Новая форма соли пантопразола, ее применение и лекарственное средство (варианты)

1 Объект изобретения Настоящее изобретение относится к новой форме соли действующего вещества пантопразола. Новая форма соли может применяться в фармацевтической промышленности для приготовления лекарственных средств. Предпосылки создания изобретения Пиридин-2-илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолы, такие как описанные, например, в ЕР-А-0005129, ЕР-А-0166287, ЕР-А-0174726 и ЕР-А-0268956, вследствие их способности ингибировать Н+/K+-АТФазу, играют важную роль при лечении болезней, обусловленных повышенной секрецией кислоты желудочного сока. Примерами поступающих в продажу действующих веществ из этой группы соединений являются 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил 2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: омепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4 диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол (INN: пантопразол), 2-[(3-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (INN: лансопразол) и 2[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил] метилсульфинил-1H-бензимидазол (INN: рабепразол). Общим свойством вышеуказанных пиридин-2-илметилсульфинил-1H-бензимидазолов является чувствительность этих действующих веществ к кислотам, которые в конечном счете необходимы для проявления их эффективности,что проявляется в их выраженной тенденции разлагаться в нейтральной, и особенно в кислой среде, с образованием сильно окрашенных продуктов разложения. Ранее, несмотря на чувствительность пиридин-2-илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолов к кислотам, предпринимались значительные усилия для того, чтобы получить стабильные и обладающие способностью храниться формы для орального введения на основе пиридин-2 илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолов. В настоящее время могут быть получены такие стабильные и обладающие способностью храниться формы для орального введения (например,таблетки или капсулы). Однако приготовление таких форм для орального введения является достаточно сложным и, кроме того, должны предприниматься определенные меры предосторожности при их упаковке для того, чтобы предназначенные для введения формы имели соответствующую стабильность при хранении даже в экстремальных условиях хранения (например, в тропиках при высокой температуре и высокой атмосферной влажности). В WO 97/41114 описан конкретный процесс приготовления магниевых солей пиридин 2-илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолов. Среди прочего, в качестве примера также описан процесс получения магниевой соли пантопразола. Согласно приведенным данным анализа по 004431 2 лученная соль представляет собой пантопразол магния в безводной форме. Описание изобретения При создании изобретения неожиданно установлено, что дигидрат магниевой соли пантопразола обладает очень высокими характеристиками стабильности, что делает его особенно пригодным для использования в твердых формах или в формах для орального введения. Он отличается в значительной степени улучшенными характеристиками стабильности как по сравнению с самим пантопразолом, так и по сравнению с полуторагидратом пантопразола натрия (форма действующего вещества, которая существует на рынке с 1994 г., ЕР 0589981), а также по сравнению с моногидратом пантопразола натрия (промежуточная форма, которая применяется при промышленном получении, ЕР 0533790). Так, дигидрат пантопразола магния полностью сохраняет стабильность в течение 4 дней при 90 С и при его хранении практически не происходит изменения окраски или разложения,в то время как полуторагидрат пантопразола натрия и моногидрат за этот период хранения окрашиваются в коричнево-красный цвет с образованием значительных количеств продуктов разложения. Таким образом, изобретение относится к дигидрату магниевой соли пантопразола (дигидрату пантопразола магния). Дигидрат пантопразола магния может применяться для лечения и предупреждения всех заболеваний, для которых считается, что они могут лечиться или их можно избежать при применении пиридин-2-илметилсульфинил-1Hбензимидазолов. В частности, дигидрат пантопразола магния может применяться при лечении болезней желудка. Учитывая его характеристики растворимости, можно предположить, что существуют возможности применения дигидрата пантопразола магния для приготовления определенных фармацевтических препаратов. Такое применение дигидрата пантопразола магния, среди прочего,особенно важно в случаях, когда действующее вещество должно высвобождаться и абсорбироваться в течение относительно продолжительного периода времени (см., например, ЕР-А 0841903). Путем объединения магниевой соли пантопразола с натриевой солью получают раствор, позволяющий достичь определенных необходимых уровней действующего вещества в крови. Таким образом, изобретение также относится к комбинированному лекарственному средству, содержащему дигидрат пантопразола магния и полуторагидрат пантопразола натрия в массовом соотношении (в пересчете на пантопразол) от 10% дигидрата пантопразола магния и 90% полуторагидрата пантопразола натрия до 3 90% дигидрата пантопразола магния и 10% полуторагидрата пантопразола натрия. Дигидрат пантопразола магния получают хорошо известным способом путем взаимодействия пантопразола или хорошо растворимой соли пантопразола (например, пантопразола натрия) с магниевой солью в воде или в смесях воды с полярными органическими растворителями (например, спиртами, предпочтительно этанолом или изопропанолом, или кетонами,например, ацетоном или бутаноном). Приемлемые магниевые соли, которые могут применяться согласно этому способу, представляют собой, например, хлорид, бромид,фторид, йодид, формиат, ацетат, пропионат,сульфат, глюконат или карбонат магния. Алкоксиды магния (например, метоксид, этоксид,(изо)пропоксид, бутоксид, гексоксид или феноксид магния) или гидроксид магния также могут подвергаться взаимодействию с пантопразолом или пантопразолом натрия в водной среде. Пример. Дигидрат бис[5-[дифторметокси]2-3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазолида магния. 3,85 кг (8,9 моля) полуторагидрата пантопразола Na [полуторагидрат[5-[дифторметокси]2-3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазолида натрия] растворяют при 20-25 С в 38,5 л очищенной воды в сосуде с мешалкой. Добавляют при перемешивании при 20-30 С в течение 3-4 ч раствор, содержащий 1,0 кг (4,90 моля) гексагидрата дихлорида магния в 8 л очищенной воды. После перемешивания в течение еще 18 ч осадившееся твердое вещество центрифугируют, промывают 23 л очищенной воды, перемешивают при 20-30 С в течение 1-2 ч в 35 л очищенной воды, вновь центрифугируют и вновь промывают 30-50 л очищенной воды. Твердый продукт сушат при 50 С в вакууме (30-50 мбар) до тех пор пока содержание остаточной воды не достигнет 4,8%. Затем продукт измельчают. Указанное в заголовке соединение получают в виде порошка от белого до бежевого цвета, и применяют непосредственно для последующей фармацевтической обработки. Выход: 3,40 кг (90% от теоретического); содержание воды: 4,5-4,6%; tпл: 194-196 С, разложение.S Теоретически pассчитано 46,58 3,91 10,19 7,77 Обнаружено 46,33 3,89 10,04 7,83 В альтернативном варианте указанное в заголовке соединение может быть получено с использованием смесей органических растворителей с водой. Для этого полуторагидрат пантопразола Na растворяют в органическом растворителе при 50-60 С. Добавляют по каплям 0,5 молярного эквивалента магниевой соли (например, 004431 4 гексагидрата хлорида магния), растворенной в воде, и раствору дают охладиться при перемешивании. Осадившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают соответствующим органическим растворителем и сушат в вакууме при 50 С до постоянной массы. Получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка. Примеры различных растворителей приведены ниже в таблице. Полутора- Органигидрат ческий пантопра- растворизола Na тель Изопропа 50 г нол 300 мл Изопропа 50 г нол 300 мл Этанол 50 г 300 мл Ацетон 50 г 300 мл Еще в одном варианте указанное в заголовке соединение может быть получено взаимодействием пантопразола с основной солью магния, такой как метилат магния, например, согласно следующему процессу: 90 г пантопразола растворяют в 700 мл 2-пропанола при 6070 С. Добавляют 13,4 г (0,5 моля) твердого метилата магния, раствору дают охладиться при перемешивании и фильтруют. После добавления 36 мл воды образовавшееся кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50 С до постоянной массы. Получают указанное в заголовке соединение с tпл 194-196 С (содержание воды 4,8%) в виде твердого вещества бежевого цвета. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дигидрат пантопразола магния. 2. Лекарственное средство, содержащее дигидрат пантопразола магния в сочетании с общепринятыми добавками. 3. Применение дигидрата пантопразола магния при лечении заболеваний желудка или кишечника. 4. Комбинированное лекарственное средство, содержащее дигидрат пантопразола магния и полуторагидрат пантопразола натрия. 5. Комбинированное лекарственное средство, содержащее дигидрат пантопразола магния и полуторагидрат пантопразола натрия в массовом соотношении (в пересчете на пантопразол) от 10% дигидрата пантопразола магния и 90% полуторагидрата пантопразола натрия до 90% дигидрата пантопразола магния и 10% полуторагидрата пантопразола натрия. 6. Комбинированное лекарственное средство, содержащее дигидрат пантопразола магния и полуторагидрат пантопразола натрия в массовом соотношении (в пересчете на пантопразол) от 25% дигидрата пантопразола магния и 75% полуторагидрата пантопразола натрия до 75% дигидрата пантопразола магния и 25% полуторагидрата пантопразола натрия. 7. Комбинированное лекарственное средство, содержащее дигидрат пантопразола магния и полуторагидрат пантопразола натрия в 6 массовом соотношении (в пересчете на пантопразол) от 40% дигидрата пантопразола магния и 60% полуторагидрата пантопразола натрия до 60% дигидрата пантопразола магния и 40% полуторагидрата пантопразола натрия.