Замещенные 3-цианохинолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ

1 Предпосылки изобретения Данное изобретение относится к некоторым замещенным 3-цианохинолиновым соединениям, а также их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения ингибируют действие некоторых протеинтирозинкиназ (РТК) рецепторов фактора роста и других протеинкиназ, ингибируя тем самым аномальный рост некоторых типов клеток. Следовательно, соединения данного изобретения полезны для лечения некоторых заболеваний,являющихся результатом дерегуляции данных РТК. Соединения данного изобретения являются противораковыми агентами и полезны для лечения рака у млекопитающих. Кроме того,соединения данного изобретения полезны для лечения поликистозного заболевания почек у млекопитающих. Данное изобретение также относится к получению указанных 3-цианохинолинов, их применению для лечения рака и поликистозного заболевания почек и к содержащим их фармацевтическим композициям. Протеинтирозинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы от АТФ к тирозиновому остатку, расположенному на белковом субстрате. Протеинтирозинкиназы явно играют роль в нормальном росте клеток. Многие из белков рецепторов фактора роста функционируют как тирозинкиназы, и именно с помощью данного процесса они осуществляют передачу сигнала. Взаимодействие факторов роста с данными рецепторами является необходимым событием в нормальном регулировании (нормальной регуляции) роста клеток. Однако в некоторых условиях, в результате либо мутации, либо сверхэкспрессии, нарушается функционирование данных рецепторов, результатом чего является неконтролируемая клеточная пролиферация, которая может приводить к росту опухоли и, в конечном итоге, к заболеванию, известному как рак [Wilks A.F., Adv.Cancer Res., 60, 43V.T.Ed.,J.B.Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. К числу киназ рецепторов фактора роста и их протоонкогенов, которые были идентифицированы и которые являются мишенями для соединений данного изобретения, относятся киназа рецептора эпидермального фактора роста (EGF-R киназа,белковый продукт erbВ онкогена) и продукт,продуцируемый erbВ-2 (также называемым neu или HER2) онкогеном. Поскольку фосфорилирование является необходимым сигналом для осуществления клеточного деления, и вследствие того, что сверхэкспрессированные или мутированные киназы связаны с раком, ингибитор данного события, ингибитор протеинтирозинкиназы, будет обладать терапевтической ценностью при лечении рака и других заболеваний,характеризуемых неконтролируемым или аномальным ростом клеток. Например, сверхэкс 004436 2 прессия рецепторного киназного продукта erb-2 онкогена связана с раком молочной железы и яичника у человека [Slamon D.J., et al., Science,244, 707 (1989) и Science 235, 1146 (1987)]. Нарушение регуляции EGF-R киназы связано с эпидермоидными опухолями [Reiss M. et al.,Cancer Res., 51, 6254 (1991)], опухолями молочной железы [Macias A. et al., Anticancer Res., 7,459 (1987)] и опухолями других важных органов[Gullick W.J., Brit.Med.Bull., 47, 87 (1991)]. Из-за важности роли, которую играют имеющие нарушения рецепторные киназы в патогенезе рака,многие исследования недавнего времени связаны с разработкой специфических ингибиторов РТК в качестве потенциальных противораковых терапевтических агентов [некоторые недавние обзоры: Burke T.R. Drugs Future, 17, 119 (1992) и(1992)]. Соединения данного изобретения ингибируют активность киназы EGF-R и, следовательно, полезны для лечения определенных болезненных состояниий, таких как рак, который является результатом, по крайней мере, частично, дерегуляции (разрегулирования) данного рецептора. Соединения данного изобретения также полезны для лечения и профилактики некоторых предраковых состояний, таких как рост полипов прямой кишки, которые являются результатом, по крайней мере, частично, разрегулирования данного рецептора. Также известно, что разрегулированиеEGF рецепторов является фактором роста эпителиальных кист или цист при заболевании,описанном как поликистозное заболевание почки [Du J., Wilson P.D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J. et al., Pediatric Research,37(6), 755 (1995); Gattone V.H. et al., Developmental Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P.D. etal., Eur.J.Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Следовательно, соединения данного изобретения, ингибирующие каталитическую функцию EGF рецепторов, являются полезными для лечения данного заболевания. Путь метаболизма митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) представляет собой главный путь в каскаде клеточной сигнальной трансдукции от факторов роста к ядрам клеток. Путь метаболизма включает киназы на двух уровнях: МАР-киназные киназы (МАРКК) и их субстраты - MAP киназы (МАРК). Они являются различными изоформами семействаMAP киназ. (Для обзора см. Rony Seger and Edwin G.Krebs, FASEB, Vol.9, 726, June 1995). Соединения данного изобретения могут ингибировать действие двух из таких киназ: МЕК, MAP киназную киназу, и ее субстрат ERK, MAP киназу. МЕК активируется фосфорилированием по двум сериновым остаткам с помощью высших киназ, таких как члены raf семейства. Будучи активированным, МЕК катализирует фосфорилирование по треониновому и тирозиновому остатку ERK. Активированный ERK затем фос 3 форилирует и активирует факторы транскрипции в ядрах, такие как fos и jun, или другие клеточные мишени с PXT/SP последовательностями. Установлено, что ERK, р 42 МАРK, является существенным для пролиферации и дифференциации клеток. Установлено, что сверхэкспрессия и/или сверхактивация МEK или ERK связаны с различными видами рака человека (например, Vimala S.Sivaraman, Hsien-yu Wang, GerardJ.Nuovo and Craig C.Malbon, J.Clin.Invest.,Vol.99, No.7, April 1997). Показано, что ингибирование МЕК предотвращает активацию ERK и последующую активацию ERK субстратов в клетках, приводя к ингибированию стимуляции роста клеток и инверсии фенотипа rasтрансформированных клеток (David T. Dudley,Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridgesand Alan R. Saltiel, PNAS, Vol.92, 7686, August 1995). Поскольку, как это продемонстрировано ниже, соединения данного изобретения могут ингибировать сопряженное действие МЕК иERK, они являются полезными для лечения заболеваний, таких как рак, которые характеризуются неконтролируемой пролиферацией клеток, и которые, по крайней мере частично, зависят от МАРК пути метаболизма. Эпителиальная клеточная киназа (ЕСК) представляет собой рецепторную протеинтирозинкиназу (RPTK), принадлежащую к семейству ЕРН (эритропоэтин продуцирующая гепатома). Хотя первоначально идентифицированная как эпителиальная тирозинкиназа специфической линии дифференцировки, впоследствии было показано, что ЕСК экспрессируется на сосудистых эндотелиальных клетках, клетках гладких мышц и фибробластах. ЕСК представляет собой трансмембранный гликопротеин типа I с межклеточным лиганд-связывающим доменом, состоящим из обогащенной цистеином области,сопровождаемой тремя повторами фибронектина типа III. Внутриклеточный домен ЕСК обладает тирозинкиназным каталитическим доменом, который инициирует каскад сигнальной трансдукции, отражающий ЕСК функцию. ЕСК связывается и впоследствии активируется своим противорецептором,лигандом дляEphродственной киназы (LERK)-1, который представляет генный продукт немедленного раннего ответа, легко индуцируемый неограниченным по линии дифференцировки образом провоспалительными цитокинами, такими как IL-1 илиTNF. На мышиной модели развития кровеносных сосудов роговицы показано, что растворимый LERK-1 частично стимулирует развитие кровеносных сосудов (ангиогенез) путем стимулирования ЕСК. В отличие от своих нормальных копий, опухолевые клетки различных линий дифференцировки существенно экспрессируют LERK-1, и данная экспрессия может дополнительно повышаться за счет гипоксии и провоспалительных цитокинов. Многие из таких опухолевых клеток экспрессируют ЕСК на 4 более высоком уровне, чем их нормальные копии, создавая таким образом возможность аутокринной стимуляции за счет взаимодействияECK:LERK-1. Повышенную экспрессию как ЕСK, так и LERK-1, сопоставляют с трансформацией меланом из неинвазивной горизонтальной фазы роста в весьма инвазивные вертикально растущие метастазные меланомы. Считается,что совместное взаимодействие ECK:LERK-1 промотирует рост опухоли через его промотирующее рост опухоли и ангиогенное действия. Таким образом, ингибирование тирозинкиназной активности ЕСК, опосредующей сигнальный каскад, индуцируемый его связыванием и поперечной сшивкой с LERK-1, может быть терапевтически благоприятным при раке, восспалительных заболеваниях и гиперпролиферативных расстройствах. Как показано ниже, соединения данного изобретения ингибируют тирозинкиназную активность ЕСК и следовательно полезны для лечения вышеуказанных нарушений или расстройств. Рост большинства солидных опухолей зависит от развития кровеносных сосудов, включающего активацию, пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов и их последующую дифференциацию в капиллярные сосуды. Ангиогенизация опухолей открывает им доступ к полученным из крови кислороду и питательным веществам, а также обеспечивает им адекватное кровоснабжение. Следовательно,ингибирование развития кровеносных сосудов представляет важную терапевтическую стратегию не только при раке, но и в ряде хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, диабетическая ретинопатия, появление возрастных пятен и так далее. Клетки опухоли продуцируют ряд ангиогенных молекул. Сосудистый эндотелиальный фактор роста(VEGF) представляет собой один из таких ангиогенных факторов. VEGF, гомодимерный дисульфидсвязанный член семейства PDGF, представляет собой эндотелиальный клеточноспецифический митоген, и известно, что он вызывает полное увеличение эндотелиальной проницаемости сосудов в пораженных тканях.VEGF также является предотвращающим старение фактором выживания эндотелиальных клеток. Почти все имеющие ядра ткани тела обладают способностью экспрессировать VEGF в ответ на различные стимулирующие факторы,включая гипоксию, недостаток глюкозы, продукты избыточного образования полисахаридов,воспалительные цитокины и т.д. Промотирующее рост ангиогенное действие VEGF опосредуется главным образом через его сигнальный рецептор - рецептор, содержащий киназаинсерционный домен (KDR). ЭкспрессированиеKDR на большинстве эндотелиальных клеток происходит на низком уровне; однако активация ангиогенными агентами приводит к значительному повышению выхода KDR на эндотелиаль 5 ных клетках. Большинство развитых кровеносных сосудов экспрессирует высокие уровни содержания KDR. KDR представляет собой рецепторную протеинтирозинкиназу с межклеточнымVEGF-связывающим доменом, состоящим из 7 иммуноглобулиноподобных доменов и цитоплазматического домена, содержащего каталитический тирозинкиназный домен, расщепляемый киназа-инсерционной областью. Связывание с VEGF вызывает димеризацию KDR, приводя к ее автофосфорилированию и инициированию сигнального каскада. Тирозинкиназная активность KDR является существенной для опосредования ее функционального действия в качестве рецептора для VEGF. ИнгибированиеKDR-опосредованного функционального действия путем ингибирования каталитической активности KDR рассматривается как важная терапевтическая стратегия при лечении ангиогенизированных болезненных состояний, включая рак. Как показано ниже, соединения данного изобретения ингибируют тирозинкиназную активность KDR и, следовательно, являются полезными для лечения вышеуказанных болезненных состояний. В дополнение к вышеуказанным областям применения, некоторые соединения данного изобретения полезны для получения других соединений данного изобретения. Соединения данного изобретения представляют собой определенные замещенные 3 цианохинолины. В данной патентной заявке хинолиновая кольцевая система будет нумероваться как указано в формуле ниже, также показана нумерация для хиназолиновой кольцевой системы: Нет никаких сообщений о каких-либо 3 цианохинолинах, обладающих биологической активностью в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы. Описан был 3-цианохинолин с 4-(2-метиланилино)заместителем, обладающий ингибирующей активностью в отношении желудочной (Н+/K+)-АТФазы в высоких концентрациях [Ife R.J. et al., J. Med. Chem., 35 (18),3413 (1992)]. Имеются хинолины, которые не содержат 3-цианозаместителя и, в отличие от соединений данного изобретения, являются незамещенными в 4-положении, но сообщается, что они являются ингибиторами протеинтирозинкиназ [Gazit A.et al., J.Med.Chem., 39(11), 2170 (1996)]. Ряд хинолинов, имеющих 3-пиридильный заместитель и не имеющих заместителя в 4-положении, был описан в качестве ингибиторов тромбоцитов,полученных из рецепторной киназы фактора роста [Dolle R.E. et al., J. Med. Chem., 373, 2727(1994) и Maguire M.P. et al., J. Med. Chem., 372,129 (1994)]. В заявках на патенты WO 96/09294 6 и WO-9813350 описаны ингибиторы протеинтирозинкиназ,которые включают 4 анилинохинолины с большим числом разнообразных заместителей в положениях 5-8, но которые также должны иметь водород или атом фтора в 3-положении. В патенте США 5480883 описаны производные хинолина, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, но такие производные не имеют специфического сочетания заместителей, включая 3-цианогруппу, содержащегося в соединениях настоящего изобретения. В заявках на патенты WO 9802434 и WO-9802438 описаны производные хинолина, которые являются ингибиторами тирозинкиназы, но такие хинолины не имеют важного 3-цианозаместителя. В дополнение к хинолинам, известно, что некоторые производные хиназолина, которые в некоторых отношениях подобны соединениям данного изобретения, являются ингибиторами протеинтирозинкиназ. В заявке ЕР-520722 описаны 4-анилинохиназолины, которые содержат простые заместители, такие как хлор, трифторметильная или нитрогруппа, в положениях 5-8. Аналогична заявка ЕР-566226, но здесь в положениях 5-8 возможно большее разнообразие заместителей. В заявке WO-9609294 описаны соединения с подобными заместителями в положениях 5-8 и с заместителем в 4-положении,включающим некоторые полициклические кольцевые системы. Некоторые простые замещенные хиназолины также описаны в заявкахWO-9524190, WO-9521613 и WO-9515758. Заявки ЕР-602851 и WO-9523141 охватывают подобные производные хиназолина, где арильная группа, присоединенная в 4-положение, может представлять собой множество гетероциклических кольцевых структур. В заявке ЕР-635498 описаны некоторые производные хиназолина,которые среди заместителей в 6-положении имеют алкеноиламино- и алкиноиламиногруппы, и атом галогена в 7-положении. В заявкеWO-9519774 описаны соединения, где один или несколько атомов углерода в положениях 5-8 могут быть заменены на гетероатомы, что приводит к большому числу бициклических систем,где расположенное слева кольцо представляет собой 5- и 6-членное гетероциклическое кольцо; кроме того, в расположенном слева кольце допускается множество заместителей. В заявке ЕР-682027 А 1 описаны некоторые пирролопиримидиновые ингибиторы РТК. В заявке WO9519970 описаны соединения, где расположенное слева ароматическое кольцо основной хиназолиновой структуры замещено широким рядом различных гетероциклических колец так, что полученные ингибиторы являются трициклическими. В заявке ЕР-635507 описаны хиназолины, где дополнительное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее необязательное замещение, конденсировано в положениях 5 и 6. 7 В дополнение к вышеуказанным патентным заявкам в ряде публикаций описаны 4 анилинохиназолины: Fry D.W. et al., Science,265, 1093 (1994), Rewcastle G.W. et al.,J.Med.Chem., 38, 3482 (1995) и Bridges A.J. et al.,J.Med.Chem., 39, 267 (1996). He имеется публикаций, в которых описаны 3-цианохинолины в качестве ингибиторов РТК. Описание изобретения Данное изобретение относится к соединению формулы 1X представляет бициклическую арильную или бициклическую гетероарильную кольцевую систему из 8-12 атомов, где бициклическое гетероарильное кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии,что бициклическое гетероарильное кольцо не содержит O-O, S-S или S-O связей, и где бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо могут быть необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещенными заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил из 1-6 атомов углерода,алкенил из 2-6 атомов углерода, алкинил из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алканоилоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси,карбалкокси из 2-7 атомов углерода, карбалкил из 2-7 атомов углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино, алкиламино из 16 атомов углерода, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино из 1-6 атомов углерода, алкеноиламино из 3-8 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода, карбоксиалкил из 2-7 атомов углерода, карбалкоксиалкил из 3-8 атомов углерода, аминоалкил из 1-5 атомов углерода,N-алкиламиноалкил из 2-9 атомов углерода,N,N-диалкиламиноалкил из 3-10 атомов углерода, N-алкиламиноалкокси из 2-9 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкокси из 3-10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино; илиX представляет радикал формулы где А представляет пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо; где пиридинильное, пиримидинильное или фенильное кольцо необязательно могут быть моно- или дизамещенными заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 2-6 атомов углерода, 004436 8 алкинил из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, галогенметил,алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алканоилоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбалкокси из 2-7 атомов углерода, карбалкил из 2-7 атомов углерода, фенокси,фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино,алкиламино из 1-6 атомов углерода, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, фениламино,бензиламино, алканоиламино из 1-6 атомов углерода, алкеноиламино из 3-8 атомов углерода,алкиноиламино из 3-8 атомов углерода, карбоксиалкил из 2-7 атомов углерода, карбалкоксиалкил из 3-8 атомов углерода, аминоалкил из 1-5 атомов углерода, N-алкиламиноалкил из 2-9 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 310 атомов углерода, N-алкиламиноалкокси из 29 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкокси из 3-10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино; Т связан с атомом углерода группы А и представляет:-NH(CH2)m-,-OH(CH2)m-,-S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-,-(CH2)mO-, -(CH2)mS- или -(CH2)mNR-; L представляет незамещенное фенильное кольцо или фенильное кольцо, являющееся моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 2-6 атомов углерода,алкинил из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, галогенметил,алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алканоилоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбалкокси из 2-7 атомов углерода, карбалкил из 2-7 атомов углерода, фенокси,фенил, тиофенокси, бензоил, бензил, амино,алкиламино из 1-6 атомов углерода, диалкиламино из 2-12 атомов углерода, фениламино,бензиламино, алканоиламино из 1-6 атомов углерода, алкеноиламино из 3-8 атомов углерода,алкиноиламино из 3-8 атомов углерода, карбоксиалкил из 2-7 атомов углерода, карбалкоксиалкил из 3-8 атомов углерода, аминоалкил из 1-5 атомов углерода, N-алкиламиноалкил из 2-9 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкил из 310 атомов углерода, N-алкиламиноалкокси из 29 атомов углерода, N,N-диалкиламиноалкокси из 3-10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино; при условии, что L может представлять собой незамещенное фенильное кольцо только,когда m0, a T не является -CH2NH- или -СН 2 О-; или L представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N,О и S, при условии, что гетероарильное кольцо не содержит O-O, S-S или S-O связей, и где гетероарильное кольцо необязательно является моно- или дизамещенным заместителем, вы 9 бранным из группы, включающей галоген, оксо,тио, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 26 атомов углерода, алкинил из 2-6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил из 2-7 атомов углерода, алканоилоксиметил из 2-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбалкокси из 2-7 атомов углерода, карбалкил из 2-7 атомов углерода, фенокси, фенил, тиофенокси, бензоил,бензил, амино, алкиламино из 1-6 атомов углерода, диалкиламино из 2-12 атомов углерода,фениламино, бензиламино, алканоиламино из 16 атомов углерода, алкеноиламино из 3-8 атомов углерода, алкиноиламино из 3-8 атомов углерода, карбоксиалкил из 2-7 атомов углерода, карбалкоксиалкил из 3-8 атомов углерода, аминоалкил из 1-5 атомов углерода,Nалкиламиноалкил из 2-9 атомов углерода, N,Nдиалкиламиноалкил из 3-10 атомов углерода, Nалкиламиноалкокси из 2-9 атомов углерода,N,N-диалкиламиноалкокси из 3-10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино;R представляет алкил из 1-6 атомов углерода или карбалкил из 2-7 атомов углерода;G2 или оба представляют R2-NH-; или если любой из заместителей R1, G2, G3 или R4 расположен на смежных атомах углерода, то они могут быть взяты вместе в качестве двухвалентного радикала -OC(R6)2-O-; где Het необязательно является моно- или дизамещенным по атому углерода или азота R6, необязательно является моно- или дизамещенным по атому углерода гидрокси, -N(R6)2 или -OR6,необязательно является моно- или дизамещенным по атому углерода моновалентными радикалами -(C(R6)2)sOR6 или -(C(R6)2)sN(R6)2 и необязательно является моно- или дизамещенным по насыщенному атому углерода двухвалентными радикалами -O-или -O(C(R6)2)sO-;R6 представляет водород, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 2-6 атомов углерода,алкинил из 2-6 атомов углерода, циклоалкил из 1-6 атомов углерода, карбалкил из 2-7 атомов углерода, карбоксиалкил (2-7 атомов углерода),фенил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, алкокси из 1-6 атомов углерода, трифторметилом, амино,алкиламино из 1-3 атомов углерода, диалкиламино из 2-6 атомов углерода, нитро, циано, азидо, галогенметилом, алкоксиметилом из 2-7 атомов углерода, алканоилоксиметилом из 2-7 атомов углерода, алкилтио из 1-6 атомов углерода, гидрокси, карбоксилом, карбалкокси из 27 атомов углерода, фенокси, фенилом, тиофенокси, бензоилом, бензилом, фениламино, бензиламино, алканоиламино из 1-6 атомов углерода или алкилом из 1-6 атомов углерода; при условии, что алкенильный или алкинильный фрагмент связан с атомами азота или кислорода через насыщенный атом углерода;u = 0-4 и v = 0-4, где сумма u+v составляет 2-4; или его фармацевтически приемлемой соли,Q представляет алкил из 1-6 атомов углерода или водород; а = 0 или 1; при условии, что когда R6 представляет алкенил из 2-7 атомов углерода или алкинил из 2-7 атомов углерода, такой алкенильный или алкинильный фрагмент связан с атомами азота или кислорода через насыщенный атом углерода; и при дополнительном условии, что когда Y представляет -NR6-, a R7 представляет -NR6R6, -N(R6)3+ или -NR6OR6), тогда g = 2-6; когда М представляет -O-, и R7 представляет -OR6, тогда р=1-4; когда Y представляет -NR6-, тогда k=2-4; когда Y представляет -O-, а М или W представляют -O-, тогда k=1-4; когда W не является связью с Het, связанным через атом азота, тогда q=2-4; когда W представляет связь с Het, связанным через атом азота, и Y представляет -О- или-NR6-, тогда k=2-4. Фармацевтически приемлемыми солями являются те, которые получены из таких органических и неорганических кислот как: уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, глюконовая, хлористоводородная, бромисто-водородная, фосфорная,азотная, серная, метансульфоновая и аналогичных известных приемлемых кислот. Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4 тетрагидронафталин, индан, 1-оксоиндан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран,3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиофен,1,1-диоксобензотиофен, ииндол, 2,3-дигидроиндол,1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол,бензотриазол, 1 Н-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензооксазол, пурин,фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин,пиридо[2,3-b]пиридин,пиридо[3,4b]пиразин, пиридо[3,2-с]пиридазин, пиридо[3,4b]пиридин, 1 Н-пиразол[3,4-d]пиримидин, 1,4 бензодиоксан, птеридин, 2(1 Н)-хинолон, 1(2 Н)изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2 метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-Nоксид, изохинолин-N-оксид, хиноксалин-Nоксид, хиназолин-N-оксид, бензазин, фталазин,1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-оксо 13 1,2-дигидрохинолин,2,4-диоксо-1,4-дигидро 2 Н-бензо[d][1,3]оксазин,2,5-диоксо-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-бензо[е][1,4]диазепин или циннолин. Когда L представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, предпочтительные гетероарильные кольца включают пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол,уран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол. Либо одно, либо оба кольца в бициклической арильной или бициклической гетероарильной группе могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Оксозаместитель в бициклическом арильном или бициклическом гетероарильном фрагменте означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Тиозаместитель в бициклическом арильном или бициклическом гетероарильном фрагменте означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Когда L представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, оно может быть полностью ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным. Гетероарильное кольцо может быть связано с группой А через атом углерода или азота. Оксозаместитель в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Тио-заместитель в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Алкильная часть алкила, алкокси, алканоилокси, алкоксиметила, алканоилоксиметила,алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфонамидо, карбалкокси, карбалкила, карбоксиалкила, карбалкоксиалкила, алканоиламино, N-алкилкарбамоила и N,N-диалкилкарбамоила, N-алкиламиноалкокси, N,N-диалкиламиноалкокси включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи. Алкенильная часть алкенильного, алкеноилоксиметильного,алкенилокси, алкенилсульфонамидо заместителей включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи и одно или несколько центров ненасыщенности, и все возможные конфигурационные изомеры. Алкинильная часть алкинильного, алкиноилоксиметильного, алкинилсульфонамидо,алкинилокси заместителей включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи и одно или несколько мест ненасыщенности. Карбокси определяют как -СО 2 Н радикал. Карбалкокси из 2-7 атомов углерода определяют как -CO2R радикал, где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Карбоксиалкил определяют как HO2C-Rрадикал, где R представляет двухвалентный алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Карбалкоксиалкил определяют как RO2C-Rрадикал, где R представляет двухвалентный алкильный радикал, и где R и R вместе имеют 2-7 атомов углерода. Карбалкил определяют как-COR радикал, где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Алканоилокси определяют как -OCOR радикал, где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Алканоилоксиметил определяют какRCO2CH2- радикал, где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Алкоксиметил определяют как R"OCH2-радикал,где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Алкилсульфинил определяют как RSO- радикал, где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Алкилсульфонил определяют как RSО 2- радикал, гдеR представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо определяют как RSO2NH-радикал, где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода, алкенильный радикал из 2-6 атомов углерода или алкинильный радикал из 2-6 атомов углерода,соответственно.R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода. N,N-Диалкилкарбамоил определяют как RR'NCO-радикал, где R представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода, R' представляет алкильный радикал из 1-6 атомов углерода, и R' и R могут быть одинаковыми или различными. Когда X является замещенным, предпочтительно, чтобы он был моно-, диили тризамещенным, где монозамещение является наиболее предпочтительным. Предпочтительно, чтобы по крайней мере один из заместителей R1 и R4 представлял водород, и наиболее предпочтительно, чтобы оба эти заместителя представляли водород. Также является предпочтительным, когда X представляет фенильное кольцо, Z представляет -NH-, а n=0.Het представляет гетероцикл, как определено выше, который может быть необязательно моно- или дизамещенным заместителем R6 по атому углерода или азота, необязательно моноили дизамещенным по атому углерода гидрокси,-N(R6)2 или OR6, необязательно моно- или дизамещенным по атому углерода (C(R6)2)sOR6 или (C(R6)2)s-N(R6)2 и необязательно моно- или дизамещенным по насыщенному атому углерода двухвалентными группами-O(C(R6)2)SO- (карбонильной и кетальной группами, соответственно); в некоторых случаях,когда Het является замещенным -О- (карбонилом), карбонильная группа может быть гидрирована. Het может быть связан с W, когда q=0 через атом углерода гетероциклического кольца,или когда Het представляет азотсодержащий гетероцикл, который также содержит связь насыщенный углерод-азот, такой гетероцикл может быть связан с углеродом через азот, когдаW представляет связь. Когда q=0, a Het представляет азотсодержащий гетероцикл, который также содержит связь ненасыщенный углеродазот, такой атом азота гетероцикла может быть 15 связан с углеродом, когда W представляет связь,и полученный гетероцикл будет обладать положительным зарядом. Когда Het замещен с помощью R6, такое замещение может быть по кольцевому углероду, или в случае азотсодержащего гетероцикла, который также содержит насыщенный углерод-азот, такой азот может быть замещен заместителем R6, или в случае азотсодержащего гетероцикла, который также содержит ненасыщенный углерод-азот, такой азот может быть замещен R6, в таком случае гетероцикл будет обладать положительным зарядом. Предпочтительные гетероциклы включают пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин,2,5-дизамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, N-замещенный имидазол, N-замещенный 1,4-пиперазин, Nзамещенный пиперидин и N-замещенный пирролидин. Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, в таких случаях соединения данного изобретения включают индивидуальные диастереомеры, рацематы, индивидуальные R и S энантиомеры. Некоторые из соединений данного изобретения могут содержать одну или несколько двойных связей, в таких случаях соединения данного изобретения включают каждый из возможных конфигурационных изомеров, а также смеси таких изомеров. Соединения, имеющие формулу 1, и их соли могут быть получены способом, который включает где R1, G1, G2, R4, Z, n и Х являются такими, как определено выше, с дегидратирующим агентом,так чтобы преобразовать аминокарбонильную группу в цианогруппу, илиA1-NH-A2 или его соли с соединением формулы(c) взаимодействие соединения, имеющего формулу А 4-ОН или его соли с соединением, имеющим формулу 16 формулы 1, так что получают кислотноаддитивную соль. Получение соединений и промежуточных продуктов данного изобретения, охватываемых формулой 5, описано ниже на схеме 1, где Z, X,n, R1, G2, G1 и R4 определены выше. В соответствии с последовательностью реакций, представленных на схеме 1, сложный эфир хинолин 3-карбоновой кислоты формулы 2 гидролизуют основанием с получением карбоновой кислоты формулы 3. Карбоксильную группу кислоты 3 превращают в ацилимидазол путем нагревания с карбонилдиимидазолом в инертном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) с последующим добавлением аммиака с получением амида 4. Дегидратация амидной функциональной группы дегидратирующим агентом, таким как ангидрид трифторуксусной кислоты в пиридине, пентаоксид фосфора в инертном растворителе или тому подобные, дает 3 цианохинолины 5 данного изобретения. В тех случаях, где любые промежуточные соединения имеют асимметрический атом углерода, их можно использовать в виде рацемата или в виде индивидуальных R или S энантиомеров, в таком случае соединения данного изобретения будут представлять собой рацемические или R и S оптически активные формы, соответственно. Сложные эфиры хинолин-3-карбоновой кислоты формулы 2, хинолин-3-карбоновые кислоты формулы 3 и амиды хинолин-3-карбоновых кислоты формулы 4, необходимые для получения соединений по данному изобретению, либо уже известны в данной области, либо могут быть получены способами, известными в данной области, как подробно описано в следующих ссылках:Ronald E., J. Pharm.Sci., 73(8), 114 (1984); заявка на патент WO 8908105; патент США 4343804; патент США 3470186. Получение соединений данного изобретения, охватываемых формулой 12, описано ниже на схеме 2, где X, Z, n, Rl, G2, G1 и R4 определены выше. Замещенный анилин формулы 6 нагревали в присутствии растворителя или без растворителя с реагентом 7, получая промежуточное соединение 8 в виде смеси изомеров. Термолиз 8 в высококипящем растворителе,таком как дифениловый эфир, при 200-350 С дает 3-цианохинолины формулы 9; данные промежуточные соединения также могут существовать как таутомерная форма 4-гидроксихинолина. В тех случаях, где R4 представляет атом водорода, промежуточные соединения 9 могут образовываться в виде смеси двух региоизомеров. Данные изомеры могут быть разделены способами, хорошо известными в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, дробную кристаллизацию и хроматографические методы. Затем разделенные изомеры могут быть преобразованы по отдельности в соединения изобретения. Альтернативно, изомеры могут быть разделены на более поздней стадии синтеза. Нагревание соединений 9 в присутствии растворителя или без растворителя с хлорирующим агентом,таким как оксихлорид фосфора или пентахлорид фосфора дает 4-хлор-3-цианохинолины формулы 10. Конденсация 10 с нуклеофильным реагентом, таким как амин, анилин, меркаптан,тиофенол, фенол или спирт, формулы 11 дает промежуточные 3-цианохинолины формулы 12; данная конденсация может быть ускорена путем нагревания реакционной смеси или путем использования основных катализаторов, таких как триалкиламины,гидрид натрия в инертном растворителе, алкоксиды натрия или калия в спиртовых растворителях, и тому подобного. В тех случаях, когда заместители могут способствовать образованию асимметрического атома углерода, промежуточные соединения можно использовать в виде рацемата или в виде индивидуальных R или S энантиомеров, в таком случае соединения данного изобретения будут представлять собой рацемические или R и S оптически активные формы, соответственно. В том случае, когда замес 004436 18 тители могут способствовать образованию более, чем одного асимметрического атома углерода, могут существовать диастереомеры; они могут быть разделены способами, хорошо известными в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, дробную кристаллизацию и хроматографические методы. В тех случаях,когда фрагменты R1, G2, G1 и R4 содержат первичную или вторичную аминогруппы, аминогруппы перед реакцией с реагентом 7 сначала следует защитить. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, третбутоксикарбонильную (ВОС) и бензилоксикарбонильную (CBZ) защитные группы. Первая из защитных групп может быть удалена из конечных продуктов формулы 12 обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, тогда как вторая защитная группа может быть удалена каталитическим гидрированием. В тех случаях,когда фрагменты R1, G2, G1 и R4 содержат гидроксильные группы, гидроксильные группы перед реакцией с реагентом 7 сначала следует защитить. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, третбутилдиметилсилильную, тетрагидропиранильную или бензильную защитные группы. Первые две защитные группы могут быть удалены из конечных продуктов формулы 12 обработкой кислотой, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота, тогда как последняя защитная группа может быть удалена каталитическим гидрированием. Схема 2 Получение промежуточного соединения 15(идентичного промежуточному соединению 9 на схеме 2) также может быть осуществлено, как описано ниже на схеме 3. Нагревание замещенного анилина формулы 13 с диметилацеталем диметилформамида в присутствии растворителя или без растворителя дает промежуточные соединения формулы 14. Взаимодействие 14 с литиевым анионом ацетонитрила, полученного с использованием основания, такого как нбутиллитий, или тому подобного, в инертных 19 растворителях дает 3-цианохинолоны 15 или их 3-циано-4-гидроксихинолиновые таутомеры,которые могут быть превращены в соединения данного изобретения. В тех случаях, когда фрагменты R1, G2, G1 и R4 содержат первичную или вторичную аминогруппы, аминогруппы сначала следует защитить. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, трет-бутоксикарбонильную (ВОС) и бензилоксикарбонильную (CBZ) защитные группы. Первая из защитных групп может быть удалена из конечных продуктов формулы 15 обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота,тогда как вторая защитная группа может быть удалена каталитическим гидрированием. В тех случаях, когда фрагменты R1, G2, G1 и R4 содержат гидроксильные группы, гидроксильные группы сначала следует защитить. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, трет-бутилдиметилсилильную, тетрагидропиранильную или бензильную защитные группы. Первые две защитные группы могут быть удалены из конечных продуктов формулы 15 обработкой кислотой, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота, тогда как последняя защитная группа может быть удалена каталитическим гидрированием. Схема 3 Получение соединений данного изобретения, охватываемых формулой 24, описано ниже на схеме 4, где R1, G2, R4, Z, n и X определены выше. R10 представляет алкил из 1-6 атомов углерода (предпочтительно изобутил). R2' представляет радикал, выбранный из группы, включающей где R6, R3, R5, J, s, r, u и v определены выше. В соответствии с реакциями, представленными на схеме 4, 4-хлор-3-циано-6-нитрохинолин 16 может взаимодействовать с амином или анилином 17 при нагревании в инертном растворителе,таком как тетрагидрофуран, бутанол или метоксиэтанол, с получением соединения формулы 20, где Z представляет -NH-. Взаимодействие 16 с меркаптаном или тиофенолом 18 в инертном растворителе может быть осуществлено с использованием основания, такого как гидрид натрия, давая соединения формулы 20, где Z представляет -S-. Взаимодействие 16 со спиртом или фенолом 19 в инертном растворителе может быть осуществлено с использованием основания, такого как гидрид натрия, с получением соединения формулы 20, где Z представляет -O-. Соединения формулы 20 могут быть восстановлены в 6-амино-3-цианохинолин 21 с использованием восстанавливающего агента, такого как гидросульфит натрия, в двухфазной системе,состоящей из тетрагидрофурана и воды, в присутствии небольшого количества катализатора межфазного переноса или с использованием железа в нагреваемых при кипении с обратным холодильником протонных растворителях, содержащих уксусную кислоту или хлорид аммония. Ацилирование 21 либо хлорангидридом кислоты формулы 22, либо смешанным ангидридом формулы 23 (который получают из соответствующей карбоновой кислоты) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран(ТГФ), в присутствии органического основания,такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, с получением соединения данного изобретения формулы 24. В тех случаях, когда соединения 22 или 23 имеют асимметрический атом углерода, их можно использовать в виде рацемата или в виде индивидуальных R или S энантиомеров, в таком случае соединения данного изобретения будут представлять собой рацемические или R и S оптически активные формы, соответственно. В тех случаях, когда R2' содержит первичную или вторичную аминогруппы, аминогруппы сначала следует защитить перед образованием ангидрида или хлорангидрида кислоты. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, трет-бутоксикарбонильную (ВОС) и бензилоксикарбонильную (CBZ) защитные 21 группы. Первая из защитных групп может быть удалена из конечных продуктов формулы 24 обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, тогда как вторая защитная группа может быть удалена каталитическим гидрированием. В тех случаях, когда фрагменты R2' содержит гидроксильные группы, гидроксильные группы в первую очередь следует защитить перед образованием ангидрида или хлорангидрида кислоты. Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, третбутилдиметилсилильную, тетрагидропиранильную или бензильную защитные группы. Первые две защитные группы могут быть удалены из конечных продуктов формулы 24 обработкой кислотой, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота, тогда как последняя защитная группа может быть удалена каталитическим гидрированием. В тех случаях, где в промежуточных соединениях 17, 18 или 19 X содержит первичную или вторичную аминогруппы или гидроксильные группы, может потребоваться защитить данные группы перед взаимодействием с 16. Можно использовать такие же защитные группы для амина или спирта, как описано выше, и они могут быть удалены из продуктов 24, как описано ранее. Схема 4 С использованием способов, аналогичных описанным выше на схеме 4, промежуточные соединения 25 могут быть превращены в соединения 26 по данному изобретению. Для получения соединений данного изобретения необходимы определенные амины. Некоторые иллюстративные амины приведены ниже в списке А, где R6, р и r определены выше. Данные амины являются коммерчески доступными, известны из химической литературы или 22 могут быть получены с помощью простых способов, хорошо известных в данной области. В некоторых случаях такие амины могут иметь асимметрические атомы углерода; их можно использовать в виде рацематов, или они могут быть разделены и использованы в виде индивидуальных R или S энантиомеров, в таком случае соединения данного изобретения будут представлять рацемическую или оптически активные формы, соответственно. По всему описанию данной заявки на приведенных ниже схемах данные амины и другие подобные амины будут представленны обобщенной структурой формулы(R')2NH,где данная формула может представлять первичный или вторичный амин. Список А Для получения соединений данного изобретения необходимы определенные спирты. Некоторые иллюстративные спирты приведены ниже в списке В, где R6, р и r определены выше. Данные спирты являются коммерчески доступными, известны из химической литературы или могут быть получены с помощью простых способов, хорошо известных в данной области. В некоторых случаях такие спирты могут иметь асимметрические атомы углерода; их можно использовать в виде рацематов, или они могут быть разделены и использованы в виде индивидуальных R или S энантиомеров, в таком случае соединения данного изобретения будут представлять рацемическую или оптически активные формы, соответственно. По всему описанию данной заявки на приведенных ниже схемах данные спирты и другие подобные спирты будут представлены общей структурой формулы: Для получения некоторых соединений по данному изобретению необходимы определенные смешанные ангидриды формул 31, 34 и 38; их получают, как описано ниже на схемах 5-6,где R6, R10, X, Z, n и s являются такими, как определено выше. J' представляет атом галогена хлор, бром или иод, или представляет тозилатную (п-толуолсульфонатную) или мезилатную(метансульфонатную) группу. Взаимодействие 27 с амином из списка А осуществляют путем нагревания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид или с использованием карбоната калия или цезия в ацетоне. Температура и продолжительность нагревания будут зависеть от реакционной способности 27; более продолжительное время реакции и более высокие температуры могут потребоваться, когде s больше 1. Обработка 28 алкиллитиевым реагентом с последующим гашением с использованием атмосферы сухого диоксида углерода приводит к карбоновым кислотам формулы 29. Они могут быть превращены в смешанные ангидриды формулы 31 с использованием реагента, такого как изобутилхлорформиат, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин. Данные ангидриды затем можно использовать для получения соединений данного изобретения, как описано выше для схемы 4. Взаимодействие 27 со спиртом списка В осуществляют с использованием гидрида натрия или другого ненуклеофильного основания, такого как карбонат калия или цезия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетон или N,N-диметилформамид. В некоторых случаях спирт из списка В также может выступать в качестве растворителя для реакции. Обработка 32 алкиллитиевым реагентом с последующим гашением с использованием атмосферы сухого диоксида углерода приводит к карбоновым кислотам формулы 33. Они могут быть превращены в смешанные ангидриды формулы 34 с использованием реагента, такого как изобутилхлорформиат, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как Nметилморфолин. Данные ангидриды затем можно использовать для получения соединений данного изобретения, как описано выше на схеме 4. Как представлено ниже на схеме 6, где R1,G2, R4, R6, R10, X, Z, n и s являются такими, как определено выше, спирты 35 могут быть защищены трет-бутилдиметилсилильной защитной группой взаимодействием с сооответствующим силилхлоридом в хлористом метилене в присутствии триэтиламина и 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP). Полученные защищенные спирты 36 превращают в ацетиленовые реактивы Гриньяра, которые, в свою очередь, выдерживают в атмосфере сухого диоксида углерода,с получением карбоновых кислот 37. Как описано выше, их превращают в смешанные ангидриды 38, которые при взаимодействии с 6 амино-3-цианохинолином 39 дают соединение 40. На конечной стадии данной последовательности реакций защитную силильную группу удаляют обработкой кислотой в смеси протонных растворителей, получая соединения, представленные формулой 41. Схема 6 Соединения данного изобретения также получают, как показано ниже на схеме 7, где R1,G2, R4, R6, R10, X, Z, n и s являются такими, как определено выше. J' представляет атом галогена- хлор, бром или иод, или представляет тозилатную или мезилатную группу. Обработка 42 алкиллитиевым реагентом при низкой температу 25 ре с последующим гашением с использованием атмосферы сухого диоксида углерода приводит к карбоновым кислотам формулы 43. Они могут быть превращены в смешанные ангидриды формулы 44 с использованием реагента, такого как изобутилхлорформиат, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин. Данные ангидриды затем можно использовать для получения соединений данного изобретения с использованием описанного выше на схемах взаимодействия с 6-амино-3-цианохинолинами 45. Взаимодействие 46 со спиртом из списка В осуществляют с использованием гидрида натрия или другого ненуклеофильного основания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, получая соединения данного изобретения, представленные 47. В некоторых случаях спирт списка В также может выступать в качестве растворителя для реакции. Взаимодействие 46 с амином из списка А, дающее соединения данного изобретения,представленные формулой 48, осуществляют путем нагревания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран илиN,Nдиметилформамид, или с использованием карбоната калия или цезия в ацетоне. Температура и продолжительность нагревания будут зависеть от реакционной способности 46; более продолжительное время реакции и более высокие температуры могут потребоваться, когда s больше 1. Схема 7 26 некоторых соединений данного изобретения,получают, как показано ниже на схеме 8, где R6,R3, R10, X, Z, J', n и s определены выше. Q' представляет алкильную группу из 1-6 атомов углерода. Сложные эфиры 49, 53 или 57 могут быть гидролизованы основанием, таким как гидроксид бария, давая соответствующие карбоновые кислоты 50, 54 или 58. Данные кислоты могут быть превращены в соответствующие хлорангдириды карбоновых кислот 51 или 56 с использованием оксалилхлорида и каталитического количества N,N-диметилформамида в инертном растворителе или в соответствующие смешанные ангидриды 55 или 59 с использованием изобутилхлорформиата и органического основания, такого как N-метилморфолин. Уходящая группа в соединениях, представленных формулой 52, может замещаться аминами из списка А или спиртами из списка В с использованием ранее описанных способов, давая промежуточные соединения 57 и 53, соответственно. Данные хлорангидриды карбоновых кислот 51 и 56 и данные ангидриды 55 и 59 можно использовать для получения некоторых соединений данного изобретения с использованием способов,охарактеризованных выше на схемах данного описания. Схема 8 С использованием способов, аналогичных кратко изложенным выше, 45b может быть превращен в 47b или 48b. Хлорангидриды и ангидриды других карбоновых кислот, необходимые для получения Используя способы, идентичные описанным выше на схеме 8, можно получать аналогичные хлорангидриды и ангидриды карбоновых кислот, перечисленные ниже в списке С,где R6, R3, p и s такие, как определено ранее. G представляет радикал-N(R')2, -OR' или -J' где -N(R')2 является производным аминов из списка A, -OR' является производным спиртов из списка В, a J' представляет уходящую группу, как определено ранее. Используя такие хлорангидриды и ангидриды карбоновых кислот, следуя способам, кратко изложенным выше на схемах, и следуя подробностям, описанным в приведенных ниже примерах, могут быть получены многие соединения данного изобретения. Список С 28 того, при использовании данного способа для получения аналогичных соединений данного изобретения можно использовать хлорангидриды карбоновых кислот и смешанные ангидриды,перечисленные в списке С. Схема 9 При использовании способов, обобщенных выше, 61b можно превратить в 63b и 64b через промежуточное соединение 62b. Соединения данного изобретения, представленные формулами 62-63, могут быть получены, как показано на схеме 9, где R1, G2, R4, R6,R3, R10, X, Z, J', n и s являются такими, как определено выше. Взаимодействие хлорангидридов карбоновых кислот 60 и 6-амино-3-цианохинолинов 61 с использованием органического основания в инертном растворителе дает соединения данного изобретения, представленные формулой 62. Реакцию 62 со спиртом из списка В проводят с использованием гидрида натрия или другого ненуклеофильного основания, такого как карбонат калия или цезия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетон или N,N-диметилформамид, давая соединения данного изобретения, представленные формулой 63. В некоторых случаях спирт из списка В также может выступать в качестве растворителя для реакции. Взаимодействие 62 с амином из списка А, дающее соединения данного изобретения, представленные формулой 64, осуществляют путем нагревания в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,Nдиметилформамид. Температура и продолжительность нагревания будут зависеть от реакционной способности 62; более продолжительное время реакции и более высокие температуры могут потребоваться, когда s больше 1. Кроме Взаимодействие 62 или 62b с азотсодержащим гетероциклом НЕТ, который также содержит связь ненасыщенный углерод-азот, осуществляемое путем нагревания при кипении с обратным холодильником в инертном растворителе, дает соединения данного изобретения 64 с и 64d, соответственно, где соединение несет положительный заряд. Противоанион J' может быть заменен на любой другой фармацевтически приемлемый анион с использованием подходящей ионообменной смолы. Некоторые соединения данного изобретения могут быть получены, как показано далее на схеме 10, где R1, G2, R3, R4, R6, R10, X, Z, J', n и r 29 являются такими, как определено выше. Взаимодействие ацетиленовых спиртов 65 с галогенидами, мезилатами или тозилатами 66 может быть осуществлено с использованием основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Полученный ацетилен 67 затем обрабатывают алкиллитиевым реагентом при низкой температуре. Выдерживание реакционной смеси в атмосфере диоксида углерода затем дает карбоновые кислоты 68. Они, в свою очередь, взаимодействуют с 6-амино-3-цианохинолинами 69, посредством смешанных ангидридов, давая соединения данного изобретения, представленные формулой 70. Альтернативно, промежуточные соединения 67 могут быть получены, исходя из спирта 71, с помощью первоначальной обработки его основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, а затем добавления ацетилена 72, имеющего подходящую уходящую группу. Аналогичным образом аминоспирты, представленные формулой:(R6)2N-(С(R6)2)r-ОН, при взаимодействии с 72 и использовании химических превращений схемы 10, могут быть превращены в соединения данного изобретения, представленные формулами Соединения данного изобретения, представленные формулами 76 и 77, получают, как показано ниже на схеме 11, где R1, R3, R4, R6 и n определены выше, а амины HN(R)2 выбирают из группы Нагревание при кипении с обратным холодильником 73 и 74 в растворителе, таком как этанол, дает промежуточное соединение 75, которое может взаимодействовать с амином в кипящем этаноле, давая соединения данного изобретения, представленные формулой 76. Обработка 75 избытком алкоксида натрия в инертном растворителе или в растворителе, из которого получают алкоксид, дает соединения формулы 77 данного изобретения. Схема 11 Способом, аналогичным описанному выше, 74b может быть превращен в 76b или 77b. ставленные формулой 83, могут быть получены,как показано на схеме 12, где R1, G2, R4, R3, R6,R10, X, Z, n и r являются такими, как определено выше. Реакция меркаптокарбоновых кислот 78 с реагентами 79 дает соединения, представленные формулой 80. Альтернативно, 80 можно получить из меркаптана R3SH с использованием меркаптокислоты 78, триэтиламина и 2,2'дипиридилдисульфида. Образование смешанного ангидрида с получением 81 с последующей конденсацией с 6-амино-3-цианохинолинами 82 дает соединения данного изобретения. Схема 12 С использованием способов, аналогичных описанным выше, 85b может быть превращен в 86b-88b. Соединения данного изобретения, представленные формулами 86-88, могут быть получены, как показано на схеме 13, где R1, G2, R3,R4, R5, J', X, Z и n являются такими, как определено выше. Q' представляет алкил из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, гидрокси или водород. Алкилирование 84 6-амино 3-цианохинолинами 85 может быть осуществлено при нагревании в инертном растворителе,таком как N,N-диметилформамид, с использованием основания, такого как карбонат калия, с получением соединений данного изобретения,представленных формулой 86. Когда Q' представляет алкокси, сложноэфирная группа может быть гидролизована до кислоты с использованием основания, такого как гидроксид натрия в метаноле. Аналогичным образом с использованием промежуточных соединений 89 и 90, могут быть получены соединения данного изобретения, представленные формулами 87 и 88, соответственно. Соединения данного изобретения, представленные формулой 93, могут быть получены,как показано на схеме 14, где G2, R1, R4, R5, X, Z и n являются такими, как определено выше. Взаимодействие реагента 91 с 6-амино-3 цианохинолинами 92 осуществляют с использованием избытка органического основания, такого как триэтиламин, и инертного растворителя,такого как тетрагидрофуран, с получением соединений данного изобретения, представленных формулой 93. Соединения данного изобретения, представленные формулой 96, могут быть получены,как показано на схеме 15, где G1, R1, R4, R5, R6,W, Het, X, Z, k и n являются такими, как определено выше, с использованием реакции Мицунобу фенола 94 и спирта 95 в инертном растворителе. Альтернативно, реакцию Мицунобу можно провести с соединением 97, получая 98. Данное соединение может быть превращено в 96, как описано ранее на схеме 4. Гетероцикл может быть введен в 6-положение с использованием соответствующих соединений, где G1 представляет гидрокси, a G2 расположен в 7 положении. Схема 15 Возможны определенные манипуляции с функциональными группами, полезные для получения соединений данного изобретения, которые можно применять для различных промежуточных 3-цианохинолинов, а также для конечных соединений данного изобретения. Данные манипуляции относятся к заместителям R1, G1,G2 или R4, которые находятся в 3 цианохинолинах, показанных выше на схемах. Некоторые преобразования данных функциональных групп описаны ниже. Когда один или несколько из R1, G1, G2 илиR4 представляет нитрогруппу, она может быть превращена в соответствующую аминогруппу восстановлением с использованием восстанавливающего агента, такого как железо в уксусной кислоте, или каталитическим гидрированием. 34 Когда один или несколько из R1, G1, G2 или R4 представляет аминогруппу, она может быть превращена в соответствующую диалкиламиногруппу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, алкилированием с использованием, по крайней мере, двух эквивалентов галоидалкила из 16 атомов углерода при нагревании в инертном растворителе или восстановительным алкилированием с использованием альдегида, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия. Когда один или несколько из R1, G1, G2 или R4 представляет метоксигруппу, она может быть превращена в соответствующую гидроксигруппу взаимодействием с деметилирующим агентом, таким как трибромид бора, в инертном растворителе или нагреванием с хлоридом пиридина в присутствии или в отсутствии растворителя. Когда один или несколько из R1, G1, G2 или R4 представляет аминогруппу, она может быть превращена в соответствующую алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо или алкинилсульфонамидо группу из 2-6 атомов углерода взаимодействием с алкилсульфонилхлоридом, алкенилсульфонилхлоридом или алкинилсульфонилхлоридом, соответственно, в инертном растворителе с использованием основного катализатора, такого как триэтиламин или пиридин. Когда один или несколько из Rl, G1, G2 или R4 представляет аминогруппу, она может быть превращена в соответствующую алкиламиногруппу из 1-6 атомов углерода алкилированием одним эквивалентом галоидалкила из 16 атомов углерода при нагревании в инертном растворителе или восстановительным алкилированием с использованием альдегида из 1-6 атомов углерода и восстанавливающего агента,такого как цианоборгидрид натрия в протонном растворителе, таком как вода или спирт или их смесях. Когда один или несколько из R1, G1, G2 или R4 представляет гидрокси, она может быть превращена в соответствующую алканоилокси группу из 1-6 атомов углерода реакцией с подходящим хлорангидридом, ангидридом или смешанным ангидридом карбоновой кислоты в инертном растворителе с использованием пиридина или триалкиламина в качестве катализатора. Когда один или несколько из R1, G1, G2 илиR4 представляет гидрокси, она может быть превращена в соответствующую алкеноилокси группу из 1-6 атомов углерода взаимодействием с подходящим хлорангидридом, ангидридом или смешанным ангидридом карбоновой кислоты в инертном растворителе с использованием пиридина или триалкиламина в качестве катализатора. Когда один или несколько из R1, G1, G2 или R4 представляет гидрокси, она может быть превращена в соответствующую алкиноилокси группу из 1-6 атомов углерода взаимодействием с подходящим хлорангидридом, ангидридом или смешанным ангидридом карбоновой кислоты в инертном растворителе с использованием 35 пиридина или триалкиламина в качестве катализатора. Когда один или несколько из R1, G1, G2 или R4 представляет карбокси или карбалкоксигруппу из 2-7 атомов углерода, она может быть превращена в соответствующую гидроксиметильную группу восстановлением с использованием подходящего восстанавливающего агента,такого как боран, боргидрид лития или литийалюминийгидрид, в инертном растворителе, гидроксиметильная группа, в свою очередь, может быть превращена в соответствующую галогенметильную группу взаимодействием в инертном растворителе с галогенирующим реагентом,таким как трибромид фосфора, давая бромметильную группу, или пентахлорид фосфора,давая хлорметильную группу. Гидроксиметильная группа может быть ацилирована подходящим хлорангидридом, ангидридом или смешанным ангидридом карбоновой кислоты в инертном растворителе с использованием пиридина или триалкиламина в качестве катализатора,давая соединения по данному изобретению с соответствующей алканоилоксиметильной группой из 2-7 атомов углерода, алкеноилоксиметильной группой из 2-7 атомов углерода или алкиноилоксиметильной группой из 2-7 атомов углерода. Когда один или несколько из R1, G1,G2 или R4 представляет галогенметильную группу, она может быть превращена в алкоксиметильную группу из 2-7 атомов углерода замещением атома галогена алкоксидом натрия в инертном растворителе. Когда один или несколько из Rl, G1, G2 или R4 представляет галогенметильную группу, она может быть превращена в аминометильную группу,Nалкиламинометильную группу из 2-7 атомов углерода или N,N-диалкиламинометильную группу из 3-14 атомов углерода замещением атома галогена аммиаком, первичным или вторичным амином, соответственно, в инертном растворителе. В дополнение к описанным выше способам, имеется ряд заявок на патенты, в которых описаны способы, которые могут использоваться для получения соединений данного изобретения. Хотя данные способы описывают получение определенных хиназолинов, они также могут использоваться для получения соответственно замещенных 3-цианохинолинов. Химические способы, описанные в заявке WO-9633981,можно использовать для получения 3 цианохинолиновых промежуточных соединений, используемых в данном изобретении, гдеR1, G1, G2 или R4 представляют алкоксиалкиламиногруппы. Химические способы, описанные в заявке WO-9633980, можно использовать для получения 3-цианохинолиновых промежуточных соединений, используемых в данном изобретении, где R1, G1, G2 или R4 представляют аминоалкилалкоксигруппы. Химические способы, описанные в заявке WO-9633979, можно использовать для получения 3-цианохиноли 004436 36 новых промежуточных соединений, используемых в данном изобретении, где R1, G1, G2 или R4 представляют алкоксиалкиламиногруппы. Химические способы, описанные в заявке WO9633978, можно использовать для получения 3 цианохинолиновых промежуточных соединений, используемых в данном изобретении, гдеR1, G1, G2 или R4 представляют аминоалкиламиногруппы. Химические способы, описанные в заявке WO-9633977, можно использовать для получения 3-цианохинолиновых промежуточных соединений, используемых в данном изобретении, где Rl, G1, G2 или R4 представляют аминоалкилалкоксигруппы. Хотя в вышеуказанных заявках на патенты описаны соединения,где указанные функциональные группы были введены в 6-положение хиназолина, те же самые химические реакции могут использоваться для введения таких же групп в положения, занимаемые заместителями R1, G1, G2 или R4 в соединениях данного изобретения. Представители соединений данного изобретения были оценены в нескольких стандартных процедурах фармакологических испытаний,что показало, что соединения данного изобретения обладают значительной активностью в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы и представляют собой антипролиферативные агенты. Таким образом, на основании активности, продемонстрированной в стандартных фармакологических испытаниях, соединения данного изобретения полезны в качестве противоопухолевых агентов. Использованные методики испытаний и полученные результаты представлены ниже. Ингибирование рецепторной киназы эпидермального фактора роста (EGF-R) с использованием рекомбинантного фермента. Представители тестируемых соединений оценивали на их способность ингибировать фосфорилирование тирозинового остатка пептидного субстрата, катализируемое ферментом,представляющим киназу рецептора эпидермального фактора роста. Пептидный субстрат(RR-SRC) имеет последовательность arg-arg-leuile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Фермент,использованный в данной методике испытаний,представляет собой His-маркированный цитоплазматический домен EGFR. Конструировали рекомбинантный бакуловирус (vHcEGFR52),содержащий EFGR кДНК кодирующие аминокислоты 645-1186, предшествующие Met-Ala(His)6. Sf9 клетки в 100 мм чашках Петри инфицировали 10 БОЕ/клетку и клетки собирали через 48 часов после инфицирования. Цитоплазматический экстракт получали с использованием 1% Triton X-100 и наносили на Ni-NTA колонку. После промывания колонки 20 мМ имидазола элюировали HcEGFR с использованием 250 мМ имидазола (в 50 мМ Na2HPO4, pH 8,0,300 мМ NaCl). Собранные фракции подвергали диализу против смеси 10 мМ HEPES, рН 7,0, 50leu-пептина и 0,1 мМ Pefabloc SC. Белок замораживали в смеси сухой лед/метанол и хранили при - 70 С. Тестируемые соединения готовили в виде исходных растворов 10 мг/мл в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО). Перед экспериментом исходные растворы разбавляли 100% ДМСО до 500 мкМ, а затем серийно разбавляли буферомHEPES (30 мМ HEPES, рН 7,4) до желательной концентрации. Для ферментативной реакции 10 мкл каждого ингибитора (в различных концентрациях) добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета. Добавляли туда 3 мкл фермента (1:10 разведение в 10 мМ HEPES, рН 7,4 до конечной концентрации 1:120). Оставляли на 10 мин на льду с последующим добавлением 5 мкл пептида (80 мкМ конечная концентрация), 10 мкл 4 Х буфера (таблица А), 0,25 мкл 33 Р-АТФ и 12 мкл Н 2 О. Реакции давали возможность протекать в течение 90 мин при комнатной температуре,после чего наносили весь объем на предварительно нарезанные Р 81 бумажные фильтры. Фильтровальные диски промывали 2 х 0,5% фосфорной кислотой и измеряли радиоактивность с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Реагент 1 М HEPES (рН 7,4) 10 мМ Na3VO4 1 М МnС 12 1 мМ АТФ 33 Р-АТФ 38 ляционного счетчика. Значения СРМ скорректированы с учетом импульсов фона, производимых АТФ в отсутствии ферментативной реакции. Там, где представлялось возможным определить значение IC50, это указано в табл. 1, в противном случае в табл. 1 указан % ингибирования при 0,5 мкМ концентрации тестируемого соединения. Несколько значений для одного и того же соединения указывает, что его испытывали несколько раз. Данные ингибирования для представителей соединений изобретения представлены далее в табл. 1. IC50 представляет концентрацию тестируемого соединения, необходимую для снижения общего количества фосфорилированного субстрата на 50%. % Ингибирования тестируемого соединения определяли, по крайней мере, для трех различных концентраций и значение IC50 оценивали из кривой доза-ответная реакция. % Ингибирования оценивали по следующей формуле: где СРМ (лекарственное средство) выражен в единицах числа импульсов в минуту и представляет собой число, выражающее количество радиоактивно меченного АТФ (-33 Р), включенного в RR-SRC пептидный субстрат с помощью фермента за 90 мин при комнатной температуре в присутствии тестируемого соединения, измеренное с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. СРМ (контроль) выражен в единицах числа импульсов в минуту и представляет собой число, выражающее количество радиоактивно меченного АТФ (-33 Р), включенного в RR-SRC пептидный субстрат с помощью фермента за 90 мин при комнатной температуре в отсутствии тестируемого соединения, измеренное с использованием жидкостного сцинтил Ингибирование киназы эпитальных клеток(ЕСК) В данной стандартной процедуре фармакологического исследования биотинилированный пептидный субстрат сначала иммобилизовали на микротитровочных планшетах, покрытых нейтравидином. Затем в лунки микротитровочного планшета, содержащие иммобилизованый субстрат, добавляли тестируемое лекарственное средство, киназу эпителиальных клеток(ЕСK), Мg, ванадат натрия (ингибитор протеинтирозинфосфатазы) и подходящий буфер для поддержания рН (7,2). Для инициирования фосфорилирования добавляли АТФ. После инкубирования планшеты для анализа промывали подходящим буфером, сохраняя фосфорилированный пептид, который подвергали действию антифосфотирозинового моноклонального антитела, конъюгированного с пероксидазой хрена(HRP). Обработанные антителом планшеты повторно промывали и измеряли HRP активность в отдельных лунках как показатель степени 39 фосфорилирования субстрата. Данный нерадиоактивный формат использовали для распознавания ингибиторов активности ЕСК тирозинкиназы, где IC50 представляет концентрацию лекарственного средства, которая ингибирует фосфорилирование субстрата на 50%. Результаты, полученные для представителей соединений данного изобретения, представлены в табл. 2. Несколько результатов для данного соединения указывает на то, что его исследовали несколько раз. Ингибирование киназа-инсерционный домен содержащего рецептора (KDR: каталитический домен VEGF рецептора) В данной стандартной процедуре фармакологического исследования KDR белок смешивали в присутствии или в отсутствии ингибирующего соединения с пептидом субстрата фосфорилирования (сополимер глутаминовой кислоты и тирозина, E:Y4:1) или с другими кофакторами, такими как Мg и ванадат натрия(ингибитор протеинтирозинфосфатазы) в подходящем буфере для поддержания рН (7,2). Затем для инициирования фосфорилирования добавляли АТФ и радиоактивную изотопную метку (АТФ меченная либо 32 Р, либо 33 Р). После инкубирования измеряли радиоактивный фосфат, связанный с кислотно-нерастворимой фракцией анализируемой смеси, как показатель фосфорилирования субстрата. Данный радиоактивный формат использовали для идентификации ингибиторов активности KDR тирозинкиназы, где IC50 представляет концентрацию лекарственного средства, которая ингибирует фосфорилирование субстрата на 50%. Результаты, полученные для представителей соединений данного изобретения, представлены в табл. 2. Несколько результатов для данного соединения указывает на то, что его исследовали несколько раз. Анализ митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) Для оценки ингибиторов MAP (митогенактивированной протеин)киназы использовали стандартную процедуру фармакологического исследования двухкомпонентного связывания,при которой измеряют фосфорилирование серин/треонинового остатка в подходящей последовательности в субстрате в присутствии или в отсутствии предполагаемого ингибитора. Первоначально использовали рекомбинантный МЕК 1 человека (МАРKK) для активации рекомбинантного ERK 2 человека (МАРK), и активированный МАРK (ERK) инкубировали с субстратом (МВР пептид или MYC пептид) в присутствии АТФ, Мg+2, и меченой изотопом 33 Р АТФ. Фосфорилированный пептид собирали на Р 81 фосфоцеллюлозном фильтре (бумажный фильтр или встроенный в микротитровочный планшет) промывали и обсчитывали сцинтилляционными методами. Пептидные субстраты, использованные в 40 анализе, представляли собой МВР, пептидный субстрат (APRTPGGRR) или синтетический Мус субстрат (KKFELLPTPPLSPSRR5TФУK). Использованные рекомбинантные ферменты получали как белки GST слияния МЕK 1 человека и ERK 2 человека. Образцы ингибитора получали в виде 10 Х исходных растворов в 10% ДМСО и использовали подходящую аликвоту для достижения либо 10 мкг/мл в случае скриннинговой дозы для получения отдельной точки,либо конечной концентрации 100, 10, 1 и 0,1 мкМ для кривой доза-ответная реакция. Конечные концентрации ДМСО составляли 1% или менее. Реакцию осуществляли в 50 мМ Трис киназном буфере, рН 7,4 в реакционном объеме 50 мкл следующим образом. Подходящий объем киназного буфера и образец ингибитора добавляли в пробирку. Проводили подходящее разбавление фермента для получения 2-5 мкг рекомбинантного МАРK (Erk) на пробирку. Ингибитор инкубировали с МАРK (Erk) в течение 30 мин при 0 С. Добавляли рекомбинантный Mek(MAPKK) (0,5-2,5 мкг) или полностью активированный Mek (0,05-0,1 единиц) для активацииErk и инкубировали в течение 30 мин при 30 С. Затем добавляли субстрат и гамма 33 Р АТФ для получения конечной концентрации 0,5-1 мМ МBРР или 250-500 мкМ Мус; 0,2-0,5 мкКи гамма Р 33 АТФ/пробирка; конечная концентрация 50 мкМ АТФ. Образцы инкубировали при 30 С в течение 30 мин и реакцию останавливали, добавляя 25 мкл охлажденной льдом 10% ТХК(трихлоруксусная кислота). Затем образцы охлаждали на льду в течение 30 мин, 20 мкл образца переносили на Р 81 фосфоцеллюлозный бумажный фильтр или подходящий микротитровочный планшет со встроенным Р 81 фильтром. Бумажные фильтры или микротитровочные планшеты промывали 2 раза большим объемом 1% уксусной кислоты, затем 2 раза водой. Фильтры или микротитровочные планшеты непродолжительное время сушили на воздухе перед добавлением сцинтиллянта и образцы считывали с использованием подходящего сцинтилляционного счетчика, предназначенного для считывания 33 Р изотопа. Образцы включали положительный контроль (активированный фермент плюс субстрат); контроль в отсутствии фермента, контроль в отсутствии субстрата; образцы с различными концентрациями предполагаемого ингибитора и образцы со ссылочными ингибиторами (другие активные соединения или неспецифические ингибиторы, такие как стауроспорин или К 252 В). Предварительные данные выражали в виде числа импульсов в минуту (срм). Повторы образцов усредняли и вводили поправку на фоновое число. Средние данные числа импульсов в минуту сводили в таблицу по группам, и % ингибирования для тестируемого соединения рассчитывали как значение (скорректированный контроль числа импульсов в минуту скорректированное число числа импульсов в минуту для образца/контроль) х 100 = % ингибирования. Если тестировали несколько концентраций ингибитора, то значения IC50 (концентрация, дающая 50% ингибирования) определяли графически из кривой доза-ответная реакция для % ингибирования или с помощью подходящей компьютерной программы. Результаты, полученные для представителей соединений данного изобретения, представлены в табл. 2, где может быть несколько отдельных значений для одного и того же соединения; это свидетельствует о том, что соединение тестировали более одного раза. Таблица 2 Ингибирование киназа-инсерционный домен содержащего рецептора (KDR), киназы эпителиальных клеток (Eck) и митоген-активированной протеинкиназы (Mek-Erk) Ингибирование роста раковых клеток, измеренное по числу клеток Линии опухолевых клеток человека наносили на 96-луночные планшеты (250 мкл/ лунку,1-6 х 104 клеток/мл) в среде RPMI 1640, содержащей 5% FBS (фетальной бычьей сыворотки). Через двадцать четыре часа после нанесения добавляли тестируемые соединения в диапазоне пяти логарифмических концентраций(0,01-100 мг/мл) или для более сильных ингибиторов в более низких концентрациях. Через 48 ч воздействия тестируемых соединений клетки фиксировали трихлоруксусной кислотой и окрашивали сульфородамином В. После промывания трихлоруксусной кислотой связанный краситель солюбилизировали в 10 мМ Трисоснования и определяли оптическую плотность с использованием планшетного ридера. В условиях анализа оптическая плотность пропорциональна числу клеток в лунке. IC50 (концентрации, вызывающие 50% ингибирования роста клеток) определяли из графиков ингибирования роста. Методика тестирования описана подробно Philip Skehan et al., J. Natl.Canc.Inst., 82, 11071112 (1990). Полученные данные приведены ниже в табл. 3. Информацию о некоторых клеточных линиях, использованных в данной методике тестирования, можно получить в Американской коллекции тканевых культур (American зывает на статистически значимое снижение относительного роста опухоли в группе обработки по сравнению с контролем с использованием носителя. Соединение примера 99 оценивали на его способность ингибировать рост человеческой карциномы прямой кишки in vivo с использованием стандартной фармакологической процедуры исследования, описанной выше. Полученные результаты представлены в табл. 4. Таблица 3 Ингибирование роста раковых клеток, измеренное по числу клеток (IC50 мкг/мл) Таблица 4 Ингибирование соединением примера 99 in vivo роста человеческой карциномы прямой кишки SW620 (9791 CD-186) на мышах. Относительный рост опухолиb) Относительный рост опухоли = Средняя масса опухоли на 7, 14,21 день Средняя масса опухоли в 0 деньc) %О/К = Относительный рост опухоли для группы обработкиx100 Относительный рост опухоли для группы плацебо Ингибирование in vivo роста человеческой карциномы прямой кишки SW620 Представительные соединения данного изобретения (перечислены ниже) оценивали в стандартном фармакологическом методе тестированиия in vivo, в котором измеряли их способность ингибировать рост человеческих эпидермоидных опухолей. Клетки человеческой карциномы прямой кишки SW 620 (Американская коллекция тканевых культур, Rockville,Maryland CCL-227) выращивали in vitro, как описано выше. В данной стандартной фармакологической методике тестирования in vivo использовали самок мышей BALB/c nu/nu (CharlesRiver, Wilmington, MA). Блок из 7x106 клеток инъецировали мышам подкожно. Когда опухоли достигали массы между 80 и 120 мг, мышей произвольно распределяли на группы обработки(нулевой день). Мышей обрабатывали внутрибрюшинно один раз в день, начиная с 1 дня и по 20 день после обработки с использованием одной из доз 30, 10, 3 или 1 мг/кг/дозы оцениваемого соединения в 0,2% Klucel. Контрольные животные получали только носитель. Массу опухоли определяли каждые 7 дней [(длина х ширина 2)/2] в течение 28 дней после обработки. Относительный рост опухоли (средняя масса опухоли на 7, 14, 21 и 28 день деленная на среднюю массу опухоли в нулевой день) определяли для каждой группы обработки. С помощью статистического анализа (t-тест Стьюдента) для логарифма относительного роста опухоли сравнивали обработанные группы относительно контрольной группы. р-Значение (р 0,05) укаd) Статистический анализ (t-тест Стьюдента) для логарифма относительного роста опухоли. р-Значение (р 0,05) указывает на статистически значимое снижение относительного роста опухоли в группе обработки по сравнению с контрольной плацебогруппой.e) S/Т=число оставшихся в живых/число обработанных в день+21 после опухолевой подготовки. Как показано в табл. 4, соединение примера 99 ингибирует рост опухоли, например, в дозе 30 мг/кг (внутрибрюшинное введение, на протяжении 1-20 дней) рост опухоли ингибировался на 56% на 7 день, 67% на 14 день и 60% на 21 день). На основании результатов, полученных для представителей соединений данного изобретения, соединения данного изобретения являются противоопухолевыми агентами, которые полезны для лечения, ингибирования роста или удаления новообразований (опухолей). В частности, соединения данного изобретения полезны для лечения, ингибирования роста или удаления опухолей, которые экспрессируют EGFR,таких как опухоли молочной железы, почки,мочевого пузыря, ротовой полости, гортани,пищевода, желудка, прямой кишки, яичника или легкого. Кроме того, соединения данного изобретения полезны для лечения, ингибирования роста или удаления опухолей молочной железы,которые экспрессируют рецепторный белок,продуцируемый еrbВ 2 (Неr2) онкогеном. На основании полученных результатов соединения данного изобретения также полезны при лече 45 нии поликистозного заболевания почек. Соединения данного изобретения могут вводиться в состав рецептуры неразбавленными или они их можно комбинировать для введения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворителями, разбавителями и тому подобным, и они могут вводиться перорально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки,гранулы или суспензии, содержащие, например,от примерно 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например, от примерно 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, от примерно 20 до 50% этанола и тому подобного, или парентерально в форме стерильного инъекционного раствора или суспензии,содержащей от примерно 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препаративные формы могут содержать, например, от примерно 0,05 вплоть до примерно 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, более типично от 5% до 60% по весу. Эффективная дозировка используемого активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения и степени тяжести болезненного состояния, подвергаемого лечению. Однако, обычно, удовлетворительные результаты получают, когда соединения изобретения вводят в суточной дозе от примерно 0,5 до примерно 1000 мг/кг веса тела, необязательно применяемой в виде раздельных доз от двух до четырех раз в день, или в виде формы замедленного высвобождения. Предполагаемая суммарная дневная доза будет составлять от примерно 1 до 1000 мг, предпочтительно от примерно 2 до 500 мг. Препаративные лекарственные формы, подходящие для внутреннего употребления, включают от примерно 0,5 до 1000 мг активного соединения в гомогенной смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Данный режим дозировки может быть отрегулирован для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, несколько отдельных доз могут вводиться ежедневно, или доза может быть пропорционально снижена по показаниям острой необходимости терапевтической ситуации. Соединения данного изобретения могут вводиться перорально, а также с использованием внутривенного, внутримышечного или подкожного путей введения. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат,микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масло, по мере соответствия природе активного ингредиента и конкретной желаемой форме введения. Благоприятным образом могут 46 быть включены обычно применяемые при получении фармацевтических композиций вспомогательные добавки, такие как вкусовые агенты,красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновая кислота, ВНТ и ВНА. Предпочтительными фармацевтическими композициями с позиции легкости получения и введения являются твердые композиции, в частности, таблетки и твердые или мягкие желатиновые капсулы. Пероральное введение соединений является предпочтительным. В некоторых случаях может оказаться желательным вводить соединения непосредственно в дыхательные пути в форме аэрозоля. Соединения данного изобретения также можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии данных активных соединений в виде свободногооснования или фармакологически приемлемой соли могут быть получены в воде, смешанной подходящим образом с поверхностно-активным веществом,таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть получены дисперсии в глицерине,жидких полиэтиленгликолях и их смеси в маслах. В обычных условиях хранения и применения данные препаративные лекарственные формы содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для непосредственного получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в такой степени, чтобы существовала возможность легкого введения с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. При лечении рака соединения данного изобретения можно вводить в сочетании с другими противоопухолевыми соединениями или с лучевой терапией. Эти другие вещества и радиационное лечение могут применяться в то же самое время или в другое время, нежели, чем соединения данного изобретения. Такая комбинированная терапия может создавать синергизм и приводить к повышенной эффективности. Например, соединения данного изобретения можно использовать в сочетании с митотическими ингибиторами, такими как таксол или винбластин, алкилирующими агентами, такими как цисплатин или циклофосамид, антиметаболитами, такими как 5-фторурацил или гидроксимо 47 чевина, интеркаляторами ДНК, такими как адриамицин или блеомицин, ингибиторами топоизомеразы, такими как этопозид или каптотецин,антиангиогенными агентами, такими как ангиостатин, и антиэстрогенами, такими как тамоксифен. Получение представительных примеров соединений данного изобретения описано ниже. Пример 1. 1,4-Дигидро-7-метокси-4-оксохинолин-3-карбонитрил. Смесь 30,2 г (245,2 ммоль) 3-метоксианилина и 41,5 г (245,2 ммоль) этил(этоксиметилен) цианоацетата нагревали в отсутствии растворителя при 140 С в течение 30 мин. К полученному маслу добавляли 1200 мл Dowtherm. Раствор при перемешивании нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 22 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество собирали и промывали гексанами. Твердый продукт перекристаллизовывали из уксусной кислоты, получая 17 г 1,4-дигидро-7-метокси-4-оксохинолин 3-карбонитрила: масс-спектр (электрораспыление, m/е): М+Н 200,9. Пример 2. 1,4-Дигидро-7-метокси-6-нитро 4-оксохинолин-3-карбонитрил. К суспензии 10 г (49,6 ммоль) 1,4-дигидро 7-метокси-4-оксохинолин-3-карбонитрила в 160 мл трифторуксусного ангидрида добавляли в течение 3 ч 6 г (74,9 ммоль) нитрата аммония. Смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Избыток ангидрида удаляли при пониженном давлении при 45 С. Остаток перемешивали с 500 мл воды. Твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в 1000 мл кипящей уксусной кислоты и раствор обрабатывали обесцвечивающим активированным углем. Смесь фильтровали и концентрировали до объема 300 мл. При охлаждении получали твердое вещество, которое собирали, получая 5,4 г 1,4 дигидро-7-метокси-6-нитро-4-оксохинолин-3 карбонитрила в виде коричневого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление, m/е): М+Н 246. Пример 3. 4-Хлор-7-метокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил. Смесь 5,3 г (21,6 ммоль) 1,4-дигидро-7 метокси-6-нитро-4-оксохинолин-3-карбонитрила и 9 г (43,2 ммоль) пентахлорида фосфора нагревали при 165 С в течение 2 ч. Смесь разбавляли гексанами и твердое вещество собирали. Твердое вещество растворяли в 700 мл этилацетата и промывали холодным разбавленным раствором гидроксида натрия. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали через слой силикагеля, получая 5,2 г 4-хлор-7-метокси-6 нитрохинолин-3-карбонитрила в виде коричневато-золотистого твердого вещества. Пример 4. Этиловый эфир 2-циано-3-(4 нитрофениламино)акриловой кислоты. 4-Нитроанилин (60,0 г, 0,435 моль) и этил(этоксиметилен)цианоацетат (73,5 г, 0,435 48 моль) механически смешивали в колбе. Смесь нагревали при 100 С в течение 0,5 ч после расплавления и повторного отверждения. Порцию сырого (неочищенного) продукта массой 114 г перекристаллизовывали из диметилформамида,получая 44,2 г желтых кристаллов: т.пл. 227228, 5 С. Пример 5. 1,4-Дигидрохинолин-6-нитро-4 оксо-3-карбонитрил. Суспензию 25,0 г (95,8 ммоль) этилового эфира 2-циано-3-(4-нитрофениламино)акриловой кислоты в 1,0 л Dowtherm A нагревали при 260 С в атмосфере азота в течение 12,5 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в 1,5 л гексана. Продукт собирали, промывали гексаном и горячим этанолом и сушили в вакууме. Получали 18,7 г коричневого твердого вещества. Аналитически чистый образец получали перекристаллизацией из смеси диметилформамид/этанол: масс-спектр (электрораспыление,m/е): М+Н 216. Пример 6. 4-Хлор-6-нитрохинолин-3 карбонитрил. Смесь 31,3 г (0,147 моль) 6-нитро-4-оксо 1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила и 160 мл оксихлорида фосфора нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Оксихлорид фосфора удаляли в вакууме и остаток выливали на лед и нейтрализовали бикарбонатом натрия. Продукт собирали, промывали водой и сушили в вакууме (50 С). Таким образом получали 33,5 г коричневато-золотистого твердого вещества; твердое вещество; масс-спектр(электрораспыление, m/e): М+Н 234. Пример 7. Этиловый эфир 2-циано-3-(2 метил-4-нитрофенил)акриловой кислоты. Смесь 2-метил-4-нитроанилина (38,0 г, 250 ммоль), этил(этоксиметилен)цианоацетата (50,8 г, 300 ммоль) и 200 мл толуола нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч, разбавляли смесью 1:1 простой эфиргексан и фильтровали. Полученное белое твердое вещество промывали смесью гексан-эфир и сушили, получая 63,9 г, т.пл. 180-210 С. Пример 8. 1,4-Дигидрохинолин-8-метил-6 нитро-3-карбонитрил. Перемешиваемую смесь 64 г (230 ммоль) этилового эфира 2-циано-3-(2-метил-4-нитрофенил)акриловой кислоты и 1,5 л Dowtherm А нагревали при 260 С в течение 12 ч, охлаждали,разбавляли гексаном и фильтровали. Полученное таким образом серое твердое вещество промывали гексаном и сушили, получая 51,5 г, т.пл. 295-305 С. Пример 9. 4-Хлор-8-метил-6-нитрохинолин-3-карбонитрил. Перемешиваемую смесь 1,4-дигидрохинолин-8-метил-6-нитро-3-карбонитрила (47 г, 200 ммоль) и 200 мл оксихлорида фосфора нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Оксихлорид фосфора удаляли в вакууме, остаток перемешивали с хлористым 49 метиленом при 0 С и обрабатывали суспензией льда и карбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали водой. Раствор сушили и концентрировали до объема 700 мл. Продукт осаждали добавлением гексана и охлаждением до 0 С. Белое твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая 41,6 г, т.пл. 210-212 С. Пример 10. 7-Этокси-4-гидроксихинолин 3-карбонитрил. Смесь 10 г (73 ммоль) 3-этоксианилина и 12,3 г (73 ммоль) этил(этоксиметилен) цианоацетата нагревали в 90 мл Dowther при 140 С в течение 7 ч. К данной смеси добавляли 250 млDowther. Раствор перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч с периодической отгонкой выделяющегося этанола. Смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт собирали и промывали гексаном. Сырой твердый продукт обрабатывали кипящим этанолом и затем фильтровали, получая 9,86 г коричневого твердого вещества: масс-спектр(электрораспыление, m/е): М+Н 214,7. Пример 11. 7-Этокси-4-гидрокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил. К суспензии 5 г (23 ммоль) 7-этокси-4 гидроксихинолин-3-карбонитрила в 75 мл трифторуксусного ангидрида добавляли при комнатной температуре в течение 6 ч 5,5 г (69 ммоль) нитрата аммония. Избыток ангидрида удаляли при пониженном давлении при 45 С. Остаток перемешивали с 300 мл воды. Твердое вещество собирали и обрабатывали кипящим этанолом,получая 3,68 г твердого вещества цвета олова: масс-спектр (электрораспыление, m/е) М+Н 259,8. Пример 12. 4-Хлор-7-этокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил. Смесь 3,45 г (13 ммоль) 7-этокси-4 гидрокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрила, 5,55 г (26 ммоль) пентахлорида фосфора и 10 мл оксихлорида фосфора нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляли гексаном и собирали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 500 мл этилацетата и промывали холодным разбавленным раствором гидроксида натрия. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли, получая 2,1 г бежевого твердого вещества: массспектр (электрораспыление, m/e) M+H 277,7. Пример 13. 8-Метокси-4-гидрокси-6 нитрохинолин-3-карбонитрил. Смесь 12,6 г (75 ммоль) 2-метокси-4 нитроанилина и 12,7 г (75 ммоль) этил(этоксиметилен)цианоацетата нагревали в 100 млDowther при 120 С в течение ночи и при 180 С в течение 20 ч. К данной смеси добавляли 300 мл Dowther. Раствор перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч с периодической отгонкой выделящегося этанола. Смесь охлаж 004436 50 дали до комнатной температуры, твердое вещество собирали и промывали гексаном. Сырое твердое вещество обрабатывали кипящим этанолом и затем фильтровали, получая 12 г коричневого твердого вещества: масс-спектр(электрораспыление, m/e): М+Н 245,8. Пример 14. 4-Хлор-8-метокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрил. Смесь 4 г (16 ммоль) 8-метокси-4 гидрокси-6-нитрохинолин-3-карбонитрила, 6,66 г (32 ммоль) пентахлорида фосфора и 15 мл оксихлорида фосфора нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли гексаном и собирали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 500 мл этилацетата и промывали холодным разбавленным раствором гидроксида натрия. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли, получая 2,05 г твердого вещества рыжеватокоричневого цвета: масс-спектр (электрораспыление, m/e) М+Н 263,7. Пример 15. 4-Хлорбут-2-иновая кислота. Пропаргилхлорид (2 мл, 26,84 ммоль) растворяли в 40 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота и охлаждали до -78 С. После добавления н-бутиллития (5,4 мл, 13,42 ммоль, 2,5 М в нгексане) и перемешивания в течение 15 мин через реакционную смесь при -78 С в течение двух часов пропускали ток сухого диоксида углерода. Реакционный раствор фильтровали и нейтрализовали 3,5 мл 10%-ной серной кислоты. После упаривания раствора остаток экстрагировали простым эфиром. Эфирный раствор промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После упаривания сухого эфирного раствора получали 0,957 г(М-Н+). Пример 16. 4-Диметиламинобут-2-иновая кислота. К 1-диметиламино-2-пропину (20 г, 240 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий в гексане (96 мл, 2,5 М в н-гексане). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78 С, затем в течение ночи пропускали через смесь сухой диоксид углерода. Полученный раствор выливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную кислоту. Высушенную кислоту растворяли в метаноле и удаляли фильтрованием нерастворимую соль. Фильтрат собирали и сушили в вакууме, получая 15,6 г 4-диметиламинобут-2-иновой кислоты: масс-спектр (m/e): М-Н 126. Пример 17. Бис-(2-метоксиэтил)проп-2 иниламин. К смеси бис(2-метоксиэтил)амина (20 г,150 ммоль) и карбоната цезия (49 г, 150 ммоль) в 350 мл ацетона добавляли по каплям пропаргилбромид (17,8 г, 150 ммоль). Смесь переме 51 шивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Затем отфильтровывали неорганические соли и удаляли растворитель. Остаток растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем упаривали, получая 20 г бис(2-метоксиэтил) проп-2 иниламина: масс-спектр (m/e): M+H 172. Пример 18. 4-[Бис-(2-метоксиэтиламино] бут-2-иновая кислота. К бис-(2-метоксиэтил)проп-2-иниламину(18 г, 105 ммоль) в 80 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота медленно добавляли нбутиллитий в гексане (42 мл, 2,5 М в н-гексане). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78 С,затем пропускали через нее сухой диоксид углерода в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой упаривали при пониженном давлении,получая неочищенную кислоту. Высушенную кислоту растворяли в метаноле и нерастворимую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат собирали и сушили в вакууме, получая 18 г 4[бис-(2-метоксиэтил)амино]-бут-2-иновой кислоты: масс-спектр (m/e):М-Н 214. Пример 19. 1-Метил-4-проп-2-инилпиперазин. К смеси 1-метилпиперазина (20 г, 200 ммоль) и карбоната цезия (65 г, 200 ммоль) в 350 мл ацетона добавляли по каплям пропаргилбромид (23,8 г, 200 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем неорганические соли отфильтровывали и удаляли растворитель. Остаток растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем упаривали, получая 7,5 г 1-метил-4-проп-2-инилпиперазина: масс-спектр (m/e): М+Н 139. Пример 20. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил) бут-2-иновая кислота. н-Бутиллитий в гексане (17,2 мл, 2,5 М в нгексане) медленно добавляли к 1-метил-4-проп 2-инилпиперазину (6,0 г, 43,5 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78 С, затем в течение ночи пропускали через смесь сухой диоксид углерода. Полученный раствор выливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную (сырую) кислоту. Высушенную кислоту растворяли в метаноле и нерастворимую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат собирали и сушили в вакууме, получая 7 г 4-(4 метилпиперазин-1-ил)бут-2-иновой кислоты: масс-спектр (m/e): M-H 181. Пример 21. (2-Метоксиэтил)метилпроп-2 иниламин. Пропаргилбромид (26,8 г, 225 ммоль) добавляли по каплям к смеси N-(2-метоксиэтил) метиламина (20 г, 225 ммоль) и карбоната цезия 52 мешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем неорганические соли отфильтровывали и удаляли растворитель. Остаток растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем упаривали,получая 14 г (2-метоксиэтил)метилпроп-2 иниламина : масс-спектр (m/e): М+Н 127. Пример 22. 4-[(2-Метоксиэтил)метиламино]бут-2-иновая кислота. н-Бутиллитий в гексане (37,8 мл, 2,5 М в нгексане) медленно добавляли к (2-метоксиэтил) метилпроп-2-иниламину (12,0 г, 94,5 ммоль) в 90 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78 С,затем в течение ночи пропускали через смесь сухой диоксид углерода. Полученный раствор выливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную кислоту. Высушенную кислоту растворяли в метаноле и нерастворимую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат собирали и сушили в вакууме, получая 15 г 4-[(2- метоксиэтил)метиламино] бут-2 иновой кислоты: масс-спектр (m/e): М-Н 170. Пример 23. Аллилметилпроп-2-иниламин. Пропаргилбромид (33,4 г, 281 ммоль) добавляли по каплям к смеси изопропилметиламина (20 г, 281 ммоль) и карбоната цезия (90 г,281 ммоль) в 350 мл ацетона. Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем неорганические соли отфильтровывали и удаляли растворитель. Остаток растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем упаривали,получая 4,6 г аллилметилпроп-2-иниламина: масс-спектр (m/e): М+Н 110. Пример 24. 4-(Аллилметиламино)бут-2 иновая кислота. н-Бутиллитий в гексане (16,4 мл, 2,5 М в нгексане) медленно добавляли к аллилметилпроп-2-иниламину (4,5 г, 46 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78 С, затем пропускали через смесь сухой диоксид углерода в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой упаривали при пониженном давлении, получая неочищенную кислоту. Высушенную кислота растворяли в метаноле и нерастворимую соль удаляли фильтрованием. Фильтрат собирали и сушили в вакууме, получая 4,1 г 4(аллилметиламино)бут-2-иновой кислоты: массспектр (m/e): М-Н 152. Пример 25. 4-Метоксиметоксибут-2 иновая кислота. К суспензии 8,2 г 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в 271 мл тетрагидрофурана при 0 С при перемешивании в атмосфе 53 ре азота добавляли по каплям 10 г пропаргилового спирта в течение 15 мин. Смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин. К перемешиваемой смеси при 0 С добавляли 15,8 г хлорметилметилового эфира. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и из фильтрата удаляли растворитель. Остаток перегоняли (3538 С, 4 мм), получая 8,5 г жидкости. Дистиллят растворяли в 200 мл простого эфира. Раствор перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до -78 С по мере того как в течение 15 мин добавляли 34,1 мл 2,5 молярного н-бутиллития в гексанах. Перемешивание продолжали еще в течение 1,5 ч. Сухой диоксид углерода пропускали над поверхностью перемешиваемой реакционной смеси по мере ее нагревания от -78 С до комнатной температуры. Смесь перемешивали в атмосфере диоксида углерода в течение ночи. Смесь выливали в смесь 14 мл соляной кислоты и 24 мл воды. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток выдерживали при 100 С при 4 мм в течение 1 ч, получая 10,4 г 4 метоксиметокси-бут-2-иновой кислоты. Пример 26. 4-Бромкротоновая кислота. В соответствии со способом Braun [GizaBraun, J. Am.Chem.Soc, 52, 3167 (1930)], 11,76 мл (17,9 грамм, 0,1 моля) метил 4 бромкротоната в 32 мл этанола и 93 мл воды охлаждали до -11 С. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и добавляли порциями в течение одного часа 15,77 г (0,05 моль) тонко измельченного поршкообразного гидроксида бария. Охлаждение и интенсивное перемешивание продолжали в течение примерно 16 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали 100 мл простого эфира. Водный слой обрабатывали 2,67 мл(4,91 г; 0,05 моль) концентрированной серной кислоты. Полученную смесь экстрагировали 3100 мл порциями простого эфира. Объединенные эфирные экстракты промывали 50 мл насыщенного раствора соли, затем сушили над сульфатом натрия. Раствор доводили до масла в вакууме. Данное масло переносили в примерно 4 00 мл кипящего гептана, оставляя смолу. Гептановый раствор отделяли и упаривали при кипячении до объема 50 мл. Охлаждение давало 3,46 г продукта. Пример 27. 4-(2-Метоксиэтокси)бут-2 иновая кислота. К суспензии 6,04 г (151 ммоль) 60% гидрида натрия в 200 мл тетрагидрофурана при 0 С добавляли по каплям в течение 15 минут 10 г(131,4 ммоль) 2-метоксиэтанола. Через 1 ч добавляли по каплям 19,54 г (131,4 ммоль) 80% пропаргилбромида. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре смесь фильтровали и растворитель удаляли. Остаток перегоняли (48-51 С, 4 мм), получая 11,4 г бесцветной жидкости. Ее растворяли в 250 мл простого эфира и охлаждали до -78 С при переме 004436 54 шивании в атмосфере азота. К данному раствору добавляли по каплям в течение 15 мин 39,95 мл(99,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Через 1,5 ч барботировали сухой диоксид углерода по мере медленного нагревания смеси до комнатной температуры. Смесь выдерживали в атмосфере диоксида углерода в течение ночи. К этой смеси добавляли 100 мл 3 н. соляной кислоты и твердый хлорид натрия. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток выдерживали в вакууме, получая 11,4 г указанного в заголовке соединения: масс-спектр (электрораспыление,m/e, отрицательный режим): М-Н 156,8. Пример 28. 4-(Метоксиметокси)бут-2 иновая кислота. К суспензии 8,2 г (205 ммоль) 60% гидрида натрия в 271 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям при 0 С при перемешивании 10,0 г(178,4 ммоль) пропаргилового спирта. Через 30 минут добавляли 15,8 г (196,2 ммоль) хлорметилметилового простого эфира. После перемешивания в течение 2-х выходных дней при комнатной температуре смесь фильтровали и удаляли растворитель. Остаток перегоняли (3538 С, 4 мм), получая 8,54 г бесцветной жидкости. Ее растворяли в 200 мл простого эфира и охлаждали до -78 С при перемешивании в атмосфере азота. К данному раствору добавляли по каплям в течение 15 мин 34,1 мл (85,3 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Через 1,5 ч барботировали сухой диоксид углерода по мере медленного нагревания смеси до комнатной температуры. Смесь выдерживали в атмосфере диоксида углерода в течение ночи. К данной смеси добавляли 14 мл соляной кислоты в 24 мл воды. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток выдерживали под вакуумом, получая 10,4 г указанного в заголовке соединения в виде жидкости. Пример 29. 4-2S)-2-Метоксиметилпирролидин-1-ил)бутиновая кислота. К раствору 5,49 г (35,9 ммоль) (2S)-2 метоксиметил-1-проп-2-инилпирролидина в 100 мл ТГФ при -78 С в атмосфере N2 добавляли в течение 10 мин раствор н-бутиллития в гексане(35,9 ммоль). После перемешивания на холоду в течение 1 ч в раствор по мере его медленного нагревания до 25 С барботировали СО 2. После перемешивания в течение ночи добавляли 100 мл воды, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракты отбрасывали. Реакционную смесь доводили до рН 7 20%-ной H2SO4 и растворитель удаляли. Остаток суспендировали с метанолом и фильтровали. Фильтрат упаривали и сушили в вакууме, получая 7,06 г 42S)-2-метоксиметил-пирролидин-1 ил)бутиновой кислоты в виде коричневой вспененной массы: масс-спектр (электрораспыление,m/е): М+Н 198,0. Пример 30. (2S)-2-Метоксиметил-1-проп 55 2-инилпирролидин. Смесь 4,82 г (41,9 ммоль) S-2-(метоксиметил)пирролидина, 13,7 г (41,9 ммоль) карбоната цезия и 5,00 г (41,9 ммоль) пропаргилбромида в 80 мл ацетона перемешивали при 25 С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и из фильтрата удаляли растворитель. Остаток разбавляли небольшим количеством воды и нас.NаНСО 3 и экстрагировали простым эфиром. Экстракт обрабатывали Darco, сушили и упаривали, получая 5,93 г (2S)-2-метоксиметил-1 проп-2-инилпирролидина в виде желтооранжевого масла: масс-спектр (электрораспыление, m/е): 153,8. Пример 31. 4-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5] дек-8-ил)бут-2-иновая кислота. К раствору 10,1 г (55,8 ммоль) 3-(1,4 диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)бут-2-ина в 185 мл ТГФ при -78 С в атмосфере N2 добавляли по каплям н-бутиллитий в гексане (55,8 ммоль). После перемешивания при -78 С в течение 1 ч, в раствор по мере его медленного нагревания до 25 С барботировали СО 2. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли 150 мл воды, экстрагировали этилацетатом и экстракты отбрасывали. Раствор доводили до рН 6 2 М серной кислотой и упаривали. Остаток суспендировали с метанолом и фильтровали. Фильтрат упаривали и сушили в вакууме, получая 4,5 г 4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8 ил)бут-2-иновой кислоты в виде коричневого аморфного твердого вещества: масс-спектр(электрораспыление, m/е): М+Н 225,8. Пример 32. 3-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5] дек-8-ил)бут-2-ин. Смесь 10,0 г (69,9 ммоль) 1,4-диокса-8 азаспиро[4,5]декана, 22,8 г (69,9 ммоль) карбоната цезия и 8,32 г (69,9 ммоль) пропаргилбромида в 165 мл ацетона перемешивали в течение ночи при 25 С. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. К остатку добавляли небольшое количество воды и насыщенного раствора NаНСО 3 и экстрагировали его простым эфиром. Эфирные экстракты обрабатывали Darco, сушили и упаривали, получая 10,8 г 3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8 ил)бут-2-ина в виде желто-оранжевого масла: масс-спектр (электрораспыление, m/е): М+Н 181,8. Пример 33. Метил 4-бензилокси-2-(диметиламинометиленамино)-5-метоксибензоат. Перемешиваемую смесь 70,0 г (244 ммоль) метил 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензоата(Phytochemistry 1976, 75, 1095) и 52 мл диметилацеталя диметилформамида нагревали при 100 С в течение 1,5 ч, охлаждали и упаривали непосредственно в глубоком вакууме, получая 81,3 г не совсем белого твердого вещества, т.пл. 134-140 С; ЯМР (CDCl3) d 3,01 (s, Me2N). Пример 34. 7-Бензилокси-4-гидрокси-6 метоксихинолин-3-карбонитрил. К перемешиваемому раствору 26,9 мл н 004436-78 С добавляли в течение 10 мин 3,51 мл ацетонитрила в 20 мл ТГФ. После перемешивания при -78 С в течение 30 мин смесь обрабатывали в течение 5 мин 10 г метил 4-бензилокси-2(диметиламинометиленамино)-5-метоксибензоата в 20 мл ТГФ. Через 15 мин при -78 С перемешиваемую смесь нагревали до 0 С в течение дополнительных 30 мин. Затем смесь обрабатывали 5 мл уксусной кислоты, нагревали до 25 С и перемешивали в течение 30 мин. Смесь упаривали досуха и разбавляли водным бикарбонатом натрия. Полученное не совсем белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, этилацетатом и простым эфиром. После сушки получали 4,5 г 7-бензилокси-4-гидрокси 6-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества, разл. 255 С; масс-спектр (электрораспыление, m/e) М+Н 307. Пример 35. 7-Бензилокси-4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбонитрил. К перемешиваемой суспензии 1 г 7 бензилокси-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3 карбонитрила в 10 мл хлористого метилена добавляли 5 мл оксалилхлорида (2 М в хлористом метилене) и 2 капли N,N-диметилформамида. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 мин и медленно добавляли к ней водный бикарбонат натрия до прекращения выделения пузырьков. После разделения слоев органический слой упаривали до небольшого объема, затем пропускали через слой магнезола. Элюирование 50 мл хлористого метилена с последующим упариванием давало 0,6 г 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихинолин-3 карбонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 282-284 С; масс-спектр (электрораспыление, m/e) M+H 325. Пример 36. 4-Хлор-7-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбонитрил. Перемешиваемую суспензию 0,54 г 7 бензилокси-4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила в 10 мл хлористого метилена охлаждали до 0 С. К ней добавляли 10 мл трихлорида бора (1 М в хлористом метилене). По мере нагревания до комнатной температуры смесь темнела, и осаждалось твердое вещество. После перемешивания в течение 1 ч дальнейшей реакции не наблюдалось. Твердое вещество (непрореагировавшее исходное вещество) отфильтровывали, оставшийся раствор охлаждали до 0 С и гасили, добавляя по каплям метанол. После упаривания растворителя остаток растворяли в смеси хлористый метилен/метанол/ ацетон. Очистку данного остатка осуществляли с использованиием хроматографии на силикагеле,элюируя при градиенте растворителя от 1 до 5 процентов метанол/хлористый метилен, получая 0,075 г 4-хлор-7-гидрокси-6-метоксихинолин-3 карбонитрила в виде желтого твердого вещества, разл. 245 С; масс-спектр (электрораспыление, m/e) M+H 235,2. 57 Пример 37. 4-Хлор-6-метокси-7-(3-пиридин-4-илпропокси)хинолин-3-карбонитрил. Смесь 0,070 г 4-хлор-7-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбонитрила, 0,062 г 3-(4 пиридил)-1-пропанола и 0,235 г трифенилфосфина в 3 мл хлористого метилена в атмосфере азота охлаждали до 0 С. К ней добавляли по каплям 0,14 мл диэтилазодикарбоксилата. Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали до объема 1 мл и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя при градиенте растворителя от 1 до 2 процентов метанол/хлористый метилен, получая 0,090 г 4-хлор-6-метокси-7-(3 пиридин-4-илпропокси)хинолин-3 карбонитрила в виде не совсем белой смолы. Пример 38. 4-Хлор-7-метоксихинолин-3 карбонитрил. Смесь 4,0 г (20 ммоль) 1,4-дигидро-7 метокси-4-оксохинолин-3-карбонитрила и 8,3 г(40 ммоль) пентахлорида фосфора нагревали при 165 С в течение 3 ч. Смесь разбавляли гексанами и собирали твердый продукт. Твердое вещество смешивали с насыщенным раствором соли и разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагировали несколько раз смесью тетрагидрофурана и этилацетата. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали через слой силикагеля, получая 3,7 г 4-хлор-7 метоксихинолин-3-карбонитрила в виде белого твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление, m/e): М+Н 218,9. Пример 39. 3-Карбэтокси-4-гидрокси-6,7 диметоксихинолин. Смесь 30,6 г 4-аминовератрола и 43,2 г диэтилэтоксиметиленмалоната нагревали при 100 С в течение 2 ч и при 165 С в течение 0,75 ч. Полученный таким образом промежуточный продукт растворяли в 600 мл дифенилового простого эфира и полученный раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и разбавляли гексаном. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном, затем простым эфиром и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 275-285 С. Пример 40. 3-Карбэтокси-4-хлор-6,7 диметоксихинолин. Смесь 28,8 г 3-карбэтокси-4-гидрокси-6,7 диметоксихинолина и 16,6 мл оксихлорида фосфора перемешивали при 110 С в течение 30 мин, охлаждали до 0 С и обрабатывали смесью льда и гидроксида аммония. Полученное серое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром и сушили, т.пл. 147150 С. Пример 41. Этил 2-циано-3-(3,4-диметоксифениламино)акрилат. Смесь 7,66 г 4-аминовератрола, 8,49 г этилэтоксиметиленцианоацетата и 20 мл толуола 58 нагревали при 100 С в течение 90 мин. Толуол упаривали, получая твердое вещество, т.пл. 150155 С. Пример 42. 1,4-Дигидро-6,7-диметокси-4 оксохинолин-3-карбонитрил. Смесь 40 г этил 2-циано-3-(3,4-диметоксифениламино)акрилата и 1,2 л Dowtherm А нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 ч, охлаждали и разбавляли гексаном. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном, затем дихлорметаном и сушили; т.пл. 330-350 С (разл.). Пример 43. 4-Хлор-6,7-диметоксихинолин 3-карбонитрил. Перемешиваемую смесь 20 г 1,4-дигидро 6,7-диметокси-4-оксохинолин-3-карбонитрила и 87 мл оксихлорида фосфора нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч,охлаждали и упаривали для удаления летучих веществ. Остаток перемешивали при 0 С со смесью дихлорметан-вода по мере добавляения твердого карбоната натрия до достижения рН 8 водного слоя. Органический слой отделяли,промывали водой, сушили и концентрировали. Перекристаллизация из дихлорметана давала твердое вещество, т.пл. 220-223 С. Пример 44. Метил 2-(диметиламинометиленамино)бензоат. К перемешиваемому раствору 7,56 г метилантранилата в 50 мл диметилформамида при 0 С добавляли в течение 15 мин 5,6 мл оксихлорида фосфора. Смесь нагревали при 55 С в течение 45 мин, охлаждали до 0 С и разбавляли дихлорметаном. Смесь подщелачивали при 0 С до рН 9 путем медленного добавления холодного 1 н. NaOH. Дихлорметановый слой отделяли,промывали водой, сушили и концентрировали до масла. Пример 45. 1,4-Дигидро-4-оксохинолин-3 карбонитрил. Перемешиваемую смесь 1,03 г метил 2(диметиламинометиленамино)бензоата, 0,54 г метоксида натрия, 1,04 мл ацетонитрила и 10 мл толуола нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали,обрабатывали водой и доводили до рН 3, добавляя разбавленную НСl. Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из этанола, получая твердое вещество, т.пл. 290-300 С. Пример 46. Метиловый эфир 4-(3 хлорпропокси)-5-метоксибензойной кислоты. Смесь 102,4 г (411,7 ммоль) 3-хлорпропилп-толуолсульфоната, 75 г (411,7 ммоль) метилового эфира 4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты, 75,7 г (547,5 ммоль) карбоната калия и 1,66 г (4,1 ммоль) хлорида метилтрикаприламмония в 900 мл ацетона интенсивно перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь фильтровали и растворитель удаляли, получая после перекристаллиза 59 ции из смеси хлороформ-гексан 106 г указанного в заголовке соединения. Пример 47. Метиловый эфир 4-(2 хлорэтокси)-5-метоксибензойной кислоты. С использованием способа, идентичного описанному в примере 46, 77 г метилового эфира 4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты,99,2 г 2-хлорэтил-п-толуолсульфоната, 77,7 г карбоната калия и 1/7 г (4,1 ммоль) хлорида метилтрикаприламмония превращали в 91,6 г указанного в заголовке соединения: масс-спектр(электрораспыление, m/e,): М+Н 245,0. Пример 48. Метиловый эфир 4-(3-хлорпропокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты. К раствору 100 г (386,5 ммоль) метилового эфира 4-(3-хлорпропокси)-5-метоксибензойной кислоты в 300 мл уксусной кислоты добавляли по каплям 100 мл 70%-ной азотной кислоты. Смесь нагревали при 50 С в течение 1 ч и затем выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический раствор промывали разбавленным гидроксидом натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли. К смеси при перемешивании добавляли эфир до осаждения твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая 98 г метилового эфира 4-(3-хлорпропокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты в виде белых кристаллов: масс-спектр (электрораспыление, m/e,): М+Н 303,8; 2M+NH4 623,9. Пример 49. Метиловый эфир 4-(2-хлорэтокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты. С использованием способа, идентичного описанному в примере 48, нитровали 85 г метилового эфира 4-(2-хлорэтокси)-5-метоксибензойной кислоты, получая 72 г указанного в заголовке соединения: масс-спектр (электрораспыление, m/e,): 2M+NH4 595,89. Пример 50. Метиловый эфир 2-амино-4-(3 хлорпропокси)-5-метоксибензойной кислоты. Смесь 91 г (299,6 ммоль) метилового эфира 4-(3-хлорпропокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты и 55,2 г (988,8 ммоль) железа механически перемешивали при кипении с обратным холодильником в смеси, содержащей 60,1 г хлорида аммония, 500 мл воды и 1300 мл метанола в течение 5,5 ч. Смесь концентрировали и смешивали с этилацетатом. Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Растворитель удаляли и остаток смешивали с 300 мл смеси эфир-гексан 2:1. При стоянии получали 73,9 г указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление, m/e): 2M-HCl+H 511,0; M+H 273,8. Пример 51. Метиловый эфир 2-амино-4-(2 хлорэтокси)-5-метоксибензойной кислоты. Смесь 68,2 г (235,4 ммоль) метилового эфира 4-(2-хлорэтокси)-5-метокси-2-нитробен 004436 60 зойной кислоты и 52,6 г (941,8 ммоль) железа механически перемешивали при кипении с обратным холодильником в смеси, содержащей 62,9 г хлорида аммония, 393 мл воды и 1021 мл метанола в течение 15 ч. Смесь концентрировали и смешивали с этилацетатом. Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Раствор сушили над сульфатом магния и фильтровали через короткую колонку с силикагелем. Раствор концентрировали до 200 мл и разбавляли 250 мл горячего гексана. При стоянии получали 47,7 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества: масс-спектр (электрораспыление, m/e)M+H 259,8. Пример 52. 7-(2-Хлорэтокси)-4-гидрокси 6-метоксихинолин-3-карбонитрил. Смесь 25 г (96,3 ммоль) метилового эфира 2-амино-4-(2-хлорэтокси)-5-метоксибензойной кислоты и 17,2 г (144,4 ммоль) диметилацеталя диметилформамида нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Остаток реагентов удаляли при пониженном давлении, оставляя 30,3 г остатка, который растворяли в 350 мл тетрагидрофурана. В отдельной колбе к перемешиваемому раствору 80,9 мл 2,5 М н-бутиллития в гексане в 300 мл тетрагидрофурана при -78 С добавляли по каплям 8,3 г(202,1 ммоль) ацетонитрила в течение 40 мин. Через 30 мин добавляли по каплям в течение 45 мин при -78 С вышеуказанный раствор амидина. Через 1 ч добавляли 27,5 мл уксусной кислоты и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Растворитель удаляли и добавляли воду. Твердый продукт собирали фильтрованием и промывали водой и простым эфиром. После сушки в вакууме получали 18,5 г указанного в заголовке соединения в виде рыжеватокоричневого порошка: масс-спектр (электрораспыление, m/e) M+H 278,8. Пример 53. 7-(3-Хлорпропокси)-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбонитрил. Используя способ примера 52 и исходя из 6,01 г соответствующего амидина, 1,58 г ацетонитрила и 15,35 мл раствора н-бутиллития, получали 3,7 г указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого порошка: массспектр (электрораспыление, m/e) M+H 292,8; 2 М+Н 584,2. Пример 54. 7-(3-Хлорпропокси)-4-хлор-6 метоксихинолин-3-карбонитрил. Смесь 3,5 г (12 ммоль) 7-(3-хлорпропокси)-4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбонитрила и 28 мл оксихлорида фосфора нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Избыток реагента удаляли при пониженном давлении. Остаток смешивали с охлажденным льдом разбавленным гидроксидом натрия и этилацетатом. Смесь экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над