Соединения, обладающие противовоспалительной и иммунносупрессорной активностью, ингибирующие клеточную адгезию

1 Настоящая заявка является частичным продолжением заявки рег.60/114097, поданной 29 декабря 1998 г. Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения воспалительных и иммунных заболеваний, к фармацевтическим композициям,содержащим эти соединения, и к способам ингибирования или подавления иммунного ответа у млекопитающих. Предпосылки создания изобретения Воспаления возникают в результате каскада событий, которые включают вазодилатацию(расширение сосудов), сопровождающуюся увеличением проницаемости сосудов и экссудацией белков жидкости и плазмы. Это нарушение целостности сосудов предшествует инфильтрации или сопровождается инфильтрацией затронутых воспалением клеток. Воспалительные(связанные с воспалением) медиаторы, генерируемые в месте возникновения воспаления,служат для рекрутинга (пополнения) воспалительных клеток в зоне поражения. Указанные медиаторы (хемокины, такие как IL-8, MCP-1,MIP-1 и RANTES, фрагменты комплемента и липидные медиаторы) обладают хемотаксической активностью по отношению к лейкоцитам и притягивают затронутые воспалением клетки в область поражения. Указанные медиаторы хемотаксиса, которые заставляют циркулирующие лейкоциты локализоваться в области воспаления, требуют, чтобы эти клетки пересекали сосудистый эндотелий в определенном участке. Такой рекрутинг лейкоцитов завершается процессом, называемым клеточной адгезией. Клеточная адгезия происходит посредством координационно регулируемой серии стадий, которые позволяют лейкоцитам сначала прикрепляться к определенному участку сосудистого эндотелия, а затем пересекать эндотелиальный барьер для миграции в воспалительную ткань (Springer Т.А., 1994, Traffic Signals forRolling in Mesentric Venules in vivo, Blood 77:2553-2555). Эти стадии опосредованы семействами адгезивных молекул, таких как интегрины, члены супергенного семейства Ig и селектины, которые экспрессируются на поверхности циркулирующих лейкоцитов и на клетках сосу 005207 2 дистого эндотелия. Первая стадия состоит из"роллинга" лейкоцитов вдоль выстилки клеточного эндотелия сосудов в области воспаления. Стадия "роллинга" опосредуется взаимодействием между олигосахаридами поверхности лейкоцита, такими как сиалилированный антигенLewis-X (SLex), и молекулой селектина, экспрессированной на поверхности эндотелиальной клетки в зоне воспаления. Молекула селектина обычно не экспрессируется на поверхности эндотелиальной клетки, а вместо этого индуцируется под действием воспалительных медиаторов, таких как TNF- и интерлейкин-1."Роллинг" снижает скорость циркулирующего лейкоцита в зоне воспаления и позволяет клеткам более жестко прикрепляться к эндотелиальной клетке. Такая жесткая адгезия завершается взаимодействием молекул интегрина, которые присутствуют на поверхности "перекатывающихся" лейкоцитов и их контррецепторов (молекулы суперсемейства Ig) на поверхности эндотелиальной клетки. Суперсемейство молекулIg или САМ (клеточно-адгезивные молекулы) не экспрессируются или экспрессируются на очень низком уровне на нормальных эндотелиальных клетках сосудов. САМ, подобно селектинам, индуцируются под действием медиаторов воспаления, таких как TNF- и IL-1. Конечным событием в процессе адгезии является экстравазация (прохождение) лейкоцитов через барьер эндотелиальных клеток и их миграция вдоль хемотаксического градиента в участок воспаления. Такая трансмиграция опосредуется превращением интегрина лейкоцита из низкого состояния авидности в высокое состояние авидности. Процесс адгезии основан на экспрессии селектинов и САМ на поверхности эндотелиальных клеток сосудов с опосредованием "роллинга" и жестким прикреплением лейкоцитов к эндотелию сосудов. Взаимодействие молекул межклеточной адгезии ICAM-1 (cd54) на эндотелиальных клетках с интегрином LFA-1 на лейкоцитах играет важную роль в контактировании эндотелия с лейкоцитом. Лейкоциты, несущие высокоаффинный LFA-1, прикрепляются к эндотелиальным клеткам посредством взаимодействия сICAM-1, инициируя процесс их экстравазации из системы кровеносных сосудов в окружающие ткани. Таким образом, агент, который блокирует взаимодействие ICAM-1/LFA-1, будет подавлять эти ранние стадии воспалительного ответа. В соответствии с этими данными, являющимися предпосылкой настоящего изобретения, ICAM1-дефектные мыши имеют множество аномалий в отношении их воспалительного ответа. В настоящем изобретении описаны соединения, которые связываются с участком взаимодействия (I-домен) LFA-1, и тем самым препятствуют адгезии лейкоцитов к эндотелиальной клетке путем блокирования взаимодействияLFA-1 с ICAM-1, ICAM-3 и другими адгезивными молекулами. Эти соединения могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, в возникновении которых определенную роль играет транспорт лейкоцитов, а именно острых и хронических воспалительных заболеваний, аутоиммунных болезней, метастазов опухолей, отторжения трансплантата и повреждений при реперфузии. Соединения настоящего изобретения представляют собой диарилсульфиды, которые замещены циннамидной группой. Циннамидная функциональная группа может находиться либо в орто-, либо в параположении по отношению к связывающему атому серы, хотя предпочтительным является пара-замещение. Соответствующее замещение у обоих ароматических колец является допустимым и может быть использовано для модуляции различных биохимических, физико-химических и фармакокинетических свойств. В частности,амидная группа легко модифицируется; ряд вторичных и третичных амидов являются активными, и альтернативно, в этом положении может быть присоединено гетероциклическое кольцо. Модификации амидной функциональной группы могут быть, в частности, использованы для модуляции физико-химических и фармакокинетических свойств. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к нижеуказанным соединениям формулы I где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из а) водорода,b) галогена,с) C1-С 10 алкила,d) галоген-C1-C10 алкила,е) C1-C10 алкокси,f) циано,g) нитро,h) карбоксальдегида и при условии, что по крайней мере один из R2 или R3 является "цис-циннамидом" или где R8 и R9 независимо выбраны из а) водорода,b) С 1-С 10 алкила,с) карбокси-С 1-С 10 алкила, 005207b) C1-С 10 алкила,с) C3-C12 циклоалкила,d) C1-С 10 алкоксикарбонил-C1-C10 алкила и е) гидрокси-C1-C10 алкила,f) гетероциклила, представляющего 4-, 5-,6- или 7-членный цикл, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, указанный цикл может быть конденсированным с одним или двумя циклами, независимо выбранными из арильных циклов, перечисленных ниже, а также с кольцом циклогексана, кольцом циклогексена, кольцом циклопентана, кольцом циклопентена или с иным моногетероциклическим кольцом,g) гетероциклил-C1-C10 алкила, где гетероциклил определен выше,h) гетероциклиламино,i) замещенного гетероциклила иj) замещенного гетероциклил-C1-C10 алкила, либо NR10R11 представляют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где заместители независимо выбраны из 1) C1-C10 алкила,2) C1-C10 алкокси,3) C1-C10 алкокси-C1-C10 алкила,4) C3-C12 циклоалкила,5) арила,6) гетероциклила,7) гетероциклилкарбонила,8) гетероциклил-C1-C10 алкиламинокарбонила,9) гидрокси,10) гидрокси-C1-C10 алкила,11) гидрокси-C1-C10 алкокси-C1-C10 алкила,12) карбокси,13) карбокси-C1-C10 алкила,14) карбоксикарбонила,15) карбоксальдегида,16) С 1-С 10 алкоксикарбонила,17) арил-C1-C10 алкоксикарбонила,18) амино-C1-C10 алкила,19) амино-C1-C10 алканоила,20) карбоксамидо,21) С 1-С 10 алкоксикарбонил-C1-C10 алкила,22) карбоксамидо-C1-C10 алкила,23) циано,24) тетразолила,25) замещенного тетразолила,26) C1-С 10 алканоила,27) гидрокси-C1-C10 алканоила,28) C1-С 10 аканоилокси,29) C1-С 10 алканоиламино,30) C1-C10 алканоилокси-С 1-С 10 алкила,31) C1-C10 алканоиламино-C1-C10 алкила,32) сульфоната,33) C1-С 10 алкилсульфонила, 5 34) нила,C1-C10 алкилсульфониламинокарбо 35) арилсульфониламинокарбонила и 36) гетероциклилсульфониламинокарбонила и где Аr означает замещенную арильную или замещенную гетероарильную группу,имеющую одно или два ароматических кольца,которые могут быть конденсированы с кольцом циклогексана, циклогексена, циклопентана или циклопентена,и где заместители независимо выбраны из а) водорода,b) галогена,с) С 1-С 10 алкила,d) арила,е) галоген-С 1-С 10 алкила,f) гидрокси,g) C1-C10 алкокси,h) C1-C10 алкокси-C1-C10 алкила,i) C1-C10 алкоксикарбонила,j) C1-С 10 алкокси-C1-C10 алкокси,k) гидрокси-C1-C10 алкила,l) амино-C1-C10 алкила,m) аминокарбонила,n) C1-С 10 алкил (C1-C10 алкоксикарбонил-С 1 С 10 алкил)амино-C1-C10 алкила,о) гетероциклила,р) гетероциклил-C1-C10 алкила,q) замещенного гетероциклил-C1C10 алкила,r) карбоксальдегида,s) гидразона карбоксальдегида,t) карбоксамида,u) C1-C10 алкоксикарбонил-C1-C10 алкила,v) карбокси,w) карбокси-C1-C10 алкила,х) гидроксикарбонил-C1-C10 алкил(карбокси-C1-C10 алкила),у) гидрокси-C1-C10 алкиламинокарбонила,z) циано,аа) амино,bb) гетероциклил-C1-C10 алкиламино,cc) гетероциклил-С 1-С 10 алкиламинокарбонила и(ii) если Аr представляет пиридил или пиридил, замещенный С 1-3 алкилом, и R1, R2, R4 иR5 одновременно представляют водород, то R3 не является цис-циннамидом или трансциннамидом, в котором R8 представляет водород, R9 представляет водород или C1-3 алкил, aR10 и R11 независимо представляют водород, C1-3 алкил или С 3-6 циклоалкил, или его фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам. 6 Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования воспаления и супрессии иммунного ответа, где указанные способы предусматривают введение эффективного количества соединения формулы I. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I. Также изобретение предлагает способ получения соединений формулы I, который включает активирование кислотной группы в соединении формулы с последующим взаимодействием с первичным или вторичным амином формулы NR10R11, при этом все заместители определены выше. Подробное описание изобретения Используемый здесь термин "алканоил" означает алкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством карбонильной группы. Используемый здесь термин "алканоиламино" означает алканоильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством аминогруппы. Используемый здесь термин "алканоиламиноалкил" означает алканоиламиногруппу,присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. Используемый здесь термин "алканоилокси" означает алканоильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством кислородного радикала. Используемый здесь термин "алканоилоксиалкил" означает алканоилоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. Используемый здесь термин "алкокси" означает алкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством атома кислорода. Используемый здесь термин "алкоксиалкокси" означает алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкоксигруппы. Используемый здесь термин "алкоксиалкил" означает алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. Используемый здесь термин "алкоксикарбонил" означает алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством карбонильной группы. Используемый здесь термин "алкоксикарбонилалкил" означает алкоксикарбонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. 7 Используемый здесь термин "алкил" означает насыщенную прямую или разветвленную группу, имеющую 1-10 атомов углерода и образующуюся из алкана при удалении одного атома водорода. Используемый здесь термин "алкил(алкоксикарбонилалкил)амино" означает аминогруппу, замещенную одной алкильной группой и одной алкоксикарбонилалкильной группой. Используемый здесь термин "алкил(алкоксикарбонилалкил)аминоалкил" означает алкил(алкоксикарбонилалкил)аминогруппу,присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. Используемый здесь термин "алкилен" означает двухвалентную группу с 1-10 атомами углерода, образующуюся из алкана с прямой или разветвленной цепью при удалении двух атомов водорода. Используемый здесь термин "алкилсульфонил" означает алкильный радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе через группу -SO2-. Используемый здесь термин "алкилсульфониламинокарбонил" означает алкилсульфонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством аминокарбонильной группы. Используемый здесь термин "амино" означает радикал, имеющий форму -NR18R19-, или радикал, имеющий форму -NR18-, где R18 и R19 независимо выбраны из водорода, алкила или циклоалкила. Используемый здесь термин "аминоалканоил" означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алканоильной группы. Используемый здесь термин "аминоалкил" означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. Используемый здесь термин "аминокарбонил" означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством карбонильной группы. Используемый здесь термин "арил" означает моно- или бициклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую один или два ароматических кольца. Арильная группа может быть также конденсирована с циклогексановым, циклогексеновым, циклопентановым или циклопентеновым кольцом. Арильные группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещены заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси или алкокси. Используемый здесь термин "арилалкокси" означает арильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкоксигруппу. Используемый здесь термин "арилалкоксикарбонил" означает арилалкоксигруппу, при 005207 8 соединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу. Используемый здесь термин "арилсульфонил" означает арильный радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе через группу -SO2-. Используемый здесь термин "арилсульфониламинокарбонил" означает арилсульфонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминокарбонильную группу. Используемый здесь термин "карбоксальдегид" означает радикал -СНО. Используемый здесь термин "карбоксальдегидгидразон" означает радикал -CH=NNR20R21, где R20 и R21 независимо выбраны из водорода, алкила или циклоалкила. Используемый здесь термин "карбоксамид" или "карбоксамидо" означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу. Используемый здесь термин "карбоксамидоалкил" означает карбоксамидогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкильную группу. Используемый здесь термин "карбокси" означает радикал -СООН. Используемый здесь термин "карбоксиалкил" означает карбоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкильную группу. Используемый здесь термин "карбоксикарбонил" означает карбоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу. Используемый здесь термин "циано" означает радикал -CN. Используемый здесь термин "циклоалкил" означает моновалентную насыщенную циклическую или бициклическую углеводородную группу из 3-12 атомов углерода, образующуюся из циклоалкана при удалении одного атома водорода. Циклоалкильные группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещены заместителями, такими как алкил, алкокси,галоген, гидрокси или алкокси. Используемый здесь термин "галогено" или "галоген" означают F, Cl, Вr или I. Используемый здесь термин "галогеналкил" означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена. Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" означают 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. 4- и 5-членные кольца имеют от нуля до двух двойных связи, а 6- и 7 членные кольца имеют от нуля до трех двойных связи. Используемый здесь термин "гетероцикл" или "гетероциклический", кроме того, относится к бициклической, трициклической и тетрациклической группам, в которых любое из выше 9 указанных гетероциклических колец конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из арильного кольца, циклогексанового кольца, циклогексенового кольца,циклопентанового кольца, циклопентенового кольца или другого моноциклического гетероциклического кольца. Гетероциклами являются акридинил, бензимидазолил, бензфуил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, биотинил, циннолинил, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, дитиазолил, фурил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолил, изохинолил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил,пирролидинил, пиррлидинил-2-онил, пирролинил, пирролил, хинолинил, хиноксалоил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, триазолил и т.п. Гетероциклы также включают мостиковые бициклические группы, где моноциклическая гетероциклическая группа связана мостиковой связью посредством алкиленовой группы, такой как и т.п. Гетероциклами являются также соединения формулы где X и Z независимо выбраны из -СН 2-,-CH2NH-, -СН 2O-, -NH- и -O- при условии, что по крайней мере один из X и Z не является-CH2-, a Y выбран из -С(О) и (С(R)2)v-, где R" представляет водород или алкил с однимчетырьмя атомами углерода, a v равно 1-3. Указанными гетероциклами являются 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензимидазол-2-он и т.п. Гетероциклические группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещены заместителями, такими как алкил,галоген, гидрокси или алкокси. Используемый здесь термин "гетероциклилалкил" означает гетероциклическую группу,присоединенную к исходной молекулярной группе через алкильную группу. Используемый здесь термин "гетероциклилалкиламино" означает гетероциклилалкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминогруппу. 10 Используемый здесь термин "гетероциклилалкиламинокарбонил" означает гетероциклилалкиламиногруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу. Используемый здесь термин "гетероциклиламино" означает гетероциклильную группу,присоединенную к исходной молекулярной группе через аминогруппу. Используемый здесь термин "гетероциклилкарбонил" означает гетероциклильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу. Используемый здесь термин "гетероциклилсульфонил" означает гетероциклильный радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе через группу -SO2-. Используемый здесь термин "гетероциклилсульфониламинокарбонил" означает гетероциклилсульфонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминокарбонильную группу. Используемый здесь термин "гидроксиалканоил" означает гидрокси-радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе посредством алканоильной группы. Используемый здесь термин "гидроксиалкокси" означает гидрокси-радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе посредством алкоксигруппы. Используемый здесь термин "гидроксиалкоксиалкил" означает гидроксиалкоксигруппу,присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. Используемый здесь термин "гидроксиалкил" означает гидрокси-радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы. Используемый здесь термин "гидроксиалкиламинокарбонил" означает гидроксиалкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством аминокарбонильной группы. Используемый здесь термин "перфторалкил" означает алкильную группу, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора. Используемый здесь термин "фенил" означает моноциклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую одно ароматическое кольцо. Фенильная группа может быть также конденсирована с циклогексановым или циклопентановым кольцом. Фенильная группа настоящего изобретения может быть необязательно замещена заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси или алкокси. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" означает пролекарства соединений настоящего изобретения,которые, как установлено исходя из тщательной оценки специалистов-медиков, являются подходящими для их использования при контактировании с тканями человека и низших животных, 11 не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других побочных эффектов и соответствуют приемлемому отношению польза/риск, и являются эффективными при их применении в нужных целях, а также цвиттерионные формы соединений настоящего изобретения, если они возможны. Используемый здесь термин "пролекарство" означает соединения, которые быстро превращаются in vivo в исходное соединение вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в кровотоке. Подробное обсуждение приводится в работах T.HiguchiV.Stella, ProdrugsPergamon Press, 1987, которые обе вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Используемый здесь термин "сульфонат" означает радикал -SO3H. Используемый здесь термин "тетразол" или "тетразолил" означает гетероциклический радикал -CN4H. Используемый здесь термин "тиоалкокси" означает алкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через атом серы. Соединения настоящего изобретения могут присутствовать в виде стереоизомеров, в которых присутствуют асимметрические или хиральные центры. Эти соединения обозначаются символами "R" или "S", в зависимости от конфигурации заместителей у хирального атома углерода. Настоящее изобретение относится к различным стереоизомерам и к их смесям. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а смеси энантиомеров или диастереомеров обозначают . Отдельные стереоизомеры соединений настоящего изобретения могут быть получены путем синтеза из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры,или путем получения рацемических смесей с последующим разделением этих смесей методами, хорошо известными специалистам. Указанные способы разделения предусматривают(1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и выделение из указанного вспомогательного вещества оптически чистого продукта, (2) образование соли с применением оптически активного разделяющего агента или (3) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Соединения настоящего изобретения могут также существовать в виде геометрических изомеров. В настоящем изобретении также рассматриваются различные геометрические изомеры и их смеси, образующиеся в результате 12 распределения заместителей у углеродуглеродной двойной связи или распределения заместителей у карбоциклического кольца. Заместители у углерод-углеродной двойной связи находятся в Z- или Е-конфигурации, где термин"Z" означает заместители на одной и той же стороне углерод-углеродной двойной связи, а термин "Е" означает заместители на противоположных сторонах углерод-углеродной двойной связи. Расположение заместителей вокруг карбоциклического кольца обозначают цис или транс, где термин "цис" означает, что заместители присутствуют на одной и той же стороне плоскости кольца, а термин "транс" означает,что заместители присутствуют на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, где заместители расположены как на одной и той же стороне, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, называют цис/транс. Как очевидно из вышепривиденного описания, соединения формулы I могут быть использованы в различных формах, то есть с различными указанными заместителями. Примерами особенно предпочтительных соединений являются абсолютно разные соединения и многие из них упомянуты в настоящем описании. Такими примерами являются соединения, в которых R1 представляет "цисциннамид" или "транс-циннамид", а R3 представляет водород, либо R3 представляет "цисциннамид" или "транс-циннамид", a R1 представляет водород, либо каждый из R1, R2 и R4 независимо представляет водород или алкил, aR5 представляет галоген, галогеналкил или нитро. Другими предпочтительными соединениями являются соединения, указанные выше, где каждый из R10 и R11 независимо представляет водород, алкил, циклоалкил, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил или гетероциклилалкил,либо где NR10R11 представляет гетероциклил или замещенный гетероциклил, и где Аr представляет арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил. Соединениями настоящего изобретения являются[3-(4-морфолино)фенил][2,3-дихлор-4-(Е[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид. Фармацевтические композиции и методы лечения Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Эти фармацевтические композиции могут быть специально приготовлены для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентерального введения или для ректального введения. Указанные фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально или в виде перорального или интраназального впрыскивания. Используемый здесь термин "парентеральное введение" означает способы введения, которые включают внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, 005207 32 внутригрудинное, подкожное и внутрисуставное введение, и введение путем инфузии. Фармацевтические композиции настоящего изобретения для парентерального введения содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для их разведения с получением стерильных инъецируемых растворов или дисперсий непосредственно перед использованием. Примерами подходящих водных и безводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей являются вода, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль,полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Нужная текучесть может поддерживаться посредством использования материалов для покрытий, таких как лецитин, посредством сохранения нужного размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ. Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Для защиты от действия микроорганизмов могут быть включены различные противомикробные и противогрибковые агенты, например, парабен, хлорбутанол, фенолсорбиновая кислота и т.п. Может также оказаться желательным включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнута путем включения агентов, замедляющих абсорбцию,таких как моностеарат алюминия и желатин. В некоторых случаях для продления действия лекарственных средств желательно замедление абсорбции лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водорастворимостью. Кроме того, скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кристаллов. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимого лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования указанного лекарственного средства в масляном носителе. Инъецируемые депо-формы изготавливают путем создания микрокапсулированных матриц,состоящих из лекарственного средства в биологически разлагаемых полимерах, таких как полилактидполигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретно используемого полимера,скорость высвобождения лекарственного средства может регулироваться. Примерами других 33 биологически разлагаемых полимеров являются поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые композиции в виде депо-форм также получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма. Инъецируемые композиции могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериальный фильтр, либо путем введения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или в другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед использованием. Твердыми лекарственными формами для перорального введения являются капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешивают по крайней мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или бифосфат кальция, и/или (а) с наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, (b) со связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) с увлажнителями,такими как глицерин, (d) с дезинтеграторами,такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, (е) с агентами замедляющими растворение, такими как парафин, (f) с ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, (g) со смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (h) с абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и (i) с замасливателями, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае использования капсул, таблеток и драже, данная лекарственная форма может также содержать забуферивающие агенты. Твердые композиции аналогичного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей,как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками,такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные специалистам-фармацевтам. Указанные формы могут, но необязательно, содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут быть также изготовлены в виде композиции, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, 005207 34 необязательно, пролонгированным образом. Примерами композиций, которые могут быть использованы для включения лекарственного препарата, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения могут быть также изготовлены в микроинкапсулированной форме,если это необходимо, в сочетании с одним или несколькими из вышеупомянутых наполнителей. Жидкими лекарственными формами для перорального введения являются фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые специалистами, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт,этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт,бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности,масло семян хлопчатника, арахисовое масло,кукурузное масло, масло из проросших семян,оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры, образованные жирной кислотой и сорбитаном и их смеси. Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и ароматизирующие агенты. Суспензии, помимо активных соединений,могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит,агар-агар, трагакант и их смеси. Композициями для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозитории, которые могут быть изготовлены путем смешивания соединений настоящего изобретения с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воскообразная основа для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре,но жидкими при температуре тела, а поэтому при попадании в прямую кишку или во влагалище они расплавляются и высвобождают активное соединение. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде липосом. Как известно специалистам, липосомы обычно состоят из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или мультиламеллярными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в жидкой среде. Может быть использован любой нетоксичный физиологически приемлемый и подверженный 35 метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Композиции настоящего изобретения, изготовленные в форме липосом, могут,помимо соединений настоящего изобретения,содержать стабилизаторы, консерванты, наполнители, и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины(лецитины), которые могут быть натуральными и синтетическими. Методы получения липосом известны специалистам. См., например, Prescott, Ed., Methodsin Cell Biology, Volume XIV, Academic Press,New-York, N.Y. (1976), p 33 et seq. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот. Термин"фармацевтически приемлемая соль" означает такую соль, которая согласно тщательной оценки специалистов-медиков является подходящей для ее использования при контактировании с тканями человека и низших животных и при этом не вызывает чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других побочных эффектов и соответствует приемлемому отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам. Например, S.M. Berge, et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Эти соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений настоящего изобретения или отдельно путем реакции свободного основания с соответствующей кислотой. Характерными примерами кислотно-аддитивных солей являются ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат,полусульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат,гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2 гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат,малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат,пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как (низший алкил)галогениды,такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты,такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью,такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и т.п. Таким образом, могут быть получены продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле. Примерами кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, 005207 36 являются неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Основно-аддитивные соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений настоящего изобретения путем реакции молекулы, содержащей группу карбоновой кислоты, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, либо с аммиаком или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемыми основноаддитивными солями являются катионы, образованные щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такие как соли лития,натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. и нетоксичные катионы четвертичного аммиака и амина, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т.п. Другими характерными органическими аминами, которые могут быть использованы для получения основноаддитивных солей, являются этилендиамин,этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т.п. Лекарственными формами для местного введения являются порошки, спреи, мази и аэрозоли. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или распыляющими веществами, которые могут потребоваться для этой цели. Офтальмические композиции, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем настоящего изобретения. Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях настоящего изобретения могут варьироваться в зависимости от их состава и способа введения так, чтобы количество активного соединения(й) было эффективно для достижения нужного терапевтического ответа у конкретного пациента. Выбранное количество дозы будет зависеть от активности конкретного соединения, способа введения, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и состояния здоровья и истории болезни пациента, подвергаемого лечению. Однако каждый специалист может назначить начальную дозу данного соединения в количестве, ниже того количества, которое необходимо для достижения нужного терапевтического эффекта,и постепенно увеличивать эту дозу до тех пор,пока не будет достигнут нужный эффект. Обычно при пероральном или внутривенном введении млекопитающему доза составляет в пределах от около 0,1 до около 50 мг, а более предпочтительно от около 5 до около 20 мг ак 37 тивного соединения на килограмм массы тела в день. Если это необходимо, то эффективная суточная доза может быть разделена на дробные дозы с введением, например, от двух до четырех отдельных доз в день. Получение соединений настоящего изобретения Для более подробного описания соединений и способов настоящего изобретения, ниже представлены схемы синтеза, иллюстрирующие способы, с использованием которых могут быть получены соединения настоящего изобретения. Схема 1 На схеме 1 показан синтез типичного замещенного циннамамидом диарилсульфида 4 через альдегидное промежуточное соединение 2. Альдегид 2 получают реакцией взаимодействия тиофенола (например, 2,4-дихлортиофенола,2-бромтиофенола или т.п.) с галогензамещенным бензальдегидным производным 1 (например, с 2-хлорбензальдегидом, 3-хлор-4-фторбензальдегидом или т.п.) в присутствии основания (например, карбоната натрия, триэтиламина или т.п.) и полярного растворителя (например,диметилформамида, диметилсульфоксида или т.п.). Альдегидную группу подвергают гомологизации до соответствующей коричной кислоты 3 с использованием ацетатного эквивалента (например, малоновой кислоты, триэтоксифосфоноацетата или т.п.) в присутствии соответствующего основания и растворителя. В некоторых случаях может оказаться необходимым проведение гидролиза промежуточного сложного эфира (например, с использованием гидроксида натрия в спирте). Кислотную группу активируют (например, с использованием тионилхлорида или дициклогексилкарбодиимида иN-гидроксисукцинимида или т.п.) и подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином (например, с 6-аминогексанолом, пирролидон-3-пропиламином или т.п.) с получением нужного аналога 4. В одном варианте галогенацетофенон может быть заменен бензальдегидом 2; полученные циннамиды 4 подвергают реакции замещения метильной группой в 3 положении. Схема 2 Альтернативно, порядок проведения этих стадий реакций сочетания могут быть изменен на обратный (схема 2). Замещенная галогенкоричная кислота 5 (например, 3-хлор-2-нитрокоричная кислота или т.п.) может быть подвергнута реакции сочетания с первичным или вторичным амином (например, с N-ацетилпиперазином или т.п.), как описано выше, с получением соответствующего амида 6. Затем галогеновая группа может быть замещена замещенным тиофено 005207 Ряд описанных в настоящей заявке соединений может быть получен из промежуточных бензиловых спиртов, подобных соединению 8(схема 3). Активация спиртовой группы (например, с использованием трибромида фосфора или метансульфонилхлорида и галогенида лития в диметилформамиде) и реакция замещения первичным или вторичным амином (например,морфолином, N-формилпиперазином или т.п.) приводят к получению аналогов, имеющих структуры, родственные структуре соединения 9. Альтернативно, указанный спирт может быть окислен (например, с использованием ТРАР или РСС или т.п.) с получением альдегида 10. Схема 4 Циннамиды, подобные соединению 13, могут быть получены из галогензамещенных производных 11 посредством опосредованной палладием реакции сочетания [например, с использованием тетракис(о-толилфосфин)палладия (0),Рd2(dbа)3 или т.п.] с акриламидными производными 12 (схема 4). Аналогичным способом,анилиноциннамиды, подобные соединению 16,могут быть получены посредством опосредованной палладием реакции сочетания аминов 15 с галогенциннамидами 14. Схема 5 В некоторых случаях функциональные группы на ароматических кольцах могут быть модифицированы с получением новых аналогов(схема 5). Так, например, нитрогруппа в соединениях, подобных соединению 17, может быть восстановлена (например, с использованием хлорида олова(II) или путем каталитического гидрирования или т.п.) до соответствующего амина 18. Затем этот амин может быть превращен в галоген, например, путем диазотирования с использованием азотистой кислоты или третбутилнитрита в присутствии галогенидной соли металла, такой как бромид меди(2), с получением аналога 19. Замещенные циннамиды диарилсульфидов могут быть также получены в обратном порядке(схема 6). Так, например, соединение 20, полученное как описано в схеме 1, может быть подвергнуто реакции снятия защиты путем обработки основанием (например, трет-бутоксидом калия или т.п.) с получением аниона тиолата 21,который может быть подвергнут реакции взаимодействия с активированным галогенареном(например, с 2,3-дихлорбензальдегидом, 3-хлор 4-фторбензальдегидом или т.п.) с получением соответствующего продукта 22. Альтернативно,тот же самый анион тиолата может быть подвергнут реакции сочетания с неактивированными арилгалогенидами (например, с арилбромидом или арилиодидами) с использованием катализируемой металлом реакции сочетания Уллмана (например, с использованием палладиевого или никелевого катализатора) с получением продукта 23. Другой способ получения циннамидов диарилсульфида показан на схеме 7, где указанный диарилсульфид получают в результате реакции сочетания соответствующим образом замещенного арилтиола 28 с образованием активированного сложного эфира коричной кислоты 27. Замещенный фенол 24 может быть подвергнут бромированию с получением бромфенола 25. Реакцию сочетания по Хеку бромида 25 с соответствующим олефиновым субстратом, например, с метилакрилатом, осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, в результате чего получают сложный эфир коричной кислоты 26. Затем фенол активируют для последующей реакции, например, путем превращения в соответствующий трифлат 27 в стандартных условиях. Нужный защищенный тиол 28 может быть получен методом XXX (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221-3224) в результате реакции сочетания арилгалогенида или трифлата с триизопропилсилилтиолом в присутствии палладиевого катализатора. Затем два соединения-партнера 27 и 28 подвергают реакции в присутствии фторидного источника, например,фторида цезия, с получением циннамата диарилсульфида 29. Гидролиз проводят в основной среде, такой как литий или гидроксид натрия в смеси воды/ТГФ, и полученную кислоту 30 подвергают реакции сочетания с аминами в стандартных условиях для образования амидной связи (например, EDC/HOBt) с получением амидов 31. Метод получения циннамидов, несущих две арилтиогруппы, показан на схеме 8. Коммерчески доступную дифторкоричную кислоту 32 подвергают реакции сочетания с амином в стандартных условиях и полученный амид 33 подвергают реакции взаимодействия с избытком арилтиола с получением бис-сульфида 34. Схема 8 Соединения, содержащие трифторметильные группы на циннамидной части ингибиторов, получают методом, показанным на схеме 9. В соответствии с методом XXX (см. ссылку),реакция Дильса-Альдера между 1,1,1,4,4,4 гексафтор-2-бутином и 2-метилфураном приводит к образованию бициклического эфира 35,который затем подвергают перегруппировке с кислотой Льюиса (например, с этератом трифторида бора), в результате чего получают фенол 36. Затем метильную группу превращают в соответствующий альдегид 37 путем бромирования с последующим проведением реакции взаимодействия с диметилсульфоксидом. С использованием аналогичной процедуры, описанной выше для схемы 1, фенол активируют и конденсируют с тиолами в основных условиях с получением альдегидов диарилсульфида 38, а затем их превращают в циннамиды 39 в соответствии с ранее описанными процедурами. Схема 9 Циннамиды, несущие более сложные замещенные пиперидинамиды, могут быть полу 41 чены методами, описанными в схемах 10 и 11. Коричные кислоты 40 подвергают реакции сочетания со спирогидантоинпиперидином 41 и полученный амид 42 сначала подвергают реакции взаимодействия с активирующим реагентом(например, с ди-трет-бутилдикарбонатом), а затем гидролизуют с образованием аминокислоты 43. Затем полученная аминогруппа может быть подвергнута реакции, например, с ангидридами кислоты или хлоран-гидридами, с получением амидов 44. Схема 10 Другие производные амидов пиперидина могут быть получены реакцией сочетания пиперидинона 45 с коричными кислотами 40, как показано на схеме 11. Использование стандартных условий реакций сочетания приводит к образованию амида 46, который сначала восстанавливают до соответствующего спирта, а затем гидролизуют с получением оксикислоты 47. Схема 11 В настоящее изобретение также входят соединения, полученные реакцией сочетания аминов или аминокислотных производных (таких как -аминоэфиры) с карбоновокислотной группой циннамидов 48 с использованием стандартных методов проведения реакций сочетания и гидролиза, описанных в схеме 12. Таким образом, амиды 49 получают непосредственно путем проведения реакций сочетания с аминами. Сложные эфиры аминокислоты подвергают реакции сочетания с соединением 48 и полученные сложные эфиры гидролизуют до соответствующих кислот 50. Схема 12 42 Ингибиторы, несущие замещенные пиперазин (или гомопиперазинциннамиды), могут быть получены методами, описанными на схеме 13. Описанные методы могут быть использованы для получения амида пиперазина 51. Затем вторичный амин 51 в виде выделенного соединения используют для получения амидов 52 в стандартных реакциях сочетания. Альтернативно, соединение 51 может быть превращено в третичные амины 53 стандартным методом восстановительного алкилирования (например,конденсацией с альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия) . Схема 13 Способ получения аналогов с аминозамещениями в арильной части сульфидов проиллюстрирован на схеме 14. Промежуточный трифлат 27 подвергают реакции взаимодействия с галогензамещенными тиофенолами 54 (X=Br,Cl, OTf, OTs) в присутствии основного катализатора и получают сульфидное производное 55. Затем галоген или активированный гидроксил подвергают реакции замещения с амином методом Бухвальда (Old, D.W.; Wolfe, J.P. Buchwald,S.L. J.Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723). Аналогичные реакции, катализируемые переходными металлами, могут быть проведены,например, методом Хартвига (Hamann, В. С.;Hartwig J.F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 73697370). Группа NR3R4 может составлять циклическую или ациклическую группу, необязательно замещенную дополнительными функциональными группами, которые могут повышать активность этих соединений и которые, кроме того, могут быть использованы для последующих превращений методами синтеза, известными специалистам. Так, например, сложноэфирные группы могут быть гидролизованы с образованием соответствующих карбоновых кислот или амидов. Затем полученные анилиносульфиды могут быть обработаны как описано выше с получением циннамидов 56. Примеры Более подробное описание соединений и способов настоящего изобретения приводится в нижеследующих примерах, которые представлены лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Пример 1. (2,4-Дихлорфенил)-[2-(Е-6 гидроксигексиламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид. Пример 1 А. 2-[(2,4-Дихлорфенил)тио] бензальдегид. К перемешиваемому раствору 2,4 дихлортиофенола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 25 мл безводного ДМФ добавляют карбонат калия(1,26 мл, 11,3 ммоль). Затем смесь нагревают в атмосфере азота при 70 С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и распределяют между эфиром и водой. Водный слой один раз экстрагируют эфиром и объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-10% эфир/гексан, в результате чего получают 2,62 г (9,25 ммоль,83%) нужного альдегида в виде бесцветного масла, которое медленно отверждается после отстаивания при комнатной температуре. Пример 1 В. транс-2-[(2,4-Дихлорфенил) тио]коричная кислота. Смесь альдегида (1,50 г, 5,3 ммоль) примера 1 А, малоновой кислоты (1,21 г, 11,6 ммоль),пиперидина (78,6 мкл, 0,80 ммоль) в 8,0 мл безводного пиридина нагревают при 110 С в течение 2 ч. В течение этого периода времени выделение газа прекращается. Затем пиридин удаляют в вакууме. После этого при перемешивании добавляют воду и 3 н. вод.НСl. Затем нужную коричную кислоту собирают путем фильтрации,промывают холодной водой и сушат в вакуумной печи в течение ночи с получением 1,56 г 44 Суспензию кислоты (284 мг, 0,87 ммоль) примера 1 В в 5 мл метиленхлорида перемешивают с (COCl)2 (84 мкл, 0,97 ммоль) и с одной каплей ДМФ в атмосфере азота в течение 90 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток(СОСl)2 удаляют с бензолом (2 х) в вакууме. Затем в делительную колбу, предварительно заполненную 6-амино-1-гексанолом (12 мг, 0,10 ммоль), основанием Хьюнига (22,8 мкл, 0,13 ммоль) и DMAP (1,1 мг, 0,008 ммоль) в 2,0 мл СН 2 Сl2, по каплям медленно добавляют хлорангидрид (30 мг, 0,087 ммоль) в 1,0 мл СН 2 Сl2. Через 30 мин реакционную смесь выливают в 3 н. НСl и экстрагируют этилацетатом (EtOAc). Органический слой промывают водой, сушатNa2SO4 и конденсируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ с получением 21,0 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (300 МГц, СDСl3) : 1,31-1,48 (м,4 Н), 1,48-1,70 (м, 4 Н), 3,37 (кв., J=6,7 Гц, 2 Н),3,65 (т, J=6,3 Гц, 2 Н), 5,63 (шир.с., 1 Н), 6,36 (д,J=15,9 Гц, 1 Н), 6,71 (д, J=9,3 Гц, 1 Н), 7,05 (дд,J=2,4, 8,7 Гц, 1 Н), 7,31-7,49 (м, 4 Н), 7,65 (дд,J=2,1, 7,5 Гц, 1 Н), 7,99 (д, J=15,9 Гц, 1 Н). МС (DCI/NH3) (M+NH4)-, m/z 441, 443, 445. Пример 2. (2,4-Дихлорфенил)-[2-(Е-3-(1 имидазолил)пропиламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1 С, за исключением того, что 6 амино-1-гексанол заменяют на 1-(3-аминопропил)имидазол. Белый порошок; 1H-ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) : 1,88 (п,J=7,7 Гц, 2 Н), 3,11 (кв, J=7,7 Гц, 2 Н), 3,97 (т,J=7,7 Гц, 2 Н), 6,63 (д, J=15,9 Гц, 1 Н), 6,70 (д,J=8,7 Гц, 1 Н), 6,89 (д, J=0,9 Гц, 1 Н), 7,17 (д,J=0,9 Гц, 1 Н), 7,33 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1 Н), 7,467,65 (м, 4 Н), 7,72 (д, J=2,7 Гц, 1 Н), 7,78 (д,J=15,9 Гц, 1 Н), 7,80 (д, J=8,7 Гц, 1 Н), 8,24 (т,J=5,9 Гц, 1 Н). МС (DCI/NH3)(М+Н)-, при m/z 448, 450,452. Анализ для C21H19N3O1Cl2S10,87 Н 2O: вычислено: С, 56,30, Н 4,67; N, 9,38. Найдено: С, 56,30, Н 4,56, N 9,27. Пример 3. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-2-гидроксиэтиламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на этаноламин. Бесцветное масло; 1 Н-ЯМР (СDСl3, 300 МГц) : 3,57 (кв,J=7,65 Гц, 2 Н), 3,71 (кв, J=7,65 Гц, 2 Н), 6,06(д, J=15,3 Гц, 1 Н). МС (APCI) (М+Н)+, при m/z 402, 404, 406,408. Анализ для C17H14N1O2Cl3S10,25 Н 2 О; вычислено: С, 50,14, Н 3,59; N 3,44. Найдено: С,50,16, Н 3,62, N 3,29. Пример 4. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-6-гидроксигексиламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид. Бесцветное масло; 1(шир.м., 2 Н), 5,60 (шир.т, 1 Н), 6,35 (д, J=15,3 Гц,1 Н), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,22-7,30 (м, 4 Н),7,49-7,60 (м, 1 Н), 7,55 (д, J=15,3 Гц, 1 Н). МС (APCI) (M+H)+, при m/z 458, 460, 462,464. Анализ для C21H22N1O2Cl3S10,27 Н 2 О: вычислено: С, 54,39, Н 4,90; N 3,02. Найдено: С,54,40, Н 4,85, N 2,71. Пример 5. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-бис-(2-гидроксиэтил)амино)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на диэтаноламин. Бесцветное масло; 1(т, J=5,1 Гц, 2 Н), 6,94 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,97 (д,J=8,7 Гц, 1 Н), 7,21-7,32 (м, 3 Н), 7,50-7,54 (м,4 Н), 7,58 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,58 (д, J=15,3 Гц,1 Н). МС (APCI)(M+H)+, при m/z 446, 448, 450,452. Анализ для C19H18N1O3Cl3S11,09 H2O: вычислено: С, 48,93, Н 4,36; N 3,00. Найдено: С,48,88; Н, 4,00, N, 3,01. Пример 6. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино) карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинон. Бесцветное масло; 1 46 7,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=15,6 Гц, 1H),7,60 (д, J=2,1 Гц, 1H). МС (DCI/NН 3)(М+Н)+, при m/z 483, 485,487, 489. Анализ для C22H21N2O2Cl3S10,57 Н 2O: вычислено: С, 53,48, Н 4,52, N 5,67. Найдено: С,53,49, Н 4,60, N 5,65. Пример 7. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил] сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на морфолин. Белое твердое вещество; 1H-ЯМР (СDСl3, 300 МГц) : 3,59-3,80 (м,8 Н), 6,83 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,7 Гц,1H), 7,16-7,32 (м, 3 Н), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,59 (д,J=2,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=15,6 Гц, 1H). МС (DCI/NH3) (М+Н)+, при m/z 428, 430,432, 434. Анализ для C19H16N1O2Cl3S10,46 Н 2O: вычислено: С, 52,22, Н 3,90; N 3,20. Найдено: С,52,20, Н 3,76, N 3,12. Пример 8. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-метилпиперазин. Бесцветное масло; 1(м, 2 Н), 7,27 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1 Н), 7,52 (т, J=0,9 Гц, 1 Н), 7,57 (д, J=15,6 Гц, 1 Н), 7,60 (д, J=2,1 Гц,1 Н). МС (DCI/NH3) (M+H)+, при m/z 441, 443,445, 447. Анализ для C20H19N2O1Cl3S10,45 H2O: вычислено: С, 53,39 Н 4,46; N 6,23. Найдено: С,53,37, Н 4,46; N 6,07. Пример 9. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-ацетилпиперазин. Белое твердое вещество; 1 47 МС (DCI/NH3) (М+Н)+, при m/z 486, 488,490, 492. Анализ для C21H19N2O2Cl3S10,85 Н 2 О: вычислено: С, 51,99; Н 4,30; N 5,77. Найдено: С,52,03; Н 4,27, N 5,67. Пример 10. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-(2-пиридил)пиперазин. Белое твердое вещество; 1(м, 1 Н). МС (DCI/NН 3)(М+Н)+, при m/z 504, 506,508, 510. Анализ для C24H20N3O1Cl3S1: вычислено: С,57,10, Н 3,99; N 8,32. Найдено: С, 57,12, Н 4,06,N 8,29. Пример 11. (2-(Гидроксиметил)фенил)-[2 хлор-4-(Е-1-морфолинил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-меркаптобензиловый спирт, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1 гексанол заменяют на морфолин. Белое твердое вещество; 1(шир.м, 6 Н), 3,65-3,74 (шир.м, 2 Н), 4,54 (д, J=5,7 Гц, 2 Н), 5,33 (т, J=5,7 Гц, 1 Н), 6,62 (д, J=8,7 Гц,1 Н), 7,28 (д, J=15,0 Гц, 1 Н), 7,36 (д, J=7,8 Гц,1 Н), 7,42 (д, J=15,0 Гц, 1 Н), 7,43 (дд, J=1,8, 8,7 Гц, 1 Н), 7,50 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1 Н), 7,55 (дд,J=2,1, 7,8 Гц, 1 Н), 7,68 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1 Н),8,02 (д, J=2,1 Гц, 1 Н). МС (DCI/NH3) (М+Н)+, при m/z 390, 392. Анализ для C20H20N1O3Cl1S10,09 Н 2O: вычислено: С, 61,35 Н 5,20; N 3,58. Найдено: С,61,37, Н 5,48, N 3,81. Пример 12. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил] сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на морфолин. Белое твердое вещество;MC (DCI/NН 3) (М+Н)-, при m/z 438, 440,442. Пример 13. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-гидроксиэтилпиперазин. Бесцветное масло; 1MC (DCI/NН 3) (М+Н)+, при m/z 471, 473,475, 477. Пример 14. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-4-(2-гидроксиэтоксиэтил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин. Бесцветное масло; 1MC (DCI/NH3) (М+Н)+, при m/z 515, 517,519, 521. Пример 15. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 3-гидроксиметилпиперидин. 1 49 Пример 16. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 2-гидроксиметилпиперидин. 1(м, 4 Н), 7,23 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 4,79 (м, 2 Н),4,61 (м, 2 Н), 4,10 (м, 1H), 1,50 (м, 6 Н). ВРМС для C21H21N1O2S1Br1Cl1: вычислено: 466,0243. Найдено: 466,0247. Пример 17. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 3-ацетамидопирролидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 3-ацетамидопирролидин. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) : 8,14 (м,1H), 8,07 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,25-7,47 (м,4 Н), 7,10 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,1, 1,7 Гц,1H), 3,45-4,34 (м, 6 Н), 2,02 (м, 2 Н), 1,81 (приб.д,J=1,4 Гц, 1H). ВРМС для C21H20N2O2S1Br1Cl1: вычислено: 479,0196. Найдено: 479,0183. Пример 18. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-гидроксипиперидин. 1(м, 2 Н). ВРМС для C20H19N1O2S1Br1Cl1: вычислено: 452,0087. Найдено: 452,0076. Пример 19. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Епиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 005207(шир.м, 2 Н), 1,62 (шир.м, 2 Н), 1,50 (шир.м, 4 Н). ВРМС для C20H19N1O1S1Br1Cl1: вычислено: 436,0130. Найдено: 436,0122. Пример 20. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на нипекотиновую кислоту. Бесцветное масло; 1MC (APCI) (M+H)+ при m/z 470, 472, 474,476. Пример 21. (2,4-Дихлорфенил)-[2-хлор-4(Е-4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2 хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на изонипекотиновую кислоту. Бесцветное масло; 1MC (APCI) (M+H)+ при m/z 470, 472, 474,476. Пример 22. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 4-ацетилгомопиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-ацетилгомопиперазин.(м, 5 Н), 7,05 (м, 1H), 3,39-3,77 (м, 8 Н), 1,97 (м,3 Н), 1,68 (м, 2 Н). ВРМС для C22H22N2O2S1Br1Cl1: вычислено: 493,0352. Найдено: 493,0352. Пример 23. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Етиоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на тиоморфолин. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) : 8,10 (дд,J=1,5 Гц, 1 Н), 7,80 (д, J=8,5, 1H), 7,64 (дд, J=8,1,1,5 Гц, 1 Н), 7,31-7,48 (м, 4 Н), 7,36 (м, 1H), 7,26(дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,1,1H), 3,96 (м,2 Н), 3,82 (м, 2 Н), 2,62 (м, 4 Н). ВРМС для C19H17N1O1S2Br1Cl1: вычислено: 455,9681. Найдено: 455,9676. Пример 24. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 4-(1-бензимидазол-2-онил)пиперидин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-(1-бензимидазол-2-онил)пиперидин. 1(дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,06 (д,J=8,1, 1H), 6,97 (приб.д, J=2,6, 3 Н), 4,64 (м, 1H),4,48 (м, 2 Н), 2,79 (м, 2 Н), 2,29 (м, 2 Н), 1,78 (м,2 Н). ВРМС для C27H23N3O2S1Br1Cl1: вычислено: 568,0461. Найдено: 568,0477. Пример 25. (2-Бромфенил)-[2-хлор-4-(Е 2-тетрагидроизохинолинил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4 фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на тетрагидроизохинолин. 1 52 ВРМС для C24H19N1O2S1Br1Cl1: вычислено: 484,0138. Найдено: 484,0128. Пример 26. (2-Метилфенил)-[2-трифторметил-4-(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3 трифторметилбензальдегид,а 6-амино-1 гексанол заменяют на 1-ацетилпиперазин. 1MC (ESI) m/z 919 (2M+Na)+, 897 (2M+H)+,471 (M+Na)+, 449(M+H)+. Пример 27. (2-Метилфенил)-[2-трифторметил-4-(Е-1-морфолинил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3 трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на морфолин. 1 Н-ЯМР (СDСl3, 300 МГц) : 7,79 (с, 1H),7,63 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1H),7,40-7,30 (м, 3H), 7,28 (м, 1H), 6,87 (д, J=14,0 Гц,1H), 6,84 (д, J=7,6, 1H), 3,73 (шир.с, 8 Н), 2,34 (с,3 Н).MC (ESI) m/z 837 (2M+Na)+, 815 (2 М+Н)+,408 (M+H)+. Пример 28. (2-Метилфенил)-[2-трифторметил-4-(Е-2-(1-морфолинил)этиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3 трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 2-(1-морфолинил)этиламин. 1 Н-ЯМР (СDСl3, 300 МГц) : 7,80 (с, 1 Н),7,56 (д, J=15,8 Гц, 1 Н), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1 Н),7,40-7,32 (м, 3H), 7,28 (м, 1 Н), 6,79 (д, J=15,8 Гц,1 Н), 6,40 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 3,75 (т, J=4,6 Гц, 4 Н),3,51 (кв, J=5,5 Гц, 2 Н), 2,57 (т, J=5,8 Гц, 2 Н),2,55-2,48 (м, 4 Н), 2,34 (с, 3 Н).MC (ESI) m/z 923 (2M+Na)+, 473 (M+Na)+,451 (М+Н)+. Пример 29. (2-Метилфенил)-[2-трифторметил-4-(Е-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол, 53 2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3 трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-фенилпиперазин. 1MC (ESI) m/z 987 (2M+Na)+, 965 (2M+H)+,505 (M+Na)+, 483 (М+Н)+, 451. Пример 30. (2-Метилфенил)-[2-трифторметил-4-(Е-3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3 трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на (1-пирролидин-2-онил) пропиламин. 1MC (ESI) m/z 947 (2M+Na)+, 925 (2M+H)+,485 (M+Na)+, 463 (М+Н)+. Пример 31. (2-Метилфенил)-[2-трифторметил-4-(Е-циклопропиламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол,2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3 трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на циклопропиламин. 1MC (ESI) m/z 777 (2M+Na)+, 755 (2M+H)+,400 (M+Na)+, 378 (М+Н)+. Пример 32. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Пример 32 А. 1-Хлор-2-нитро-4-(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)бензол. К перемешиваемому раствору транс-4 хлор-3-нитрокоричной кислоты (1,50 г, 6,59 ммоль) и 1-ацетилпиперазина (0,89 г, 6,94 ммоль) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре добавляют EDAC (1,4 г, 7,30 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ указывает на полное израсходование кислоты. Для гашения реакции и для осаждения продукта добавляют воду. Полу 005207 54 ченный циннамид собирают путем фильтрации и промывают холодной водой. Светло-желтый продукт сушат в вакуумной печи в течение ночи при 40 С с получением 2,04 г (6,03 ммоль,91,6%) указанного в заголовке соединения. Пример 32 В. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро 4-(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. К перемешиваемому раствору 4-хлор-3 нитроциннамида (275 мг, 0,814 ммоль) примера 32 А в 1,0 мл ДМФ добавляют карбонат калия(169 мг, 1,22 ммоль), а затем по каплям добавляют 2,4-дихлортиофенол (146 мг, 0,815 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. ТСХ показывает на завершение реакции. Для осаждения продукта добавляют воду. После фильтрации,промывки холодной водой и сушки в вакуумной печи получают 350 мг (0,728 ммоль, 89%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) : 2,05 (с,3H), 3,42-3,50 (шир.м, 4 Н), 3,50-3,64 (шир.м,2 Н), 3,64-3,79 (шир.м, 2 Н), 6,83 (д, J=8,7 Гц,1 Н), 7,44 (д, J=15,3 Гц, 1 Н), 7,55 (д, J=15,3 Гц,1 Н), 7,63 (дд, J=2,7, 8,7 Гц, 1 Н), 7,83 (т, J=8,7 Гц,1 Н), 7,93 (т, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,96 (т, J=2,7 Гц, 1 Н),8,69 (т, J=1,8 Гц, 1 Н). МС (DCI/NH3) (M+H)+, при m/z 497, 499,501. Анализ для C21H19N3O4Cl2S10,82 Н 2 О: вычислено: С, 50,94; Н 4,20, N 8,49. Найдено; С 50,91; Н 4,21; N 8,69. Пример 33. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино) карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 1 ацетилпиперазин заменяют на 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинон. Светло-желтый порошок; 1(т, J=6,0 Гц, 1 Н), 8,46 (т, J=2,1 Гц, 1 Н). МС (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 494, 496. Пример 34. (2,3-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32 В, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2,3-дихлортиофенол. Светло-желтый порошок;H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) : 2,04 (с,3H), 3,42-3,50 (шир.м, 4 Н), 3,50-3,64 (шир.м,2 Н), 3,64-3,79 (шир.м, 2 Н), 6,88 (д, J=8,7 Гц,1 Н), 7,45 (д, J=15,6 Гц, 1 Н), 7,55 (т, J=7,65 Гц,1 Н), 7,57 (д, J=15,6 Гц, 1 Н), 7,78 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1 Н), 7,87 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1 Н), 7,95 (дд,J=2,7, 9,0 Гц, 1 Н), 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1 Н). МС (DCI/NН 3) (M+H)+ при m/z 497, 499,501. Пример 35. (4-Бромфенил)-[2-нитро-4-(Е 4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 4-бромтиофенол. Светло-желтый порошок; 1(шир.м, 1 Н), 3,68 (шир.м., 1 Н), 3,74 (шир.м, 1 Н),6,90 (д, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,43 (д, J=15,0 Гц, 1 Н),7,54 (д, J=15,0 Гц, 1 Н), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 2 Н),7,78 (д, J=9,0 Гц, 2 Н), 7,92 (дд, J=2,1, 9,0 Гц,1 Н), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1 Н). МС (DCI/NН 3) (М+Н)+ при m/z 507, 509. Пример 36. (4-Метилфенил)-[2-нитро-4-(Е 4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на п-тиокрезол. Светло-желтый порошок; 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) : 2,04 (с,3H), 2,39 (с, 3H), 3,47 (шир.м, 4 Н), 3,52 (шир.м,1 Н), 3,60 (шир.м, 1 Н), 3,68 (шир.м, 1 Н), 6,89 (д,J=8,7 Гц, 1 Н), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1 Н), 7,39 (д, J= 8,4 Гц, 2 Н), 7,40 (д, J=15,0 Гц, 1 Н), 7,53 (д,J=15,0, 1 Н), 7,54 (дд, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,89 (дд,J=2,1, 8,7 Гц, 1 Н), 8,64 (д, J=2,1 Гц, 1 Н). МС (DCI/NH3) (M+NH4)+ при m/z 443. Пример 37. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 1 ацетилпиперазин заменяют на карбоксилат третбутилпиперазина. Светло-желтый порошок; 1 56 Пример 38 А. Соль трифторуксусной кислоты и(2,4-дихлорфенил)-[2-нитро-4-(Епиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфида. Соединение (100 мг, 0,186 ммоль) примера 37 растворяют в 0,5 мл чистой трифторуксусной кислоты (TFA). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем TFA удаляют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (105 мг) в виде желтого твердого вещества. Пример 38 В. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро 4-(Е-4-(2-фуроилкарбонил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид. К перемешиваемому раствору TFA-соли пиперазина (35 мг, 0,067 ммоль) примера 38 А в 2,0 мл CH2Cl2 добавляют Et3N (23 мкл, 0,17 ммоль), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (1,0 мг, 0,0082 ммоль) и фурилхлорид (8,0 мкл, 0,080 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего растворитель удаляют. Неочищенный продукт очищают на ВЭЖХ-системе Gilson, колонка YMC С-18, вн. д. 75 х 30 мм, S-5 мкМ, 120 , и скорость потока 25 мл/мин, =214,245 нм; подвижная фаза А, 0,05 М NH4OAC и В, СН 3 СN; линейный градиент 20-100% В за 20 мин, в результате чего получают указанное в заголовке соединение (24 мг, 67%) в виде светло-желтого порошка; 1(д, J=2,1, 1H), 8,70 (д, J=2,1 Гц, 1H). МС (APCI) (М+Н)+ при m/z 532, 534, 536. Пример 39. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-(метансульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38 В, за исключением того, что фуроилхлорид заменяют на метансульфонилхлорид. Светло-желтый порошок; 1(дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,7 Гц, 1H),8,70 (д, J=2,1 Гц, 1H). МС (ESI) (M+H)+ при m/z 516, 518, 520. Пример 40. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-(диэтиламинокарбонилметил)пиперазин 1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38 В, за исключением того, что 57 фуроилхлорид заменяют на 2-хлор-N,Nдиэтилацетамид. Светло-желтый порошок; 1(дд, J=2,1, 9,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,7 Гц, 1H),8,67 (д, J=2,1, 1H). МС (ESI) (M+NH4)+ при m/z 573, 575, 577. Пример 41. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-(диэтиламинокарбонил)-пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38 В, за исключением того, что фуроилхлорид заменяют на N,N-диэтилкарбамилхлорид. Светло-желтый порошок; 1(д, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,92 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1 Н),7,95 (д, J=2,7 Гц, 1 Н), 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1 Н). МС (АРСI) (М+H)+ при m/z 537, 539, 541. Пример 42. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-(трет-бутоксикарбонилметил)пиперазин 1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38 В, за исключением того, чтоCH2Cl2 заменяют на СН 3 СN в качестве растворителя, а фуроилхлорид заменяют на третбутилбромацетат. Светло-желтый порошок; 1(д, J=8,7 Гц, 1 Н), 7,61 (д, J=15,0 Гц, 1 Н), 7,62 (д,J=2,4 Гц, 1 Н), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1 Н), 8,43 (щир.д,1 Н). МС (APCI) (M+H)+ при m/z 552, 554, 556. Пример 43. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-(карбоксикарбонил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид. Пример 43 А. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро 4-(Е-4-(карбэтоксикарбонил)пиперазин-1 ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38 В, за исключением того, что фуроилхлорид заменяют на этилоксалилхлорид. Пример 43 В. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро 4-(Е-4-(карбоксикарбонил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид. К перемешиваемому раствору этилового эфира (40 мг, 0,074 ммоль) примера 43 А в 2 мл этанола добавляют насыщенный LiOH (0,25 мл). 58 Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду (2 мл), после чего смесь подкисляют до рН=2 добавлением концентрированной НСl. Осадок собирают фильтрацией,промывают холодной водой, сушат в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (30 мг, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1(шир.м, 4 Н), 3,62 (шир.м, 2 Н), 3,76 (шир.м, 2 Н),6,84 (д, J=9,0 Гц, 1 Н), 7,46 (д, J=15,3 Гц, 1 Н),7,56 (д, J=15,3 Гц, 1 Н), 7,63 (дд, J=2,7, 8,7 Гц,1 Н), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 1 Н), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1 Н),7,96 (д, J=2,7 Гц, 1 Н), 8,70 (шир.д, 1 Н). МС (APCI) (М-СОO)+ при m/z 466, 468,470. Пример 44. (2,4-Дихлорфенил)-[2-нитро-4(Е-4-(карбоксиметил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38 А, за исключением того, что соединение примера 37 заменяют на соединение примера 42. Светло-желтый порошок; 1(дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1 Н), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1 Н),8,68 (д, J=2,4 Гц, 1 Н). МС (APCI) (M+H)+ при m/z 496, 498, 500. Пример 45. (2-Метилфенил)-[2-нитро-4-(Е 4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на о-тиокрезол. Светло-желтый порошок; 1MC (APCI) (M+H)+ при m/z 426. Пример 46. (2-Хлорфенил)-[2-нитро-4-(Е 4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-хлортиофенол. Светло-желтый порошок; 1MC (APCI) (M+H)+ при m/z 446, 448, 450. Пример 47. (2-Аминофенил)-[2-нитро-4-(Е 4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-аминотиофенол. Светло-желтый порошок; 1MC (APCI) (M+H)+ при m/z 427. Пример 48. (2-Гидроксиметилфенил)-[2 нитро-4-(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-меркаптобензиловый спирт. Светло-желтый порошок; 1(шир.м, 1 Н), 3,67 (шир.м, 1 Н), 3,73 (шир.м, 1 Н),4,53 (д, J=5,7, 1H), 5,34 (д, J=5,7, 1H), 6,65 (д,J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=15,3 Гц, 1H), 7,46 (д,J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=15,3 Гц, 1H), 7,59 (д,J=7,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,5 Гц, 1 Н), 7,87 (дд,J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1H). МС (APCI) (M+NH4)+ при m/z 459. Пример 49. (2-Этилфенил)-[2-нитро-4-(Е 4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-этилтиофенол. Светло-желтый порошок; 1 60 Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-изопропилтиофенол. Светло-желтый порошок; 1(м, 2 Н), 7,39 (дд, J=15,3, 1H), 7,52 (д, J=15,3 Гц,1H), 7,56-7,73 (м, 2 Н), 7,90 (дд, J=2,1, 8,7 Гц,1H), 8,64 (д, J=2,1 Гц, 1H). МС (APCI) (M+NH4)+ при m/z 471. Анализ для C24H27N3O4S10,21 Н 2O: вычислено: С, 63,03; Н 5,96, N 9,13. Найдено: С 63,03; Н 6,04; N 9,19. Пример 51. (2-трет-Бутилфенил)-[2-нитро 4-(Е-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-трет-бутилтиофенол. Светло-желтый порошок; 1(дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (APCI) (M+NH4)+ при m/z 485. Пример 52. (2-Хлорфенил)-[2-хлор-4-(Е 4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)-2-пропенил)фенил]сульфид. Пример 52 А. (3'-Хлор-4'[(2-хлорфенил) тио]ацетофенон. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1 А, за исключением того, что 2,4 дихлортиофенол заменяют на 2-хлортиофенол, а 2-хлорбензальдегид заменяют на 4'-фтор-3'хлорацетофенон. Пример 52 В. (2-Хлорфенил)-[2-хлор-4-(Е(1-этоксикарбонил)-2-пропенил)фенил]сульфид. К перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 121 мг, 3,03 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ в атмосфере азота по каплям добавляют триэтилфосфоноацетат. Через 20 мин одной порцией добавляют ацетофенон (600 мг,2,02 ммоль) примера 52 А в ТГФ (5 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакцию прекращают, большую часть растворителя выпаривают и остаток распределяют междуEtOAc (2 х 20 мл) и водой. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-10% Et2O в гек