 1-6)алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил или (ii) фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25,-2 005369-X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или -X9NR25C(NR25)NR24R25, где X9 является связью или (C1-6)алкиленом, R24 представляет собой фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил иR25 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила,галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, OR12, -X3SR12, -C(O)OR12, -X3NR12C(O)OR12, где X3 является связью или (C1-6)алкиленом, R12 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; и его N-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; и их фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулы (II), где R9 представляет собой бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2-бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензилсульфанилметил, 2-иодбензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил,3-метилбензилсульфанилметил, 4-метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензилсульфанилметил, 4-метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, пентафторбензилсульфанилметил, 2-феноксиэтил, 2-феноксиэтил-2-фенилсульфанилэтил, пирид-2-илметилсульфанилметил, пирид-3-ил-метилсульфанилметил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид-2-илсульфанилэтил, 2-пирид-4-илметилсульфанилэтил, 4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифтор-метилбензилсульфанилметил, 3-трифторметоксибензилсульфанилметил, 4-трифторметоксибензилсульфанилметил или 4-трифторсульфанилбензилсульфанилметил; и его N-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному, индивидуальному изомеру и смеси изомеров; а также их фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или N-оксидное производное, пролекарственное производное, индивидуальный изомер или смесь изомеров или их фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более подходящими наполнителями. В другом предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у животного, в котором активность цистеиновой протеазы способствует патологии и и/или симптоматологии заболевания, и который заключается во введении животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в котором R1 представляет собой группу формулы (а)R9 представляет собой (C1-6) алкил, замещенный -(O)R14 или SR14, и где R14 представляет собой (С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил, бифенилил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где в R9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, (С 1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C (O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 и- X4C(O)R13, где X3 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (C1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собойR представляет собой (i) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил или (ii) фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25,-X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или -X9NR25C(NR25)NR24R25, где X9 представля-3 005369 ет собой связь или (C1-6) алкилен, R24 представляет собой фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил и R25 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С 1-4)алкила, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12, -X3NRI2C(O)OR12,где X3 представляет собой связь или (C1-6)алкилен, R12 представляет собой водород или (С 1-6)алкил;R3 и R4 оба представляют собой водород; или его N-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно цестеиновой протеазой является катепсин S, а заболеванием является аутоиммунное заболевание, аллергическое заболевание, аллогенный иммунный ответ, заболевания, сопровождающиеся избыточным эластолизом, сердечно-сосудистым заболеванием и заболевания, сопровождающиеся образованием фибрилл. Предпочтительно заболевание выбрано из подросткового начального диабета, рассеянного склероза, пузырчатки обыкновенной, болезни Грава, тяжелой псевдопаралитической миастении, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и тироидита Хашимото, астмы, трансплантации органов или отторжения тканей, хронических обстуктивных легочных заболеваний, бронхита избыточного воздушного эластолиза при астме и бронхите, пневмоний, тромбоцита, атеромы и системного амилоидоза. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединению формулыR9 представляет собой бензил, бензилоксиметил, бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил,бензилсульфинилметил, индолилметил, нафтилметил, фенэтил, феноксиэтил, фениламино, пиридилметил, пиридилсульфанилэтил, фенилсульфанилэтил, тиазолил или тиенил, где в R9 указанное ароматическое кольцо может быть дополнительно замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из(С 1-6)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12,-X4C(O)R12 и X4SR12, где X4 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, и R12 в любом положении независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил, и(С 0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24,-X9C(O)NR24R25,-X9NR24R25,-X9NR25C(O)R24,-X9NR25C(O)OR24,-X9NR25C(O)NR24R25 или 9 25 25 24 25 9 24-X NR C(NR )NR R , где X является связью или (C1-6)алкиленом, R представляет собой фенил(С 0-6) алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6) алкил и R25 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, OR12,-X3SR12, -C(O)OR12, - X3NR12C(O)OR12, где X3 является связью или (C1-6)алкиленом, R12 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; и его N-оксидному производному, пролекарственному производному, защищенному производному,индивидуальному изомеру и смеси изомеров; и их фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно этим соединением формулы (II) является соединение, в котором в R9 является группой, формулы где q имеет значение от 0 до 5 и R26 в каждом положении независимо выбирается из (C1-4)алкила, циано,галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -OR12, -SR12 и -С(О)OR12, где R12 представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил; и его N-оксидное производное, пролекарственное производное, защищенное производное, индивидуальный изомер и смесь изомеров; а также их фармацевтически приемлемая соль.-4 005369 Предпочтительно, чтобы указанное соединение было соединением, в котором R9 представляет собой 4-аминобензил, бензил, бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2 бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 4-цианобензил,3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 1,6-дихлорбензил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензил,4-фторбензил, 2-фторбензилсульфанилметил, 1-формилиндол-3-илметил, индол-3-илметил, 2-индобензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил, 4-метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилсульфанилэтил, 4 метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 3-нитробензил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензил, пентафторбензилсульфанилметил, фениламино, фенэтил, фенэтилокси,2-феноксиэтил,2-феноксиэтил 2-фенилсульфанилэтил,пирид-4-илметил,пирид-2 илметилсульфанилметил, пирид-3-илметилсульфанилметил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид 2-илсульфанилэтил, 2-пирид-4-илсульфанилэтил, тиазол-5-ил, тиен-2-илметил, 4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметоксибензилсульфанилметил, 4 трифторметоксибензилсульфанилметил или 4-трифторсульфанилбензилсульфанилметил; или его Nоксидным производным, пролекарственным производным, защищенным производным, индивидуальным изомером и смесью изомеров; а также их фармацевтически приемлемой солью. В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у млекопитающего, в котором активность катепсина S оказывает воздействие на патологию и/или симптоматологию заболевания, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в которой R1 представляет собой группу формулы (а)R9 представляет собой (C1-6) алкил, замещенный -(O)R14 или SR14, и где R14 представляет собой (С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил, бифенилил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где в R9 любая присутствующая алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, (С 1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C (O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 и-X4C(O)R13, где X3 представляет собой связь или (С 1-6) алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собойR представляет собой (i) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12) арил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил или (ii) фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6) алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25,-X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или -X9NR25C(NR25)NR24R25, где X9 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R24 представляет собой фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6) арил(С 0-6)алкил и R25 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, галогена, галогензамещеного (С 1-4)алкила, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12,-X3NR12C(O)OR12, где X3 представляет собой связь или (C1-6) алкилен, R12 представляет собой водород или (С 1-6)алкил;R3 и R4 оба представляют собой водород; или его N-оксидному производному, пролекарственному производному, индивидуальному изомеру или смеси изомеров или его фармацевтически приемлемой соли.-5 005369 В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению соединения формулы (I) и (II) для производства лекарственного средства для лечения заболевания у животного, в котором активность цистеиновой протеазы способствует патологии и/или симптоматологии заболевания. Предпочтительно протеазой является катепсин S, а заболеванием является астма. Указанное применение заявленных соединений может сопровождаться применением противовоспалительного агента, который применяется одновременно, отдельно или последовательно при лечении астмы. В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы (I) и N-оксидных производных, пролекарственного производного, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров и их фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте выполнения способ получения соединения формулы I где R1 представляет собой группу формулы (а)R9 представляет собой (С 1-6)алкил, замещенный -OR14 или -SR14 и где R14 представляет собой (С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил, бифенилил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где в R9 любая присутствующая алилциклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, (С 1-6)алкилидена, циано,галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,3 3 12 3 3 12 3 13 3-XC(O)R13, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собой (С 1-3) алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил; иR11 представляет собой -X4X5R18, где X4 представляет собой -С(О)-, X5 представляет собой связь и 18(С 1-6)алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил или (ii) фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25,-X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или -X9NR25C(NR25)NR24R25, где X9 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R24 представляет собой фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 525 12 6)арил(С 0-6)алкил и R представляет собой водород или (С 1-6)алкил, где в R любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)ал-кила, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 и X3NR12C(O)OR12, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен и R12 представляет собой водород или (С 1-6)алкил; R2 представляет собой водород и R3 и R4 оба представляют собой водород; и/или его N-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемой соли,включает(А) взаимодействие соединения формулы (2) или его защищенных производных с соединением формулы R1OY, или его защищенных производных, в которых Y представляет собой водород или активированную группу и каждый R1, R2, R3 и R4 такие, как определено выше;(C) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;(D) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;(E) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;(F) необязательное превращение не окисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый N-оксид;(G) необязательное превращение N-оксидной формы соединения формулы в его неокисленную форму;(Н) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и(I) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму. В другом варианте осуществления способ получения соединения формулы (I) где R1 представляет собой группу формулы (а)R9 представляет собой (С 1-6)алкил, замещенный -OR14 или -SR14, и где R14 представляет собой (С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил, бифенилил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где в R9 любая присутствующая алилциклическая или ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, (С 1-6)алкилидена, циано,галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,3 3 12 3 3 12 3 13 3 12 13 3 13-X3C(O)R13, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собойR11 представляет собой -Х 4 Х 5R18, где X4 представляет собой -С(О)-, X5 представляет собой связь и 18R представляет собой (i) (C3-12) циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12) арил(С 1-6)алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил или (ii) фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6) алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -Х 9 С(О)OR24, -X9C(O)NR24R25,-X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или - X9NR25C(NR25)NR24R25, где Х 9 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R24 представляет собой фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6) арил(С 0-6 )алкил и R25 представляет собой водород или (С 1-6)алкил, где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть дополнительно замещена от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 и-X3NR12C(O)OR12, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен и R12 представляет собой водород или (C1-6)алкил;R3 и R4 оба представляют собой водород; и/или его N-оксидного производного, пролекарственного производного, индивидуального изомера или смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемой соли, который включает(В) взаимодействие соединения формулы 3 или его защищенного производного с аммиаком, чтобы обеспечить получение соответствующего амида, и затем взаимодействие амида с ангидридом трифторацетата, в котором каждый R1, R2, R3 и R4 такие, как определено выше;(C) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;(D) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;(E) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму;(F) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый N-оксид;(G) необязательное превращение N-оксидной формы соединения формулы в его неокисленную форму;(Н) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и(I) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму. Подробное описание изобретения Определения Если не указано иначе, следующие использованные в описании и формуле понятия определены в рамках данной заявки и имеют значения, указанные в этом разделе"Алициклическая" обозначает группу, характеризующуюся расположением атома углерода в замкнутых неароматических кольцевых структурах, имеющих свойства, напоминающие алифатические свойства, и может быть насыщенной или частично ненасыщенной с двумя или более двойными или тройными связями."Алифатическая" обозначает группу, характеризующуюся линейным или разветвленным цепочечным расположением составляющих ее атомов углерода, и может быть насыщенной или частично ненасыщенной с двумя или более двойными или тройными связями."Алкил", указанный отдельно, обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С 1-6)алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1 пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-припинил, 2 пропинил и им подобные). Алкил, указанный как часть большего радикала (например, как в арилалкиле),обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов, или, когда указано 0 атомов, обозначает связь (например, (С 0-3)алкил (С 3-12)циклоалкил(С 0-3)алкил обозначает связь, метилен, этилен, триметилен, 1 метилэтилен или им подобные)."Алкилен", если не указано иначе, обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический, двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С 1-6)алкилен включает метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-), триметилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), 2 метилтриметилен (-СН 2 СН(СН 3)СН 2-), тетраметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-), 2-бутенилен (-СН 2 СН=СНСН 2-), 2 метилтетраметилен (-СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 2-), пентаметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и им подобные). Например, в соединении, где R5 представляет собой водород и R9, взятый вместе с R7, образуют необязательно замещенный триметилен, обозначает следующее: в котором R представляет собой необязательную гидрокси или оксогруппу и X1 и R11 являются такими,как описано в разделе " Сущность изобретения"."Алкилиден" обозначает линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный, алифатический, двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (например, (С 1-6)алкилиден включает метилен (СH2), этилиден (СНСН 3), изопропилиден (С(СН 3)2), пропилиден (СНСН 2 СН 3), аллилиден (СНСНСН 2), и им подобные)."Амино" обозначает радикал -NH2. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат амино группы, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензил оксикарбонил и им подобные."Животные" включают людей, млекопитающих помимо человека (например, собаки, кошки, кролики, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, козы, олени и т.д.) и не млекопитающих (например, птицы и т.д.)."Арил" обозначает моноциклическую или бициклическую кольцевую систему (конденсированную или связанную через простую связь), содержащую указанное общее число кольцевых атомов углерода,где каждое кольцо содержит до 6 кольцевых атомов углерода и является ароматическим или конденсированным со вторым кольцом, образуя ароматическую кольцевую систему. Например, (С 6-12)арил включает фенил, нафтил и бифенилил."Ароматическая" обозначает группу, составляющие атомы которой образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольцевой системе являются sp2 гибридизованными и общее число pi электронов является равным 4n + 2."Карбамоил" обозначает радикал -C(O)NH2, если не указано иначе, соединения по изобретению содержат карбамоильные остатки, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбамоильных остатков включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные и как незащищенные, так и защищенные производные входят в область изобретения."Карбокси" обозначает радикал -С(О)ОН. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат карбоксильные группы, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для карбоксигрупп включают бензил, трет-бутил и им подобные."Циклоалкил" обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую кольцевую, бициклическую кольцевую систему (напрямую присоединенную посредством простой связи или конденсированную) или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число кольцевых атома углерода, и их любое карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, (С 3-12)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бициклогексилил, циклопентилциклогексил, бицикло[2,2,2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафталенил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2,2,1]гепт-1-ил и т.д.)."Циклоалкилен" обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую кольцевую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное число кольцевых атома углерода, и их любое карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное. Например, соединение, где R9 и R5 вместе с атомом углерода, к которому присоединены R9 и R5, образуют (С 3-8)циклоалкилен, включая, но не ограничиваясь, следующее:"Заболевание" особенно включает любое болезненное состояние животного или его органа и включает болезненное состояние, которое может быть вызвано или случайно возникнуть при медицинской или ветеринарной терапии, примененной к этому животному, то есть "побочные эффекты" такой терапии."Гуанидино" обозначает радикал -NHC(NH)NH2. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат гуанидиногруппы, включающие их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные."Галогензамещенный алкил", как группа или часть группы, обозначает "алкил", замещенный одним или более атомов "галогена", как этот термин определен в этом описании. Галогензамещенный алкил включает галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, пергалогеналкил и им подобные (например,галогензамещенный (С 1-3)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2 трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлорэтил, и им подобные)."Гетероарил" обозначает арил, как определено в данном описании, подразумевается, что один или более указанных кольцевых атомов углерода замещен гетероатомным остатком, выбранным из N, -NR-,-О- или -S-, где R представляет собой водород, (С 1-6)алкил или защитную группу, и каждое кольцо, их содержащее, состоит из от 5 до 6 кольцевых атомов. Например, гетеро(С 5-12)арил, как используется в данном описании, включает бензофурил, бензооксазолил, бензотиазолил, [2,4']бипиридинилил, карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуразанил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, индолинизил, изобензофурил, изохроменил, изооксазолил, изохинолил, сотиазолил, нафтиридинил, оксазолил,перимидинил, 2-фенилпиридил, фталазинил, птеридинил, уринил, пиразинил, пирадазинил, пиразолил,пиридил, пиримидинил, пирролизинил, пирролидинил, пирролил, пиранил, хинозолинил, хинолизинил,хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолил, 4-тиазол-4-илфенил, тиенил, ксантенил и им подобные. Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4 метоксибензил, 2-нитробензил и им подобные."Гетероциклоалкил" обозначает циклоалкил, как здесь указано, при этом подразумевается, что один или более указанных кольцевых атомов углерода замещены гетероатомной группой, выбранной из -N,-NR-, -О-, -S- или -S(O)2, где R представляет собой водород, (С 1-6)алкил или защитную группу, и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, термин гетеро(С 5-12)циклоалкил включает [1,4']бипипиридинилил, дигидрооксизолил, морфолинил, 1-морфолин-4 илпиперидинил, пиперазинил, пиперидил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролинил, пирролидинил,хинуклидинил и им подобные). Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2-нитробензил, и им подобные. Например, соединение формулы I, где R1 представляет собой пиперидин-4-илкарбонил, может существовать в виде незащищенного или защищенного производного, например, где R1 представляет собой трет-бутоксикарбонилпиперидин 4-илкарбонил, и оба незащищенные и защищенные производные входят в объем изобретения."Гетероциклоалкилен" обозначает циклоалкилен, как определено в заявке, при этом подразумевается, что один или более указанных кольцевых атома углерода замещены гетероатомной группой, выбранной из -N, -NR-, -О-, -S- или -S(O)2-, где R представляет собой водород или (С 1-6)алкил. Например, соединение, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба R3 и R4, образуя гетеро(С 3-8)циклоалкилен, включают, но не ограничиваются ими, соединения в которых R представляет собой водород, (С 1-6)алкил или защитную группу и R2 является таким, как определено в разделе "Сущность изобретения"."Гетерополициклоарил" обозначает полициклоарил, как здесь определено, за исключением того,что один или более указанных кольцевых атомов углерода замещены гетероатомной группой, выбранной из -N, -NR-, -О-, -S- или -S(O)2-, где R представляет собой водород, (С 1-6)алкил или защитную группу и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное (например, гетеро(С 8-12)полициклоарил включает 3,4-дигидро-2H-хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 3,4-дигидро 2 Н-[1,8]нафтиридинил, морфолинилпиридил, пиперидинилфенил, 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,2'] бипиридинилил, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-хиназолинил, 3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазинил и т.д.)."Гидрокси" обозначает радикал -ОН. Если не указано иначе, соединения по изобретению содержат гидрокси радикалы, включая их защищенные производные. Подходящие защитные группы для гидрокси групп включают бензил и им подобные. Например, соединение формулы I, где R9 содержит гидрокси группу, существует в виде как незащищенного, так и защищенного производного, например, где R9 представляет собой бензилоксибензил, и как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем изобретения."Иминокетонное производное" обозначает производное, содержащее группу -C(NR)-, где R представляет собой водород или (С 1-6)алкил."Изомеры" обозначают соединения формулы I, имеющие идентичную молекулярную формулу, но отличающиеся по природе или последовательности связывания входящих в них атомов или по расположению входящих в них атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются по расположению их атомов в пространстве, обозначаются как "стереоизомеры". Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, обозначаются как "диастереоизомеры" и стереоизомеры, которые являются зеркальным отражениями, обозначаются как "энантиомеры" или иногда как "оптические изомеры". Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, обозначается как "хиральный центр". Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерных формы противоположной хиральности, обозначенные как "рацемическая смесь". Соединение с более чем одним хиральным центром, имеет 2n-1 энантиомерных пары, где n представляет собой число хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром может существовать как индивидуальный диастереоизомер или как смесь диастереоизомеров, обозначенная как "диастереоизомерная смесь". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть характеризован абсолютной конфигурацией указанного хирального центра. Абсолютная конфигурация определяется расположением в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются R- и S-последовательными правилами Кана, Ингольда и Прегольда. Обычные для стереохимической номенклатуры методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны из уровня техники (например, "Advanced Organic Chemistry", 3rd edition, March,Jerry, John WileySons, New York, 1985). Понятно, что подразумевающиеся названия и иллюстрации,использованные в этой заявке для описания соединений формулы I, включают все возможные стереоизомеры. Так, например, название 1-(1-циано-1-метилэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат, как подразумевается, включает 1S-(1-циано-1-метилэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамат и 1R-(1-циано-1 метилэтил карбамоил)-3-метилбутилкарбамат и любую их смесь, рацемическую или другую."Метилен" обозначает двухвалентный радикал -СН 2- или СН 2, где его свободные валентности могут быть присоединены к различным атомам или к тому же атому. Например, соединение, где R9 вместе с R7 образуют триметилен, замещенный метилен включает следующее:"Необязательный" или "необязательно" обозначает то, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может осуществляться или не осуществляться и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство осуществляются и примеры, в которых они не осуществляются. Например,фраза "любые от 1 до 3 кольцевых атомов любого ароматического кольца с пригодными валентностями,содержащими R6, необязательно независимо замещены" обозначает, что указанное ароматическое кольцо может быть замещено или не замещено для того, чтобы войти в объем изобретения."N-оксидные производные" обозначают производные соединения формулы I, в котором атомы азота находятся в окисленной форме (т.е., ON) и которые обладают описанной фармакологической активностью."Патология" заболевания обозначает основную природу, вызывающую и развивающую заболевание, а также структурные и функциональные изменения, которые приводят к заболеванию."Фармацевтически приемлемый" обозначает приемлемость для получения фармацевтической композиции, которая является обычно безвредной, нетоксичной и биологически и иначе приемлемой и включает приемлемость для ветеринарного применения, также как и для фармацевтического применения для человека."Фармацевтически приемлемые соли" обозначают соли соединения формулы I, которые являются фармацевтически приемлемыми, как описано выше, и которые обладают необходимой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота,фосфорная кислота и им подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропановая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропановая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота,о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота,бензолсульфоновая кислота, p-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, pтолуолсульфоновая кислота,камфорсульфоновая кислота,4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1 карбоксильная кислота, глюкогептановая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карболовая кислота), 3-фенилпропановая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоловая кислота, салициловая кислота,стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли также включают основные аддитивные соли, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия,карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид аллюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэданоламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и им подобные."Фенилен-1,2-диметилен" обозначает двухвалентный радикал -СН 2 С 6 Н 4 СН 2-, где метиленовая группа присоединена в 1-м и 2-м положениях фениленовой группы. Например, группа формулы (а), гдеR9 вместе с R7 образуют необязательно замещенный фенилен-1,2-диметилен, представлена следующей формулой: в котором R представляет собой необязательно гидрокси или (С 1-4)алкильную группу и X1 и R11 являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения"."Полициклоарил" обозначает бициклическую кольцевую систему (непосредственно связанную с помощью простой связи или конденсированную), содержащую указанное число кольцевых атомов углерода, где по крайней мере одно, но не все, из конденсированных колец, содержащих радикал, является- 11005369 ароматическим, и любое их карбоциклическое кетонное, тиокетонное или иминокетонное производное"Пролекарство" обозначает соединение, которое превращается в условиях in vivo с помощью метаболических средств (например, с помощью гидролиза) в соединение формулы (I). Например, эфир соединения формулы (I), содержащий гидрокси группу, можно превратить путем гидролиза in vivo в родственную молекулу. Альтернативно эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксильную группу,может быть превращен путем гидролиза in vivo в родственную молекулу. Подходящими эфирами соединения формулы (I), содержащими гидроксигруппу, являются, например ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-bгидроксинафтолаты, гентисаты, изотионаты, ди-p-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты,бензолсульфонаты, p-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинолаты. Подходящими эфирными соединениями формулы (I), содержащими карбоксигруппу, являются, например, эфиры, описанные вF.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379. Особенно полезный класс эфиров соединения формулы (I), содержащих гидрокси группу, может быть образован из кислотных групп, выбранных из групп,описанных в Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включает замещенные (аминометил)бензоаты, например, диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или прерываться атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота,например алкилированным атомом азота, более предпочтительно (морфолинометил)бензоаты, например 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты, и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты."Защищенные производные" обозначают производные соединений формулы I, в которых реакционный участок или участки заблокированы защитными группами. Защищенные производные соединений формулы I могут быть полезными для получения соединений формулы I или сами по себе могут быть активными ингибиторами цистеиновой протеазы. Обширный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John WileySons, Inc. 1981."Терапевтически эффективное количество" обозначает то количество, которое при введении животному для лечения заболевания является достаточным для эффективности такого лечения заболевания."Лечение" или "обработка" обозначает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:(1) профилактику заболевания, встречающегося у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но еще не проявившемуся или показавшему патологию или симптоматологию заболевания,(2) ингибирование заболевания у животного, которое проявляет или показывает патологию или симптоматологию заболевания (т.е. предупреждение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или(3) облегчение заболевания у животного, которое проявляет или показывает патологию или симптоматологию заболевания (т.е. обратимая патология и/или симптоматология)."Уреидо" обозначает радикал -NHC(O)NH2. Если не указано иначе, соединения по изобретению,содержащие уреидогруппы, включают их защищенные производные. Подходящие защитные группы для уреидогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные. Например,соединение формулы I, где R9 содержит уреидогруппу, может существовать в виде незащищенного или защищенного производного и им подобных, и как незащищенные, так и защищенные производные входят в объем изобретения. Предпочтительные воплощения Тогда как самое широкое определение изобретения описано ранее в "Сущности изобретения",предпочтительны определенные аспекты изобретения. Предпочтительны соединения формулы I, в которыхR1 представляет группу формулы (а), где в формуле (а) X1 представляет собой -С(О)-;R5 представляет собой водород или (С 1-6)алкил, предпочтительно водород; R7 представляет собой водород или метил, предпочтительно водород;R9 представляет собой (i) (С 1-6)алкил, необязательно замещенный -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14,-C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15,-NR15C(O)NR14R15 или -NR15C(NR15)NRl4R15, где R14 представляет собой (С 3-10)циклоалкил(С 0-6)алкил,гетеро(С 3-10)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-10)арил(С 0-6)алкил, гетеро(С 5-10)арил(С 0-6)алкил, (С 9-10)полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(С 8-10)полициклоарил(С 0-6)алкил и R15 представляет собой водород или (С 1-6) алкил и где в R14 указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -R16,-X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17,-X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O2)NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 или-X3NR17C(NR17)NR16R17, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R16 представляет собой водород или (С 1-6)алкил и R17 представляет собой (С 3-10)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-10)циклоалкил(С 0-6) алкил, (С 6-10)арил(С 0-6 )алкил, гетеро(С 5-10)арил(С 0-6)алкил, (С 9-10)полициклоарил(С 0-6)алкил или гетеро(С 8-10) полициклоарил(С 0-6)алкил, или (ii) группу, выбранную из (С 3-10)циклоалкил(С 0-6)алкила, гетеро(С 3-10) циклоалкил(С 0-6)алкила, (С 6-10)арил(С 0-6)алкила, гетеро(С 5-10)арил(С 0-6)алкила, (С 9-10)полициклоарил(С 0-6) алкила и гетеро(С 8-10)полициклоарил(С 0-6)алкила, где указанное циклоалкильное, гетероциклоалкильное,арильное, гетероарильное, полициклоарильное или гетерополициклоарильное кольцо необязательно замещено группой, выбранной из -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16,-X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17,-X3NR17C(O)NR16R17 или -X3NR17C(NR17)NR16R17, где X3, R16 и R17 являются такими, как определено выше; где в R9 любая представленная алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано,галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,3 3 12 3 3 12 3 13 3 12 13 3 13-X3C(O)R13, где X3 является таким, как определено выше, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собой (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил; иR11 представляет собой -X4X5R18, где X4 представляет собой -С(О)- или -S(O)2-, X5 представляет собой связь, -О- или -NR19-, где R19 представляет собой водород или (C1-6)алкил, и R18 представляет собой(i) (С 1-10)алкил или (ii) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6) алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил или (iii) (С 3-6)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-6)циклоалкил(С 0-6) алкил, фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил,фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25,-X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или -X9NR25C(NR25)NR24R25, где X9 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R24 представляет собой (С 3-6)циклоалкил(С 0-6 )алкил, гетеро(С 3-6) циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил и R25 представляет собой водород или(С 1-6)алкил, где в R11 любая представленная алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 и -X3NR12C(O)OR12, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен и R14 представляет собой водород или (С 1-6)алкил. В формуле (a) R11 предпочтительно представляет собой -X4X3R18, где X4 представляет собой -С(О)-,5X представляет собой связь и R18 представляет собой (i) (С 3-12)циклоалкил(С 0-6)алкил, гетеро(С 3-12) циклоалкил(С 0-6)алкил, (С 6-12)арил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-12)арил(С 0-6 )алкил или (ii) фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, где указанный фенил или гетероарил замещен -X9OR24, -X9C(O)R24,-X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 или-X9NR25C(NR25)NR24R25, где X9 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R24 представляет собой фенил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил и R25 представляет собой водород или (С 1-6)алкил, где вR11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, -OR12,-X3SR12, -C(O)OR12 и -X3NR12C(O)OR12, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен и R12 представляет собой водород или (С 1-6)алкил. В формуле (a) R11 более предпочтительно представляет собой бензоил, фурилкарбонил, фенилоксибензоил, пиридилтиенилкарбонил, бензоилбензоил, тиенилкарбонил, морфолинилкарбонил, фенилуреидобензоил, циклогексенилкарбонил или пиперазинилкарбонил, где в R11 любая представленная ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-6)алкила, трет-бутоксикарбониламина, трет-бутоксикарбониламинометила, брома, хлора, этокси,фтора, гидрокси, метокси и метилсульфонила. В формуле (a) R9 предпочтительно представляет собой (i) (С 1-6)алкил, необязательно замещенный 14-OR или -SR14, где R14 представляет собой (С 3-6)циклоалкил(С 0-6)алкил, фенил(С 0-6)алкил, бифенилил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-6)арил(С 0-6)алкил, или (ii) группу, выбранную из (С 3-6)циклоалкил(С 0-6) алкила, фенил(С 0-6)алкила, бифенилил(С 0-6)алкила или гетеро(С 5-10)арил(С 0-6)алкила; где в R9 любая представленная алициклическая или ароматическая кольцевая система может быть замещена далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, (С 1-6)алкилидена, циано, галогена, галогензамещенного-X P(O)(OR )OR , -X OP(O)(OR )OR , -X OC(O)R , -X OC(O)R , -X NR C(O)R13, -X3S(O)R13,-X3S(O)2R13 и -X3C(O)R13, где X3 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собой (С 1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил. В формуле (a) R9 более предпочтительно представляет собой циклогексилметил, где указанный циклогексил может быть замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-4)алкила, (С 1-6)- 13005369 алкилидена или -X3OC(O)R13, или фенилметилсульфонилметила или фенилсульфонилэтила, где указанный фенил может быть замещен от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-4)алкила, циано,галогена, галоген-замещенного (С 1-4)алкила, нитро, -OR12 , -SR12 и -C(O)OR12, где R12 представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собой (С 1-6)алкил или галоген-замещенный (С 1-3)алкил. В формуле (a) R9 более предпочтительно представляет собой группу, имеющую следующую формулу: в которой q имеет значение от 0 до 5 и R26 в каждом положении независимо выбирается из (С 1-4)алкила,циано, галогено, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -OR12, -SR12 и -C(O)OR12, где R12 представляет собой водород, (С 1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3 )алкил и R13 представляет собой (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил. В формуле (a) R9 предпочтительно представляет собой бензилсульфонилметил, 2-бромбензилсульфонилметил, 2-хлорбензилсульфонил, 2-(2-хлорфенилсульфонил)этил, циклогексил, 4-этилиденциклогексил, 2-йодбензилсульфонилметил, 2-метилбензилсульфонилметил, 3-метил-3-трифторкарбонилоксициклогексилметил, 4-метиленциклогексилметил или 2-нитробензилсульфонилметил.R2 предпочтительно представляет собой водород;R3 предпочтительно представляет собой водород или (С 1-4)алкил, обычно водород, или взятый с R4 вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба R3 и R4, образуют (С 3-8)циклоалкилен (например, циклопропилен или циклогексилен).R4 предпочтительно представляет собой водород или взятые с R3 вместе с атомом углерода, к которому присоединены оба R3 и R4, образуют (С 3-8)циклоалкилен (например, циклопропилен или циклогексилен). Соединения формулы II особенно включают те соединения, в которых R9 представляет собой (С 6-12) арил(С 0-6)алкил, гетеро(С 5-12)арил(С 0-6)алкил, -Х 4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14 или -X4NR14R15, где X4 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R14 представляет собой (С 6-12)арил(С 0-6)алкил или гетеро(С 5-12) арил(С 0-6)алкил и R15 представляет собой водород или (С 1-6)алкил, и где в R9 указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6) алкила, циано, галогена, галогензамещенного (С 1-4)алкила, нитро, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12,-X4SR12, где X4 представляет собой связь или (С 1-6)алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собой (С 1-6) алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил. Соединения формулы II предпочтительно включают соединения, в которых R9 представляет собой бензил, бензилоксиметил, бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, бензилсульфинилметил, индолилметил, нафтилметил, фенэтил, феноксиэтил, фениламино, пиридил метил, пиридил сульфанилэтил,фенилсульфанилэтил, тиазолил или тиенил, где в R9 ароматическое кольцо может быть замещено далее от 1 до 5 радикалами, независимо выбранными из (С 1-6)алкила, циано, галогено, галогензамещенного (С 1-4) алкила, нитро, -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, где X4 представляет собой связь или (С 1-6) алкилен, R12 в каждом положении независимо представляет собой водород, (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил и R13 представляет собой (С 1-6)алкил или галогензамещенный (С 1-3)алкил. Соединения формулы II более предпочтительно включают соединения, в которых R9 представляет собой 4-аминобензил, бензил, бензилоксиметил, 2-бензилсульфанилэтил, бензилсульфанилметил, 2 бромбензилсульфанилметил, 4-трет-бутилбензилсульфанилметил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-хлорбензилсульфанилметил, 4-хлорбензилсульфанилметил, 2-(2-хлорфенилсульфанил)этил, 4-цианобензил,3,4-дихлорбензилсульфанилметил, 1,6-дихлорбензил, 3,5-диметилбензилсульфанилметил, 2-фторбензил,4-фторбензил, 2-фторбензилсульфанилметил, 1-формилиндол-3-илметил, индол-3-илметил, 2-йодбензилсульфанилметил, 2-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил, 3-метилбензилсульфанилметил,4-метилбензилсульфанилметил, 2-(2-метилфенилсульфанил)этил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилсульфанилметил, 4-метоксибензилсульфинилметил, нафт-2-илметил, нафт-2-илметилсульфанилметил, 3-нитробензил, 1-нитробензилсульфанилметил, 2-нитробензилсульфанилметил, 3-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензилсульфанилметил, 4-нитробензил, пентафторбензилсульфанилметил,фениламино, фенетил, фенэтилокси, 2-феноксиэтил, 2-феноксиэтил 2-фенилсульфанилэтил, пирид-4 илметил, пирид-2-илметилсульфанилметил, пирид-3-илметилсульфанил метил, пирид-4-илметилсульфанилметил, 2-пирид-2-илсульфанилэтил, 2-пирид-4-илсульфанилэтил, тиазол-5-ил, тиен-2 илметил 4-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифторметилбензилсульфанилметил, 3-трифтор- 14005369 метоксибензилсульфанилметил, 4-трифторметоксибензилсульфанилметил или трифторсульфанилбензилсульфанилметил. Ссылки на предпочтительные воплощения, представленные выше, как подразумевается, включают все комбинации отдельных и предпочтительных групп. Далее приведены предпочтительные соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей изN-[1R-цианометилкарбамоил-2-(2-метилбензилсульфанил)этил]бензамид. Фармакология и применение Соединения по изобретению являются ингибиторами цистеиновой протеазы, в особенности соединения по изобретению ингибируют активность катепсинов В, L, K и/или S и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, в которых активность катепсина В, L, K и/или S ответственна за патологию и/или симптоматологию заболевания. Например, соединения по изобретению применимы для лечения опухолевой инвазии и метастаза, особенно в качестве антиангиогенных агентов, ревматоидного артрита, остеоартрита, пневмацитозной каринии, острого панкреатита, воспаления дыхательных путей и заболевания кости и суставов. Более того, соединения по изобретению полезны для лечения заболеваний резорбции кости, например остеопороза. Соединения по изобретению также пригодны для лечения аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, подростковый начальный диабет, рассеянный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грава, тяжелую псевдопаралитическую миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тироидит Хашимото, аллергические заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, астму, и аллогенный иммунный ответ, включая, но не ограничиваясь ими, трансплантацию органов или отторжение тканей. Ингибиторная активность соединений по изобретению в отношении цистеиновой протеазы может быть определена с помощью методов, известных среднему специалисту данного уровня техники. Известны подходящие тесты in vitro для измерения активности протеазы и ее ингибирования с помощью тестируемых соединений. Обычно в тестах измеряют индуцируемый протеазой гидролиз основанного на пептиде субстрата. Детали испытаний для измерения ингибиторной активности протеазы приведены далее в примерах 10, 11, 12 и 13. Номенклатура Соединения формулы I и промежуточные продукты и исходные материалы, использующиеся для их получения, названы в соответствии с правилами IUРАС номенклатуры, в которых характерные группы имеют следующий уменьшающийся приоритет для указания в качестве первостепенной группы: кислоты, эфиры, амиды и амидины. Например, соединение формулы I, в котором R1 представляет собой группу формулы (а), где X1 представляет собой карбонил, R5 и R7 каждый представляют собой водород, R9 представляет собой бензил и R11 представляет собой трет-бутоксикарбонил и R2, R3 и R4 каждый представляет собой водород; является соединением, имеющим следующую структуру: и называется трет-бутил-1S-цианометилкарбамоил-2-фенилэтилкарбамат и соединение формулы I, в котором R1 представляет собой группу формулы (а), где X1 представляет собой карбонил, R5 и R7 каждый представляет собой водород, R9 представляет собой циклогексилметил и R11 представляет собой морфолин-4-илкарбонил и R2, R3 и R4 каждый представляют собой водород; является соединением, имеющим следующую структуру: и называется N-(1S-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)морфолин-4-карбоксамид. Лечение и фармацевтические композиции Вообще, соединения формулы I можно вводить в терапевтически эффективных количествах любыми применяемыми и пригодными способами, известными из уровня техники, либо отдельно, либо в ком- 15005369 бинации с другими терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективное количество соединения формулы I может меняться от 0,1 микрограммов на килограмм веса тела (мкг/кг) в день до 10 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг) в день, обычно от 1 мкг/кг/день до 1 мг/кг/день. Следовательно терапевтически эффективное количество для пациента весом 80 кг веса пациента может меняться от 10 мкг/день до 100 мг/день, обычно от 0,1 до 10 мг/день. Как правило, средний специалист данного уровня техники, действуя в соответствии с личным опытом и описанием данного описания, способен установить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для лечения данного заболевания. Соединения формулы I можно вводить в виде фармацевтической композиции одним из следующих способов: орально, систематично (например, трансдермально, интраназально или с помощью суппозиториев) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Композиции могут формулироваться в таблетки, пилюли, капсулы, полутвердые продукты, порошки, составы длительного высвобождения, растворы, суспензии, эликсиры, аэрозоли или любые другие подходящие композиции и в основном состоят из соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Приемлемые наполнители являются не токсичными, способствующими введению и не препятствуют терапевтической пользе активного ингредиента. Таким наполнителем может быть любой твердый, жидкий, полутвердый или, в случае аэрозольной композиции, газообразный наполнитель, который обычно используется специалистами в данном уровне техники. Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу,сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое снятое молоко и им подобные. Жидкие и полутвердые наполнители могут выбираться из воды, этанола, глицерина, пропилен гликоля и различных масел, включая масла нефти,животных, растений или масел синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д.). Предпочтительные жидкие носители, приемлемые для вводимых растворов, включают воду, соляной раствор, водную декстрозу и гликоли. Количество соединения формулы I в композиции может широко варьироваться в зависимости от типа состава, размера единичной дозы, типа наполнителя и других факторов, известных среднему специалисту фармацевту. Как правило, композиция соединения формулы I для лечения данного заболевания может содержать от 0,01 до 10% по массе, предпочтительно от 0,3 до 1% по массе, активного ингредиента с остальным количеством наполнителя или наполнителей. Предпочтительно фармацевтическая композиция вводится в простой единичной дозированной форме для продолжительного лечения или в специальной единичной дозированной форме ad libitum, когда особенно требуется ослабление симптомов. Представленные фармацевтические составы содержат соединения формулы I, описанные в примере 15. Химия Способ получения соединений формулы I Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой 1: Схема 1 2. Необязательно снятие защиты в котором Y представляет собой водород или активированную группу (например, 2,5-диоксопирролидин 1-ил (NBS) и им подобные) и каждый R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". Соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы 2 или его защищенного производного с соединением формулы R1OY или его защищенного производного и затем необязательного снятия защитной группы. Реакция проводится в присутствии подходящего катализатора ацили- 16005369 рования (например, триэтиламина) и в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, N,Nдиметилформамиде (DMF), хлористом метилене или любой подходящей их комбинации) при температуре от 10 до 30 С, предпочтительно при примерно 25 С, и длится от 24 до 30 ч до завершения. Когда Y представляет собой водород, реакция может протекать в присутствии подходящего конденсирующего агента (например, бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфониум гексафторфосфата (РуВОР), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (EDC), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'тетраметилмочевины гексафторфосфата (HBTU), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или им подобных) и основания (например, N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина или им подобных) и протекает в течение от 2 до 15 ч до завершения. Альтернативно, когда Y представляет собой водород, реакция может протекать при обработке соединения формулы R1OH N-метилморфолином и изобутил хлорформиатом в подходящем растворителе (например, ТГФ или ему подобные) между 0 и 5 С в течение от 30 мин до часа и затем введением соединения формулы 2 в реакционную смесь и последующим выдерживанием реакции в течение от 12 до 15 ч. Снятие защитной группы может осуществляться любыми средствами, которые удаляют защитную группу и дают желаемый продукт с приемлемым выходом. Подробное описание применяющихся способов введения защитных групп и их удаления можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in OrganicSynthesis, John WileySons, Inc. 1981. Подробное описание получения соединения формулы I в соответствии со схемой 1 описано ниже в примерах 4, 5, 6 и 8. Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены по реакции соединения формулы 2 с соединением формулы R'-SS, где SS представляет собой подходящую твердую основу (например, тиофенольная смола или ей подобные). Реакция может протекать в присутствии подходящего катализатора ацилирования (например, 4-диметиламинопиридина или ему подобного) и в подходящем растворителе(например, сухой пиримидин или ему подобные) и протекает в течение от 60 до 70 ч до завершения. Соединения формулы I могут быть получены способом по следующей реакционной схеме 2. Схема 2 в котором каждый R1, R2, R3 и R4 является таким, как описано в разделе "Сущность изобретения". Соединения формулы I могут быть получены обработкой соединения формулы 3 или его защищенного производного аммиаком с получением соответствующего амида, затем реакции амида с подходящим дегидратирующим агентом (например, трифторацетатным ангидридом, хлорангидридом циануровой кислоты, тионилхлоридом, фосфонилхлоридом и им подобным) и необязательно снятия защитной группы. Реакцию с аммиаком проводят в подходящем растворителе (например, метаноле) при температуре между 0 и 5 С, и она протекает в течение от 6 до 10 дней до завершения. Реакцию с дегидратирующим агентом проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) и в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран (ТГФ) и ему подобные) при температуре между 0 и 50 С, и она протекает в течение от 1 до 2 ч до завершения. Подробное описание получения соединений формулыI в соответствии со схемой 2 приводится ниже в примерах 7 и 8. Дополнительный способ получения соединений формулы I. Соединения формулы I могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли по реакции соединения в виде свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основная аддитивная соль соединений формулы I может быть получена по реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемые солей соединения формулы I, приведены ниже в определенном разделе данного описания. Альтернативно, соединения формулы I в виде солей могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.- 17005369 Свободная кислотная или свободная основная формы соединения формулы I могут быть получены из соответствующей основной аддитивной соли или кислотной аддитивной соли. Например, соединения формулы I в форме кислотно-аддитивной соли можно превратить в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммиака, гидроксидом натрия, и т.д.). Соединения формулы I в форме основной аддитивной соли можно превратить в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д).N-оксиды соединений формулы I могут быть получены способами, известными среднему специалисту данного уровня техники. Например, N-оксиды могут быть получены обработкой неокисленной формы соединения формулы I окислительным агентом (например, трифторнадуксусной кислотой, надмалеиновой кислотой, надбензойной кислотой, надуксусной кислотой, метахлорнадоксибензойной кислотой и т.д.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде,таком как хлористый метилен) приблизительно при 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений формулыI могут быть получены из N-оксида подходящего исходного материала. Соединения формулы I в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы I обработкой восстановительным агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом фосфора, и т.д.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.д.) при температуре от 0 до 80 С. Пролекарственные производные соединений формулы I могут быть получены способами, известными среднему специалисту данного уровня техники (например, подробные детали см. Saulnier et al.(l994), Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters. 4:1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены по реакции не содержащего производных соединения формулы I с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом и т.д.). Защищенные производные соединения формулы I могут быть получены способами, известными среднему специалисту данного уровня техники. Подробное описание способов, приемлемых для создания защитных групп и их удаления, можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis,John WileySons, Inc. 1981. Соединения формулы I могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров по реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом, образующим пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереоизомеров и восстановления оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров может проводиться с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений формулы I, предпочтительными являются разделяющие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереоизомеры имеют различные физические свойства (например, точку плавления, точку кипения, растворимость, реактивность и т.д.) и могут быть легко разделены использованием преимуществ этих различий. Диастереоизомеры можно разделить хроматографически или предпочтительно способами разделения/расщепления оптических изомеров, основанными на различиях в растворимости. Оптически активный энантиомер затем восстанавливается, используя расщепляющий агент, любыми практическими средствами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание способов, применимых для расщепления стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates и Resolutions, Honh WileySons, Inc. (1981). В сущности, один из аспектов настоящего изобретения заключается в процессе получения соединения формулы I, который заключается в следующем:(А) взаимодействие соединения формулы 2 или его защищенных производных с соединением формулы R1OY, или защищенных его производных, в которых Y - это водород или активированная группа и каждый R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения"; или(В) взаимодействие соединения формулы 3- 18005369 с аммиаком, чтобы обеспечить получение соответствующего амида, и затем взаимодействие амида с ангидридом трифторацетата, в котором каждый R1, R2, R3 и R4 такие, как определены в "Сущности изобретения";(C) необязательное деблокирование защищенных соединений формулы I с получением соответствующего незащищенного производного;(D) необязательное превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль;(E) необязательное превращение солевой формы соединения формулы I в несолевую форму,(F) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый N-оксид;(G) необязательное превращение N-оксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;(Н) необязательное превращение не переведенного в его производные соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное и(I) необязательно превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его недериватизированную форму. Процесс получения промежуточных соединений Соединения формулы 2 могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения формулы 4 в котором R19 представляет собой аминозащитную группу и каждый R2, R3 и R4 такие, как определено в разделе "Сущность изобретения", с хлористым тионилом и затем снятием защиты. Реакцию с хлористым тионилом выполняют в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) и в подходящем растворителе (например, диметилформамиде) при температуре между 0 и 5 С, и для полного завершения реакции требуется от 30 мин до 1 ч. Альтернативно, соединения формулы 2 могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 4 с ангидридом трифторуксусной кислоты. Снятие защиты может быть эффективным при использовании любого средства, которое удаляет защитные группы и дает требуемый продукт с приемлемым выходом. Подробное описание приготовления соединения формулы 2 в соответствии с описанной выше процедурой изложено в примере 1, см. ниже. Соединения формулы 4 могут быть приготовлены путем обработки соответствующего алканоилгалоида аммиаком. Обработку выполняют подходящим растворителем (например, дихлорметаном, 5% водным раствором карбоната натрия и подобными или любой подходящей их комбинацией) при температуре от 10 до 30 С, и для полного завершения требуется от 30 мин до 1 ч. Промежуточный продукт - алканоил галоид может быть приготовлен из соответствующей алкановой кислоты путем обработки ее хлористым тионилом в подходящем растворителе (например, дихлорметане) под азотом в течение от 30 мин до 1 ч. Подробное описание приготовления соединения формулы 2 в соответствии с вышеописанной процедурой изложено в примере 1, см. ниже. Соединения формулы R1-SS могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения формулы 5(а) или 5(b): в которых R19 является аминозащитной группой (например, трет-бутоксикарбонил, фтор-9-илметоксикарбонил, или подобные) и каждый X1, X2, X3, R5 и R7 такие, как определено для формулы I в разделе"Сущность изобретения", с подходящей твердой подложкой из смолы (например, Wang смола на основе в которых SS - это твердая подложка, и затем взаимодействие соединения формулы 6(а) или 6(b) с соединением формулы R6OH (например, бензойной кислотой, индол-5-карбоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, или подобные).- 19005369 Реакцию между соединением формулы 5(а) или 5(b) и смолой выполняют в присутствии подходящего конденсирующего агента (например, бензотриазол-1-илокситриспирролидинфосфоний гексафторфосфата (например, диизопропилкарбодиимида (DIC), PyBOP, EDC, HBTU, DCC или подобных и катализатора ацилирования (например, N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина, 4-диметиламинопиридина, 1-гидроксибензотриазол гидрата или подобных) в подходящем растворителе (например,хлористом метилене, диметилформамиде или им подобным) и для полного завершения реакции требуется приблизительно от 3 до 20 ч. Снятие защиты может быть эффективным при использовании любых средств, позволяющих удалять защитные группы и дает требуемый продукт с подходящим выходом. Реакцию между соединением формулы 6(а) или 6(b) выполняют в присутствии подходящего конденсирующего агента и катализатора ацилирования. Подробное описание получения соединения формулы R1SS в соответствии с описаной выше процедурой, изложено в примерах 2(А-С) и 4(А-С), см. ниже. Соединения формулы R1 ОН могут быть приготовлены путем обработки соединения формулы R1-SS подходящей кислотой (например, трифторацетоуксусной кислотой или подобными) в подходящем растворителе (метиленхлориде или подобных). Альтернативно, соединения формулы R1OH, в которых X1 это -С- и X2 - это -CHR9-, могут быть приготовлены путем алкилирования металлоорганического соединения формулы 7(а) или 7(b): с соединением формулы R9L, в котором L - это уходящая группа, каждый X3, X4, R5, R6, R7 и R9 такие, как определено для формулы I в разделе "Сущность изобретения", и затем превращение получаемого в результате этилового сложного эфира в соответствующую кислоту. Алкилирование выполняют в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) при температуре от -78 до 0 С, для полного завершения требуется от 1 до 2 ч. Конверсия кислоты может быть эффективной при обработке эфира гидроксидом лития в течение приблизительно 15 ч. Металлорганическое соединение получают путем обработки соответствующего органического соединения подходящим основанием (например, N,N-диизопропилэтиламином, триэтиламином и подобными) и н-бутиллитием или трет-бутиллитием при температуре от -80 до -70 С, предпочтительно при температуре около -78 С, в течение приблизительно от 30 мин до 1 ч. Подробное описание получения соединения формулы R1OH в соответствии с описанной выше процедурой, так как изложено в примере 3, см. ниже. Примеры. Ссылочный пример 1. Литий 2S-амино-3-циклогексилпропионат. Раствор метил 2S-амино-3-циклогексилпропионат хлоргидрата (8,03 ммол, 1 экв.) в дихлорметане(80 мл) и насыщенный раствор NaHCO3 (80 мл) охлаждают до 0 С и затем органический слой обрабатывают раствором 1,93 М фосгена в толуоле (8,3 мл, 2 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном (3 х 27 мл). Оъединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Часть остатка (767 мкМ, 1,0 экв.) смешивают в токе азота с морфолином (767 M, 1,0 экв.) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) в течение 12 ч. Смесь концентрируют в вакууме, а остаток растворяют в этилацетате (1 мл). Раствор промывают водой(3x1 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (2 мл) и воде(37 мкл) и раствор обрабатывают моногидратом гидроксида лития (19 мг, 1,05 экв) и затем перемешивают в течение 12 ч. Доводят рН раствора до 11 добавлением моногидрата гидроксида лития, нагревают при 60 С в течение 4 ч и затем концентрируют в вукууме, получают литий 2S - морфолин-4 илкарбониламино-3-циклогексилпропионат. Осуществление процесса, указанного в ссылочном примере 1, позволяет получать следующие соединения: литий 2S-пиперидин-1-илкарбониламино-3-циклогексилпропионат; литий 2S-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат; литий 2S-(4-бензилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат; литий 2S-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат; литий 2S-(4-фур-2-илкарбонилпиперазин-1-илкарбониламино)-3-циклогексилпропионат. Ссылочный пример 2. 3-Циклогексил-2S-(3-метоксибензилоксикарбониламино)пропионовая кислота. Смесь 2S-амино-3-циклогексилпропионовой кислоты (2,95 ммоль, 1,0 эквивалент) и гидроксида натрия (5,9 ммол, 2 экв.) в смеси 1:1 тетрагидрофуран/вода (14 мл) обрабатывают S-метоксибензилоксиформилхлоридом (2,95 ммоль, 1,0 экв), перемешивают 3 ч и затем обрабатывают N,Nдиэтилэтилендиамином (2,95 ммол, 1,0 экв.). Смесь перемешивают в течение приблизительно 12 ч, дово- 20005369 дят рН до 2 1 М раствором хлористо-водородной кислоты (13 мл) и затем экстрагируют этилацетатом(2 х 9 мл). Экстракт промывают 1 М раствором хлористо-водородной кислоты (6 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают 3-циклогексил-2S-(3-метоксибензилоксикарбониламино)пропионовую кислоту в виде желтого масла. Пример 1. Трет-бутил-1S-цианометилкарбамоил-2-фенилэтилкарбамат (соединение 1). Смесь, содержащую 2S-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовую кислоту (28,9 г, 0,109 моль), хлоргидрат аминоацетонитрила (10,1 г, 0,109 моль), триэтиламин (61 мл, 0,436 моль), диметилформамид (40 мл) и ацетонитрил (360 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч. Смесь фильтруют, концентрируют до объема 100 мл и выливают в ледяную воду (1000 мл). Смесь перемешивают до образования осадка. Осадок собирают, промывают водой и сушат. Сухой продукт перекристаллизовывают из 55% этанол/вода (80 мл). Кристаллы собирают и перекристаллизовывают из 65% этанол/вода (70 мл). Кристаллы собирают и сушат, получают трет-бутил 1S-цианометилкарбамоил-2 фенилэтилкарбамат (20,3 г, 0,067 моль в виде белых игл; 1 Н NMR:1,39 (с, 9 Н),3,06 (д, 2 Н, J = 7 Гц),4,08 (м 2 Н),4,34 (дд, 1 Н, J = 13, 7 Гц),4,97 (д, 1 Н, J = 8 Гц),6,59 (м, 1 Н),7,23 (м, 5 Н); ES-MS м/е 304 (МН+). Процедура, описанная в примере 1, обеспечивает получение следующих соединений формулы I: бензил 5S-трет-бутоксикарбониламино-5-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (соединение 2); 1 Н ЯМР:1,37 (м, 15 Н),1,63 (м, 1 Н),1,78 (м, 1H),3,14 (дд, 2 Н, J = 13,6 Гц),4,07 (м, 2 Н),5,06 (с,2 Н),5,42 (широкий с, 1 Н),7,32 (м, 5 Н),7,48 (широкий с, 1 Н); ES-MS м/е 419 (МН+); циклогексил 3S-трет-бутоксикарбониламино-N-цианометилсукцинамат (соединение 3); 1 Н ЯМР:1,35 (м, 17 Н),1,72 (м, 1 Н),1,83 (м, 1 Н),2,66 (дд, 1 Н, J = 18, 7 Гц),2,96 (дд, 1 Н, J = 18, 5 Гц),4,15 Смесь, состоящую из 2R-бензоиламино-3-бензилсульфанилпропионовой кислоты (0,508 г, 1,61 ммол), хлоргидрата аминоацетонитрила (0,149 г, 1,61 ммоль), РуВОР (0,838 г, 1,61 ммол), N,Nдиизопропилэтиламина (0,84 мл, 4,83 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют и остаток вносят в дихлорметан. Дихлорметановую смесь промывают IN соляной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат(MgSO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 5%- 21005369 метанол в дихлорметане, получают N-(2-бензилсульфанил-1R-цианометилкарбамоилэтил)бензамид (541 мг, 1,53 ммол) в виде масла. MS: m/e 353,8 (теоретически 353,1); протонный ЯМР спектр (DMSO-d6):8,85 (т, 1 Н),8,75 (д, 1 Н),7,99 (д, 2 Н), 7,5 (м, 3 Н),7,3 (м, 5 Н),4,7 (м, 1 Н),4,15 (д, 2 Н),3,75 (с,2 Н),2,8 (м, 2 Н) част на мил. Процедура, как в примере 2, обеспечивает получение следующих соединений формулы I: Раствор, содержащий 5S-трет-бутоксикарбониламино-5-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (77 мг, 184 ммоль), приготовленный как описано в примере 1, в этаноле (2 мл) обрабатывают формиатом аммония (116 мг, 1,84 ммоль) и 10 мас.% палладия на угле (77 мг). Смесь перемешивают в течение 15 ч и затем фильтруют через целит. Осадок на фильтре промывают этанолом и объединенные промывки собирают и концентрируют на роторном испарителе, получают трет-бутил 5-амино-1S-цианометилкарбамоилпентилкарбамат (61 мг, 184 ммоль) в виде белого твердого продукта. 1 Н ЯМР (DMSO-d6):1,42 (м, 17 Н),2,63 (м, 2 Н),3,09 (м, 2 Н); ES-MS м/е 323 (МК+). Пример 4. N-(1S-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)изофталамовая кислота (соединение 64) Раствор, содержащий бензил N-(1S-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил)изофталамат (82,4 мг, 184 мкмол, 1,0 экв.), готовят как описано в примере, в этаноле (2 мл) обрабатывают формиатом аммония (116 мг, 1,84 ммол, 10,0 экв.) и 10 вес.% палладия на угле (82,4 мг). Смесь перемешивают в течение 15 ч и фильтруют через целлит. Осадок на фильтре промывают этанолом и объединенные фильтраты концентрируют на роторном испарителе, получают N-(1S-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил) изофталамовую кислоту (61 мг, 170,7 мкмол) в виде белого твердого продукта. 1H ЯМР (MeOH-d4):0,96 (м, 2 Н),1,26 (м, 2 Н),1,38 (м, 4 Н),1,76 (м, 5 Н),3,23 (d, 1 Н, J = 8 Гц),3,72 (т, 1 Н, J = 7 Гц),4,50 (м, 1 Н),7,50 (м, 1 Н),7,97 (м, 1 Н),8,13 (м, 1 Н),8,46 (м, 1 Н); ES-MS м/е 359 (MD+). Осуществление процесса в условиях примера 4 позволяет получать следующие соединения формулы I: Смесь 2S-амино-3-циклогексилпропионата лития (260 мкмоль, 1,0 экв.), приготовленная в условиях ссылочного примера 1, EDC (286 мкмол, 1,1 экв), HOBt (312 мкмол, 1,2 экв.) и триэтиламин (911 мкмоль,3,5 эквивалента) в сухом дихлорметане (1 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин, затем обрабатывают аминоацетонитрилом гидрохлоридом (520 мкмол, 2,0 экв.). Смесь перемешивают в течение 15 ч и затем разбавляют этилацетатом (1 мл). Разбавленный раствор промывают 1 М хлористоводородной кислотой (2 х 1 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1 мл) и насыщенным раствором NaCl(1 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, получают N-(1Sцианометилкарбамоил-2-циклогексилэтил) морфолин-4-карбоксамид. 1 Н ЯМР (CDCl3) 0,95 (м, 2 Н); 1,23(м, 1H); 5,01 (d, 1 Н, J= 8 Гц); 7,93 (т, 1 Н, J= 6 Гц); ES-MS м/е 323 (МН+). В условиях процесса, описанного в примере 5, получены следующие соединения формулы I: Раствор трет-бутил-1S-цианометилкарбамоил-2-циклогексилэтилкарбамата (103 ммоль, 1 экв), приготовленный в условиях примера 1, в диэтиловом эфире (323 мл) обрабатывают моногидратом толуолсульфоновой кислоты (206 ммол, 2,0 экв., азеотропно упаривают на роторном испарителе с 2 пропанолом 3 раза, до образования белого осадка) в течение 12 ч. Надосадочную жидкость отделяют декантацией и твердый продукт промывают интенсивно диэтиловым эфиром до образованитя порошка. Часть получаемой в результате кислой соли (789 мкмол, 1 экв.) суспендируют в сухом ацетонитриле (1 мл) и затем обрабатывают фенилизоцианатом (789 мкмол, 1,0 экв.) и 4-метилморфолином (789 мкмол, 1 экв.) в течение 12 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор смешивают со 100 мг смолы марки Argonaut PS-trisamine (345 мкмол, 0,4 экв.) в течение 2 ч. Смесь фильтруют, разбавляют этилацетатом (1 мл), промывают 1 М соляной кислотой (1 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, при этом получают N-цианометил-3-циклогексил-2S-(3-фенилтиоуреидо)пропионамид. Проведение процесса в условиях примера 6 обеспечивает получение N-цианометил-3-циклогексил 2S-(3-изопропилуреидо) пропионамида (соединение 76). Проведение процесса в условиях, аналогичных описанным выше, позволяет получить следующие соединения формулы I: