Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе

1 Изобретение относится к биологически активным модифицированным аминокислотам и лекарственному средству на их основе. Известны модифицированные аминокислоты, в частности моно- и дипептиды, пригодные в качестве средства, способствующего росту, и в комбинации с фактором IGF-1 в качестве средства для лечения диабета типа II (см. заявкуWO 96/15148, опубликованную 23 мая 1996 г.). Задачей изобретения является расширение ассортимента биологически активных модифицированных аминокислот, которые проявляют антагонистические свойства в отношении родственного гену кальцитонина пептида. Поставленная задача решается предлагаемыми модифицированными аминокислотами общей формулы (I)R означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, который замещен циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, одной или двумя фенильными группами,1-нафтилом,2 нафтилом или 4-бифенилилом, причем указанные ароматические остатки дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксигруппой, аминогруппой или ацетиламиногруппой, 2-пирролилом, 3 пирролилом, пиридинилом, 1 Н-индол-3-илом,хинолинилом или изохинолинилом; незамещенную или дополнительно замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом,гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными,2-пирролилом, 3-пирролилом, пиридинилом, 1 Н-индол-3-илом, хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (II) где р означает числа 1 или 2; о означает число 2 или, если Y1, Y2 одновременно не являются атомами азота, также число 1;Y1 означает атом азота, если R5 представляет собой свободную электронную пару, или атом углерода,Y2 означает атом азота или метиновую группу,R5 означает свободную электронную пару,если Y1 представляет собой атом азота, или,если Y1 представляет собой атом углерода, означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, цианогруппу или фенил,R6 означает атом водорода или, если Y не является атомом азота, также вместе с R5 означает дополнительную связь,R7 означает атом водорода или, если Y1 не является атомом азота и R5 и R6 вместе представляют собой дополнительную связь, также вместе с RN означает 1,4-бутадиениленовую группу,RN означает атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, который может быть замещен одной или двумя фенильными или пиридинильными группами, причем заместители могут быть одинаковыми или разными или гидроксилом или метоксигруппой, фенил, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метальными группами,нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой,трифторметилом, гидроксилом или цианогруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, замещенный метилендиоксигруппой фенил, 2-пиридинил, 4-пиридинил,аминогруппу, бензоиламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил, метоксикарбонил,этоксикарбонил, аминокарбониламиногруппу,метиламинокарбониламиногруппу, N-(аминокарбонил)-N-метиламиногруппу, N-(метиламинокарбонил)-N-метиламиногруппу, N-(аминокарбонил)-N-(4-фторфенил)аминогруппу,N(метиламинокарбонил)-N-фениламиногруппу,фениламинокарбониламиногруппу,[N-фенил(метиламино)]карбониламиногруппу, N-(фениламинокарбонил)-N-метиламиногруппу, N-(фениламинокарбонил)-N-фениламиногруппу, бензоиламинокарбониламиногруппу,N-(аминокарбонил)-N-фениламиногруппу,незамещенную или замещенную в фенильном кольце аминокарбониламиногруппой или метилсульфониламиногруппой фениламиногруппу, 1,3-дигидро 4-фенил-2 Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро 4-(3-тиенил)-2 Н-2-оксоимидазол-1-ил,1,3 дигидро-5-фенил-2 Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3 дигидро-2(2 Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1,3,3 а,4,5,6,7,7 а-октагидро-2(2 Н)-оксобензимидазол-1 ил, 1 Н-индол-3-ил, 2,4(1H,3 Н)-диоксохиназолин-3-ил, 1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5b]пиридин-3-ил, 1,3(2 Н)-диоксо-1H-изоиндол-2 ил, 1 Н-бензимидазол-1-ил, 3,4-дигидро-2(1 Н)оксохиназолин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-1-ил, 2(3 Н)-оксобензоксазол-3-ил, 1,3 дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-d]пиримидин-3 ил, 2,3,4,5-тетрагидро-2(1H)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1H)-оксопиридо[2,3 3(4 Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил,2,4(1H,3H)-диоксотиено[3,4-d]пиримидин-3-ил,3,4-дигидро-2(1H)-оксотиено[3,4-d]пиримидин 3-ил, 3,4-дигидро-2(1 Н)-оксотиено[3,2-d]пиримидин-3-ил, 2,4-дигидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо 1,2,4-триазол-2-ил,1,3-дигидро-5-метил-4 фенил-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил, 2,5-диоксо-4 фенилимидазолидин-1-ил, 2,5-диоксо-4-(фенилметил)имидазолидин-1-ил,3,4-дигидро-2,2 диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3-ил,1,3 дигидро-4-(4-бифенилил)-2(2 Н)-оксоимидазол 1-ил, 1,3-дигидро-4-(2-нафтил)-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил,1,3-дигидро-4,5-дифенил-2(2 Н)оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо-[4,5-с]хинолин-3-ил, 4-фенил-2(1H)-оксопиримидин-1-ил, 4-[3,4-дигидро-2-(1H)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил,3,4-дигидро 2(1H)-оксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил, 3,4 дигидро-2(1H)-оксопиридо[4,3-d]пиримидин-3 ил или 2,3-дигидро-4(1 Н)-оксохиназолин-3-ил,причем вышеуказанные моно- и бигетероциклы у одного из атомов азота могут быть замещены метоксикарбонилметилом, и/или вышеуказанные моно- и бигетероциклы в углеродном скелете и/или в содержащихся в этих остатках фенильных группах могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома,метилом, трифторметилом, метоксигруппой,гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой,фенилом, фенилметилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом,метиламинокарбонилом,гидроксиэтиламинокарбонилом, (4-морфолинил)карбонилом, (1-пиперидинил)карбонилом или (4 метил-1-пиперазинил)карбонилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними трех заместителей, или, если Y1 не является атомом азота и R5 и R6 вместе представляют собой дополнительную связь, RN вместе с R7 также означает 1,4 бутадиениленовую группу; или, если Y1 представляет собой атом углерода, RN вместе с R5 при включении Y1 означает также карбонил или насыщенный или однократно ненасыщенный пяти- или шестичленный 1,3-диазагетероцикл, который может содержать в цикле одну карбонильную группу,соседнюю с атомом азота, у одного из атомов азота может быть замещен фенилом, и, если он ненасыщен, может быть также конденсирован по двойной связи с бензольным циклом;X означает атом кислорода или два атома водорода;Z означает метиленовую группу или группу -NR1-, в которой R1 означает атом водорода или метил;R2 означает фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1 Н-индол-3-ил, 1 метил-1 Н-индол-3-ил,1-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-1 Н-индол-3-ил, 2-тиенил, 3-тиенил,тиазолил или алкилтиазолил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, пиридинил или хинолинил, причем вышеуказанные фенильные и нафтильные остатки могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома,разветвленными или неразветвленными алкильными группами с количеством атомов углерода до пяти, алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода, винилом, аллилом, трифторметилом, метилсульфонилоксигруппой, 2-(диметиламино) этоксигруппой, гидроксилом, цианогруппой,нитрогруппой или аминогруппой, тетразолилом,фенилом, пиридинилом, тиазолилом или фурилом, при этом заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними пяти заместителей,А означает связь или связанный через карбонильную группу с NR3R4-группой общей формулы (I) двухвалентный остаток формулы где R8 и R9 вместе означают н-пропиленовую группу или R8 означает атом водорода или метил иR9 означает атом водорода или неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который на конце может быть замещен аминогруппой,метиламиногруппой,диметиламиногруппой,аминоиминометиламиногруппой или аминокарбониламиногруппой, причем в вышеуказанных заместителях связанный с атомом азота атом водорода может быть заменен защитной группой, например, фенилметоксикарбонилом или трет-бутилоксикарбонилом,R3 означает атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминогруппой, метиламиногруппой, диметиламиногруппой или 4-(1-пиперидинил)-1 пиперидинилом,R4 означает атом водорода, метил или этил; илиR3 и R4 вместе с включенным атомом азота означают остаток общей формулы (IV)Y3 означает атом углерода или, если R представляет собой свободную электронную пару, также атом азота;R10 означает атом водорода, алкил, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, фениламинокарбониламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилметил, карбоксиметил, карбоксил или циклоалкил с 4-7 атомами углерода в цикле,бензоил, пиридинилкарбонил, фенил, пиридинил и диазинил, которые в углеродном скелете могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, ацетилом, метилом, этилом или метоксигруппой или диметиламиноалкилом с 1-4 атомами углерода в алкильной части, незамещенным или замещенным в алкильном остатке гидроксилом, связанный через атом азота 1,3 дигидро-2-оксо-2 Н-имидазолил, который может быть конденсирован по двойной связи с бензольным или пиридиновым циклом; 1 пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-(диметиламино)-1-пиперидинил, 4-пиперидинил или 4 морфолинил,причем атом азота 4 пиперидинила может быть замещен алканоилом или алкилом, соответственно, с 1-7 атомами углерода, бензоилом, метилсульфонилом, 3 карбоксипропионилом, циклопропилметилом,алкоксикарбонилметилом или карбоксиметилом или защитной группой, например, фенилметоксикарбонилом или трет-бутилоксикарбонилом,гексагидро-1 Н-1-азепинил,8 метил-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил, 4-алкил-1 пиперазинил,гексагидро-4-алкил-1 Н-1,4-диазепин-1-ил,1-алкил-4-пиперидинилкарбонил или 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил; илиR10 вместе с R12 и Y3 означает пятичленный циклоалифатический остаток, в котором одна метиленовая группа может быть заменена иминогруппой или метилиминогруппой,R12 означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, который на конце может быть замещен 1-пирролидинилом, 1 пиперидинилом или 4-метил-1-пиперазинилом,метоксикарбонил, этоксикарбонил, цианогруппу, свободную электронную пару, если Y3 представляет собой атом азота; каждый из R13 и R14 означает атом водорода; или, если Y3 означает атом углерода, то R12 вместе с R14 также означает дальнейшую углерод-углеродную связь, причем R10 имеет вышеуказанное значение и R13 представляет собой атом водорода; или, если Y3 означает атом углерода, то R12 вместе с R14 также означает дальнейшую углерод-углеродную связь и R10 вместе с R13 и включенной двойной 6 связью означает приконденсированную через пятичленный цикл индольную группу; причем все вышеуказанные алкильные группы, а также имеющиеся в других указанных остатках алкильные группы, если не указано ничего другого, могут содержать 1-3 атома углерода,при условии, что А не означает связи, еслиR означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или на конце замещенный арилом из числа фенила, 1-нафтила и 2 нафтила, незамещенным или замещенным атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксильной, амино- или ацетиламиногруппой, X означает атом кислорода, Н означает метиламиногруппу, m означает число 0, n означает число 1, R2 означает арил из числа фосгена, 1-нафтила и 2-нафтила, незамещенный или нитро-, ди- или тризамещенный атомами фтора, хлора или брома, неразветвленными или разветвленными алкильными группами с 1-5 атомами углерода,алкоксильными группами с 1-3 атомами углерода, трифторметилом, гидроксилом, нитро-, амино- или цианогруппами, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными, R3 означает алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный на конце аминогруппой и R4 и R11 означают атом водорода, их таутомерами, диастереомерами, энантиомерами и солями. Предпочитаются модифицированные аминокислоты общей формулы (I), в которых частичная аминокислотная структура формулы (V) имеет D-, соответственно, (R)-конфигурацию и в отношении возможно имеющейся в остатке А частичной аминокислотной структуры формулы имеет L-, соответственно, (S)-конфигурацию или в которых частичная структура формулы в пространственном отношении аналогична частичной структуре формулы (V) в (R)конфигурации. 7 В частности предпочитаются модифицированные аминокислоты общей формулы (I), выбранные из группы, включающей 10 В нижепредставленных примерах осуществления изобретения получены и испытаны следующие соединения вышеприведенной общей формулы (I).(672) (R,S)-1-[2-(3,4-дихлорфенил)метил]4-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)1-пиперидинил]-1,4-диоксобутил]-4-[4-(диметиламинометил)фенил]пиперидин; и их соли. Соединения общей формулы (I) получают в принципе известными способами, причем особенно используют способы, известные из химии пептидов (см., например, Хоубен-Вайь, Methoden der organischen Chemie, т. 15/2). В качестве защитных для аминогруппы групп можно использовать описанные в руководстве ХоубенВайь, Methoden der organischen Chemie, т. 15/1, 53 группы, причем предпочтительными являются защитные для уретановой функции группы, как,например, флуоренилметоксикарбонил, фенилметоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил. Возможно имеющиеся в остатках R2 и/или А соединений общей формулы (I) или в их предшественниках функциональные группы для предотвращения побочных реакций дополнительно защищают пригодными защитными группами (см., например, G.B. Fields и др., Int. J.Peptide Protein Res., 35, 161 [1990]; T.W. Greene. Защитные группы в органическом синтезе). В качестве такого рода защищенных в боковых цепях аминокислот следует особенно упомянутьArg(NO2), Arg(Mtr), Arg(ди-Z), Arg(Pmc),Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z),которые, возможно в форме производных, как правило, имеются в продаже. При этом особенно нужно обращать внимание на то, что для защиты -аминогруппы и аминогруппы боковых цепей используют так называемые ортогональные комбинации защитных групп, как, например,Защитная группа для аминогруппы боковой цепи п-толуолсульфонил фенилметоксикарбонил Защитная группа для аминогруппы фенилметоксикарбонил трет-бутоксикарбонил(4-метоксифенил)метоксикарбонил трет-бутоксикарбонил адамантилоксикарбонил бифенилилизопропилоксикарбонил изоникотиноилоксикарбонил о-нитрофенилсульфенил формил Фенилметоксикарбонил п-толуолсульфонил о-нитрофенилсульфенил бифенилилизопропилоксикарбонил 9-флуоренилметоксикарбонил трет-бутоксикарбонил Вместо защиты находящихся в боковых цепях аминогрупп можно использовать также содержащие предшественники функциональных групп, замещенные в боковой цепи в особенности нитро- или цианогруппой аминокислоты,или их производные, например, 5-цианнорвалин. Основные функциональные группы в боковой цепи не имеющихся в продаже аминокислот, которые содержат, например,аминоиминометильные группы, можно защи 54 щать таким же образом, как это известно для защиты боковых цепей аргинина и его производных (см. также М. Bodanszky "Химия пептидов", изд. Springer, 1988, с. 94-97); в качестве защитных групп для аминоиминометильной группы особенно пригодны следующие защитные группы: п-толуолсульфонил, мезитиленсульфонил, метокситриметилфенилсульфонил(Рmc), пентахлорфеноксикарбонил и нитрогруппа. Для реакции прямого сочетания используют известные из химии пептидов методы (см.,например, Губен-Вейл. Методы органической химии, т. 15/2). Предпочтительно применяют карбодиимиды, как, например, дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, О(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат или -тетрафторборат или 1 Н-бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат. Путем добавки 1-гидроксибензотриазола или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина в желательном случае дополнительно можно подавлять рацемизацию или увеличивать скорость реакции. Реакции сочетания обычно осуществляют при использовании эквимолярных количеств компонентов для реакции сочетания, а также реагента сочетания, в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран,ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон или смеси из этих растворителей, и при температурах от -30 до+30 С, предпочтительно от -20 до +20 С. Если необходимо, в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтителен Nэтилдиизопропиламин (основание Хнига). В качестве другого способа сочетания для синтеза соединений общей формулы (I) используют так называемый "ангидридный способ"Springer, 1988, с. 58-59; М. Bodanszky. Принципы синтеза пептидов, изд. Springer, 1984, с. 2127). Предпочтителен "способ через смешанный ангидрид" по варианту согласно Вогану (J.R.[1951]), в случае которого при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, как 4-метилморфолин или 4-этилморфолин, получают смешанный ангидрид из вводимой в реакцию сочетания, в случае необходимости защищенной по аминогруппе в положении 2 -аминокислоты и моноизобутилового эфира угольной кислоты. Получение этого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами проводят по одностадийному способу при использовании вышеуказанных растворителей и при температурах от -20 до 55 Возможно, имеющиеся в боковых цепях аминокислотных частичных структур защитные группы после получения замещенного на аминоконце и карбоксильном конце аминокислотного производного затем отщепляют с помощью пригодных, в принципе также известных из литературы реагентов, а именно, арилсульфонильные и гетероарилсульфонильные защитные группы отщепляют предпочтительно путем ацидолиза, т.е. путем воздействия сильных кислот, предпочтительно трифторуксусной кислоты; нитро- и арилметоксикарбонильные защитные группы отщепляют путем гидрогенолиза,например, с помощью водорода в присутствии палладиевой черни и при использовании ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя. Если субстрат содержит чувствительные к гидрогенолизу функциональные группы, например,атомы галогенов, как хлор, бром или иод, фенилметанольную или гетероарилметанольную функцию или другую бензилгетероатомную связь, в особенности связь бензил-кислород, то нитрогруппу отщепляют также негидрогенолитическим путем, например, с помощью цинка в 2 н. трифторуксусной кислоте (см. также A.Sci. Hung., 85 (3), 327-332 [1975]; C. A., 83,206526y [1975]), с помощью хлорида двухвалентного олова в 60%-ной водной муравьиной кислоте (см. также: SUNSTAR КК, заявка на патент Японии 3271-299), с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты (см. также А.Berti, J. Antibiot., 42 (12), 1800-1816 [1989]) или избыточного количества 20%-ного раствора хлорида трехвалентного титана в водном метаноле и в присутствии водного раствора ацетата аммония в качестве буфера при температуре 24 С (см. также R.M. Freidinger, R. Hirschmann и[1978]). Возможно имеющиеся в боковой цепи аминокислоты предшественники функциональных групп также затем путем гидрогенолиза можно переводить в целевые аминогруппы; при этом нитроалкильные группы в известных химику условиях превращаются в аминоалкильные группы, цианогруппа превращается в аминометильную группу. Цианогруппы вместо этого также можно восстанавливать с помощью селективных по отношению к другим, содержащимся в молекуле, критическим функциональным группам, в особенности амидным группам, комплексных гидридов (см. также J. Seyden-Penne "Восстановление с помощью алюмо- и боргидридов в органическом синтезе", VCH Publishers Inc.,1991, с. 132 и последующие), например, с помощью натрийборгидрида в метаноле и в присутствии хлорида двухвалентного кобальта, с помощью натрийборгидрида в тетрагидрофура 004037 56 не в присутствии трифторуксусной кислоты или с помощью тетракис-(н-бутил)аммонийборгидрида в дихлорметане; также возможно восстановление алифатических нитрогрупп до первичных аминогрупп с помощью натрийборгидрида в присутствии хлорида двухвалентного олова или ацетилацетоната двухвалентной меди,не затрагивая имеющихся в соединениях типа I карбоксамидных групп (см. также J. SeydenPenne, "Восстановление с помощью алюмо- и боргидридов в органическом синтезе", VCHPublishers Inc., 1991, с. 137 и последующие). Для получения предлагаемых согласно изобретению соединений общей формулы (I) особенно пригодны следующие способы: а). Для получения соединений общей формулы (I), в которойR означает неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, который на конце замещен циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, одной или двумя фенильными группами, 1-нафтилом,2-нафтилом или 4-бифенилилом, причем указанные ароматические остатки дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксигруппой, аминогруппой или ацетиламиногруппой, 2-пирролилом, 3 пирролилом, пиридинилом, 1 Н-индол-3-илом,хинолинилом или изохинолинилом, или остаток формулы (I) где р означает числа 1 или 2; о означает число 2 или, если Y1 Y2 одновременно не являются атомами азота, также число 1;Y1 означает атом азота, если R5 представляет собой свободную электронную пару, или атом углерода,Y2 означает атом азота или метиновую группу,R5 означает свободную электронную пару,если Y1 представляет собой атом азота, или,если Y1 представляет собой атом углерода, означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, цианогруппу или фенил,R6 означает атом водорода или, если Y не является атомом азота, также вместе с R5 означает дополнительную связь,R7 означает атом водорода или, если Y1 не является атомом азота и R5 и R8 вместе представляют собой дополнительную связь, также вместе с RN означает 1,4-бутадиениленовую группу,RN означает атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, который на конце может быть замещен одной или двумя фенильными или пиридинильными группами, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 57 гидроксилом или метоксигруппой, фенил, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом или цианогруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, замещенный метилендиоксигруппой фенил, 2-пиридинил, 4-пиридинил, аминогруппу, бензоиламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбониламиногруппу, метиламинокарбониламиногруппу, N-(аминокарбонил)N-метиламиногруппу,N-(метиламинокарбонил)-N-метиламиногруппу, N-(аминокарбонил)N-(4-фторфенил)аминогруппу, N-(метиламинокарбонил)-N-фениламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, [N-фенил(метиламино)] карбониламиногруппу,N-(фениламинокарбонил)-N-метиламиногруппу, N-(фениламинокарбонил)-N-фениламиногруппу,бензоиламинокарбониламиногруппу, N-(аминокарбонил)-Nфениламиногруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце аминокарбониламиногруппой или метилсульфониламиногруппой фениламиногруппу, 1,3-дигидро-4-фенил 2 Н-2-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-4-(3-тиенил)-2 Н-2-оксоимидазол-1-ил,1,3-дигидро-5 фенил-2 Н-2-оксоимидазол-1-ил,1,3-дигидро 2(2 Н)-оксобензимидазол-1-ил, 1,3,3 а,4,5,6,7,7 аоктагидро-2(2 Н)-оксобензимидазол-1-ил,1 Ниндол-3-ил, 2,4(1 Н,3 Н)-диоксохиназолин-3-ил,1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-b]пиридин 3-ил, 1,3(2 Н)-диоксо-1 Н-изоиндол-2-ил, 1 Нбензимидазол-1-ил, 3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил,3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-1-ил, 2(3 Н)-оксобензоксазол-3-ил, 1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-d]пиримидин-3-ил,2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1 Н)-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-3-ил, 2(1 Н)-оксохинолин-3-ил, 3,4 дигидро-2(1 Н)-оксохинолин-3-ил, 2(1 Н)-оксохиноксалин-3-ил,3,4,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидро 2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил, 1,1-диоксидо-3(4 Н)оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил, 2,4(1 Н, 3 Н)диоксотиено[3,4-d]пиримидин-3-ил, 3,4-дигидро-2(1 Н)-оксотиено[3,4-d]пиримидин-3-ил, 3,4 дигидро-2(1 Н)-оксотиено[3,2-d]пиримидин-3 ил, 2,4-дигидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил, 1,3-дигидро-5-метил-4-фенил-2(2 Н)оксоимидазол-1-ил, 2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-1-ил, 2,5-диоксо-4-(фенилметил)имидазолидин-1-ил, 3,4-дигидро-2,2-диоксидо-2,1,3 бензотиадиазин-3-ил, 1,3-дигидро-4-(4-бифенилил)-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-4(2-нафтил)-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3-дигидро-4,5-дифенил-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил, 1,3 дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил,4-фенил-2(1H)-оксопиримидин-1-ил,4-[3,4 дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил,3,4-дигидро-2(1H)-оксопиридо[3,4-d] пиримидин-3-ил,3,4-дигидро-2(1 Н)-оксопиридо[4,3-d]пиримидин-3-ил или 2,3-дигидро 004037 58 4(1H)-оксохиназолин-3-ил, причем вышеуказанные моно- и бигетероциклы у одного из атомов азота могут быть замещены метоксикарбонилметилом, и/или вышеуказанные моно- и бигетероциклы в углеродном скелете и/или в содержащихся в этих остатках фенильных группах могут быть моно-, ди- или тризамещены атомами фтора, хлора или брома, метилом, трифторметилом, метоксигруппой, гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой, фенилом, фенилметилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом,гидроксиэтиламинокарбонилом,(4-морфолинил)карбонилом, (1-пиперидинил) карбонилом или(4-метил-1-пиперазинил) карбонилом, причем заместители могут быть одинаковыми или разными и исключено многократное замещение с помощью указанных последними трех заместителей, или, если Y1 не является атомом азота и R5 и R6 вместе представляют собой дополнительную связь, RN вместе с R7 также означает 1,4-бутадиениленовую группу; или, если Y1 представляет собой атом углерода, RN вместе с R5 при включении Y1 означает также карбонил или насыщенный или однократно ненасыщенный пяти- или шестичленный 1,3-диазагетероцикл, который может содержать в цикле одну карбонильную группу,соседнюю с одним из атомов азота, у одного из атомов азота может быть замещен фенилом, и,если он ненасыщен, может быть также конденсирован по двойной связи с бензольным кольцом,Z означает NR1-группу, причем R1 имеет вышеуказанное значение, осуществляют реакцию сочетания карбоновых кислот общей формулы (VII)(VII),в которой R имеет вышеуказанное значение,с соединениями общей формулы (VIII)R2, R3, R4, R11, А, X, m и n имеют вышеуказанные значения,Z означает NR1-rpynny, причем R1 имеет вышеуказанное значение,и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам. Реакцию сочетания проводят при применении известных из химии пептидов и вышеописанных способов, в особенности при использовании дициклогексил- карбодиимида, диизопропилкарбодиимида,О-(1 Н-бензотриазол-1 ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфос 59 фата,О-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуронийтетрафторбората или 1 Нбензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфата в качестве реагентов, или по способу через смешанный ангидрид. б). Для получения соединений общей формулы (I), в которой R имеет указанное в п. а) значение, Z означает NR1-группу и R2, R3, R4,R11, А, X, m и n имеют вышеуказанные значения, осуществляют реакцию сочетания соединений общей формулы (IX)Nu означает удаляемую группу, например,атом галогена, как атом хлора, брома или иода; алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильной части; незамещенную или моно-, ди- или тризамещенную атомами хлора или брома, метилом или нитрогруппой фенилсульфонилоксигруппу или нафтилсульфонилоксигруппу, причем заместители могут быть одинаковыми или разными; 1 Н-имидазол-1-ил; незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами в углеродном скелете 1 Н-пиразол-1-ил; 1H-1,2,4-тризол-1-ил, 1 Н 1,2,3-триазол-1-ил,1 Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил; винил, пропаргил, п-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, пиранил или пиридинил; диметиламинилоксигруппу,2(1 Н)-оксопиридин-1-илоксигруппу, 2,5-диоксопирролидин-1-илоксигруппу, фталимидилоксигруппу, 1 Н-бензотриазол-1-илоксигруппу или азидогруппу,с соединениями общей формулы (VIII)R2, R3, R4, R11, А, X, m и n имеют вышеуказанные значения,Z означает NR1-группу, причем R1 имеет вышеуказанное значение,и, если необходимо, затем осуществляют отщепление защитных групп или модификацию предшественников функциональных групп согласно вышеописанным способам. Взаимодействие осуществляют в условиях реакции Шоттена-Баумана или Айнгорна, т.е. компоненты вводят во взаимодействие в присутствии по крайней мере одного эквивалента вспомогательного основания при температурах от -50 до +120 С, предпочтительно от -10 до+30 С, и, в случае необходимости, в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительно используют гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, как, например, гидроксид натрия, гидро 004037 60 ксид калия или гидроксид бария; карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия; ацетаты щелочных металлов, как, например, ацетат натрия или калия; а также третичные амины,как, например, пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, N-этилдициклогексиламин, 1,4 диазабицикло[2.2.2]октан или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; в качестве растворителей предпочтительно используют, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон или их смеси; если в качестве вспомогательных оснований используют гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты или ацетаты щелочных метллов, то к реакционной смеси можно также добавлять воду в качестве сорастворителя. в). Для получения соединений общей формулы (I), в которойR означает незамещенную или замещенную у атома азота метилом или этилом неразветвленную алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, которая на конце замещена циклоалкилом с 5-7 атомами углерода, фенилом, который может быть моно- или дизамещен атомами фтора, хлора или брома, метилом, нитрогруппой, метоксигруппой, трифторметилом, гидроксилом, аминогруппой или ацетиламиногруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, 2-пирролилом, 3 пирролилом, пиридинилом, 1 Н-индол-3-илом,хинолинилом или изохинолинилом,или остаток формулы (II) где р означает числа 1 или 2; о означает число 2 или, если Y1, Y2 одновременно не являются атомами азота, также число 1;Y1 означает атом азота, если R5 представляет собой свободную электронную пару, или атом углерода,Y2 означает атом азота или метиновую группу,R5 означает свободную электронную пару,если Y1 представляет собой атом азота, или,если Y1 представляет собой атом углерода, означает атом водорода, алкил с одним или двумя атомами углерода, цианогруппу или фенил,R6 означает атом водорода или, если Y не является атомом азота, также вместе с R5 означает дополнительную связь,R7 означает атом водорода или, если Y1 не является атомом азота и R5 и R6 вместе представляют собой дополнительную связь, также