Предотвращение рецидива мигрени

1 Данное изобретение относится к применению элетриптана для производства лекарственного препарата для предотвращения рецидива мигрени. Было показано, что агонисты рецептора 5HT1B/1D, такие как соединения, известные под названием "триптаны", обладают высокой эффективностью для лечения мигрени. Примеры таких производных триптана включают элетриптан, суматриптан, наратриптан, ризатриптан,золмитриптан, алмотриптан и фроватриптан. Элетриптан, 3-([1-метилпирролидин-2-(R)ил]метил)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1H-индол,описан в WO-A-92/06973. Предпочтительная бромгидратная солевая форма элетриптана раскрыта в WO-A-96/06842. В WO-A-99/01135 описывается фармацевтическая готовая форма композиции, включающая гемисульфат элетриптана и кофеин. Обычно мигрень подразделяется на два типа, "мигрень с аурой" и "мигрень без ауры". Аура представляет собой комплекс очаговых неврологических симптомов, который инициирует или сопровождает приступ. Мигрень с аурой обычно определяется как идиопатическое, рецидивирующее расстройство, проявляющееся приступами неврологических симптомов, однозначно локализуемых в коре головного мозга или в стволовом отделе мозга, обычно развивающихся постепенно на протяжении 5-20 мин и длящихся менее 60 мин. Головная боль, тошнота и/или светобоязнь обычно следуют за неврологическими симптомами ауры непосредственно или после свободного от симптомов интервала длительностью менее 1 ч. Мигреневая головная боль обычно длится от 4 до 72 ч, но может полностью отсутствовать. Мигрень без ауры обычно определяется как идиопатическое, рецидивирующее расстройство в виде головной боли, проявляющееся в приступах, которые длятся от 4 до 72 ч. Типичными признаками головной боли при мигрени являются локализация с одной стороны,пульсирующий характер, умеренная или выраженная интенсивность, усиление под влиянием обычной физической активности и связь с тошнотой, светобоязнью или звукобоязнью. У большинства пациентов имеют место исключительно приступы мигрени без ауры. Представляется также, что у пациентов, имеющих частые приступы с аурой, бывают также приступы без ауры. "Продромальные симптомы" могут иметь место или за несколько часов,или за день-два до приступа мигрени (с аурой или без нее). Эти симптомы часто состоят из общих признаков, таких как повышенная активность, пониженная активность, депрессия, страстная тяга к определенным пищевым продуктам, повторная зевота и подобные атипичные симптомы. 2 Рецидив мигрени классифицируется как состояние, отдельное от самой мигрени, и может определяться как возврат умеренной или тяжелой мигреневой головной боли в пределах 24 ч от момента приема первой дозы лекарственного препарата от состояния отсутствия или незначительной мигреневой головной боли в пределах 2 ч от приема первой дозы лекарственного препарата. Существует свидетельство того, что хотя производное триптана может обеспечивать эффективное облегчение мигреневой головной боли, применение такого производного в действительности приводит к состоянию рецидива мигрени, развивающегося со скоростью, которая характерна для конкретного применяемого производного триптана. Действительно, при применении производного триптана типичная частота рецидива мигрени на приступ мигрени составляет порядка 30%. Необходимо четко различать или лечение мигрени, предназначенное для лечения установленной мигреневой головной боли, или лечение рецидива мигрени, то есть лечение рецидива установленной мигреневой головной боли и предотвращение рецидива мигрени, то есть лечение пациента в предвидении рецидива мигреневой головной боли для предотвращения этого рецидива. Следует отметить, что не все пациенты страдают определенным выше рецидивом мигрени. К настоящему времени не было показано никаких агонистов рецептора 5HT1B/1D для предотвращения рецидива мигрени, да и это просто невозможно предсказать для какого-либо конкретного соединения, даже если оно ранее было показано для лечения мигрени. В действительности, в настоящее время ни один "триптан" не показан для предотвращения рецидива мигрени. Причина непредсказуемого предотвращения рецидива мигрени состоит в том, что этиология рецидива мигрени непонятна. Кроме того, почти ничего не известно о характеристиках пациентов, у которых имеется тенденция испытывать рецидив мигрени или, альтернативно, о характеристиках мигреневых головных болей, рецидив которых вероятен. Публикация в Cephalgia, 14, 330-338 (1994) раскрывает, что пероральный прием суматриптана в дозе 100 мг в пределах 2 ч устраняет приблизительно 60% приступов мигрени, но что в пределах 24 ч головная боль может возобновиться. Если через 2 ч принимается еще одна таблетка суматриптана, это не повышает первоначальную эффективность и не предотвращает,не задерживает рецидив мигрени. Однако введение дополнительной таблетки суматриптана высоко эффективно при лечении установленного рецидива мигрени. Кроме того, публикация вNeurology, 45, 1505-1509 (1995) раскрывает, что приблизительно в 40% случаев приступов мигрени, успешно снятых подкожным введением 3 суматриптана в дозе 6 мг, в пределах 24 ч может произойти рецидив мигрени. Однако пероральный прием суматриптана в дозе 100 мг через 4 ч после первоначального подкожного введения суматриптана в дозе 6 мг не предотвращает рецидив мигрени, но значительно задерживает время возникновения рецидива мигрени. К удивлению в настоящее время было обнаружено, что элетриптан может применяться для предотвращения рецидива мигрени. Соответственно, настоящее изобретение относится к применению элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли или композиции для производства лекарственного препарата для предотвращения рецидива мигрени. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предотвращения рецидива мигрени, включающему введение пациенту эффективного количества элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли или композиции. Фармацевтически приемлемые соли элетриптана включают его соли присоединения кислот или его соли оснований. Подходящие кислотноаддитивные соли или соли присоединения кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и их примерами являются хлоргидраты, бромгидраты, йодгидраты, сульфаты, бисульфаты, нитраты, фосфаты, гидрофосфаты, ацетаты, малеаты, фумараты, лактаты, тартраты, цитраты, глюконаты, сукцинаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, паратолуолсульфонаты и памоаты. Подходящие соли оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и их примерами являются соли натрия,калия, кальция, магния и цинка. Обзор подходящих солей дан в публикации Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными солями для применения в настоящем изобретении являются соли: бромгидрат и сульфат, включая гемисульфат. Объем настоящего изобретения включает также полиморфы, сольваты и меченые радиоактивными изотопами производные элетриптана или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые сольваты элетриптана и его фармацевтически приемлемые соли включают его гидраты. Фармацевтически приемлемую соль элетриптана можно легко получить смешением вместе растворов элетриптана и желаемой кислоты или основания с учетом целесообразности. Соль может осаждаться из раствора и собираться с помощью фильтрования или может выделяться с помощью выпаривания растворителя. Элетриптан или его соль может вводиться отдельно, но обычно вводится в смеси с подходящим фармацевтическим наполнителем или эксципиентом, растворителем или носителем,выбранным с учетом предполагаемого пути вве 004036 4 дения и стандартной фармацевтической практики. Например, элетриптан или его соль может вводиться перорально или сублингвально в форме таблеток, капсул, драже, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие агенты, для применения с немедленным и регулируемым высвобождением. Такие таблетки могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция,вторичный кислый фосфорнокислый кальций и глицин, разрыхлители, такие как крахмал, натриевая кроскамеллоза и некоторые комплексные силикаты, и грануляционные связующие,такие как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь акации. Кроме того, могут включаться в состав смазывающие вещества,такие как стеарат магния, глицерилбенгенат и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться в качестве наполниелей в желатиновых капсулах. Предпочтительные наполнители в данном отношении включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Для водных суспензий и/или элексиров элетриптан или его соль могут комбинироваться с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красящими веществами или красителями, с эмульсифицирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями,такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их сочетаниями. Элетриптан или его соль могут также инъецироваться парентерально, например, внутривенно, внутрибрюшинно, под мозговые оболочки, в желудочки головного мозга, внутригрудинно, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или он может вводиться с помощью инфузионных приемов. Его лучше всего применять в форме стерильного водного раствора,который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы для того, чтобы сделать раствор,изотоничный с кровью. Если необходимо, водные растворы следует подходящим образом забуферить (предпочтительно до рН от 3 до 9). Приготовление в стерильных условиях подходящих парентеральных форм легко осуществляется с помощью стандартных фармацевтических приемов, хорошо известных специалистам в данной области. Для перорального и парентерального введения людям уровень суточной дозировки элетриптана или его соли обычно составляет от 0,1 до 4 мг/кг (в виде одной или раздельных доз). Так, таблетки или капсулы элетриптана или его соли могут содержать от 5 до 240 мг,предпочтительно от 5 до 100 мг, активного соединения для введения в зависимости от необ 5 ходимости однократно или два и более раз за какое-то время. Врач в любом случае определит действительную дозировку, которая будет наиболее подходящей для данного пациента, и эта дозировка будет варьировать в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Приведенные выше дозировки являются иллюстративными для среднего случая. Конечно, могут быть отдельные случаи, когда оправданы интервалы более высоких или более низких дозировок, и они находятся в пределах объема данного изобретения. Элетриптан или его соль может также вводиться интраназально или с помощью ингаляции и удобно доставляется в форме сухого порошка из ингалятора или в виде аэрозольного спрея из аэрозольного контейнера или распылителя с применением подходящего газавытеснителя, например, дихлордифторметана,трихлорфторметана,дихлортетрафторэтана,гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [торговая марка ]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA [торговая марка]), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под компрессией единичную дозу можно определить с помощью предусмотрения клапана для доставки дозированного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола и газа-вытеснителя в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазочное средство, например, сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или порошковдувателе могут содержать порошкообразную смесь элетриптана или его соли и подходящей порошкообразной основы,такой как лактоза или крахмал. Альтернативно,элетриптан или его соль могут вводиться интраназально с помощью доставки из не компрессионного прибора или многодозового устройства насосного типа. Предпочтительные готовые формы композиций для интраназального введения включают композиции, содержащие элетриптан или его соль и кофеин или циклодекстрин. Альтернативно, элетриптан или его соль может вводиться в форме суппозитория или пессария (вагинального суппозитория) или может наноситься местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или порошка в виде присыпки. Элетриптан или его соль может также вводиться трансдермально с использованием кожного пластыря. Для местного применения на коже элетриптан или его соль может формироваться в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более из следующих веществ: минеральное масло, жид 004036 6 кий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль,полиоксиэтилен-полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, он может приготавливаться в форме подходящего лосьона или крема в суспендированном или растворенном виде, например, в смеси с одним или более из следующих веществ: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60,цетиловые эфирный воск, цетеариловый спирт,2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Предпочтительные готовые формы композиций элетриптана или его солей описаны вWO-A-92/06973, WO-A-96/06842 и WO-A99/01135. Особенно предпочтительные композиции элетриптана или его соли для применения при предотвращении рецидива мигрени включают готовые формы композиций двойного,пролонгированного, регулируемого, отсроченного или пульсирующего высвобождения. Дозированные формы пролонгированного высвобождения предназначены для высвобождения элетриптана в желудочно-кишечный тракт пациента на протяжении продолжительного периода времени после введения дозированной формы пациенту. Подходящие дозированные лекарственные формы включают:(a) лекарственные формы, в которых элетриптан или его фармацевтически приемлемая соль заключен в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии,(b) лекарственные формы, в которых элетриптан или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в или на состоящей из множества частиц сердцевине, которая покрыта мембраной, регулирующей скорость высвобождения,(c) лекарственные формы, в которых элетриптан или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозированной форме, содержащей покрытие, непроницаемое для лекарственного средства, в которой высвобождение происходит через просверленные отверстия,(d) лекарственные формы, в которых элетриптан или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается через полупроницаемую мембрану, обеспечивая возможность диффузии средства через мембрану или через заполненные жидкостью поры в мембране, и(e) лекарственные формы, в которых элетриптан присутствует в виде ионообменного комплекса, который эффективно функционирует в качестве "солевой" формы регулируемого высвобождения активного соединения (например, с помощью применения подходящей анионообменной смолы, такой как натрийполистиролсульфонат). Специалисту очевидно понятно, что некоторые из указанных выше средств достижения пролонгированного высвобождения могут комбинироваться, например, матрица, содержащая 7 активное соединение, может быть изготовлена в форме множества макрочастиц и/или покрыта непроницаемым покрытием, снабженным отверстиями. Композиции с пульсирующим высвобождением предназначены для высвобождения активного соединения импульсами в течение длительного периода времени после ведения дозированной формы пациенту. Затем высвобождение может происходить в форме непосредственного или пролонгированного высвобождения. Отсрочка высвобождения может достигаться с помощью высвобождения препарата в определенных точках желудочно-кишечного тракта или с помощью высвобождения препарата по истечении заданного промежутка времени. Композиции с пульсирующим высвобождением могут быть в форме таблеток или в форме множества макрочастиц или сочетания обеих форм. Подходящие дозированные формы включают:(a) формы с высвобождением, инициируемым осмотическим потенциалом (см., например, патент США.3952741),(b) двухслойные таблетки, покрытые прессованием (см., например, патент США 5464633),(c) капсулы, содержащие подвергаемую эрозии заглушку (см., например, патент США 5474784),(d) пилюли, высвобождающие активное соединение в сигмовидной кишке (см., например, ссылку в патенте США 5112621), и(е) готовые формы композиций, покрытые или содержащие зависимые от рН полимеры,включая шеллак, производные фталата, производные полиакриловой кислоты и сополимеры кротоновой кислоты. Композиции двойного высвобождения могут сочетать активное соединение в немедленно высвобождаемой форме с дополнительным активным соединением в пролонгированно высвобождаемой форме. Например, двухслойная таблетка может быть образована одним слоем, содержащим элетриптан в форме немедленного высвобождения, и другим слоем, содержащим элетриптан, залитый в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии. Композиции двойного высвобождения могут также сочетать активное соединение в форме немедленного высвобождения с дополнительным активным соединением в форме пульсирующего высвобождения. Например, капсула,содержащая подвергаемую эрозии заглушку,может первоначально освобождать активное соединение, а спустя заданный период времени может доставляться остальная часть активного соединения в форме немедленного или пролонгированного высвобождения. Предпочтительные виды двойного высвобождения препарата включают:(a) немедленное высвобождение с последующим регулируемым высвобождением,(b) немедленное высвобождение с последующим высвобождением нулевого порядка,(c) немедленное высвобождение с последующим высвобождением в сигмовидной кишке и(d) двойное пульсирующее высвобождение. Готовые формы композиций отсроченного высвобождения предназначены для высвобождения активного соединения через заданный промежуток времени после введения. Высвобождение из композиций отсроченного высвобождения может осуществляться в форме немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения. Композиции регулируемого высвобождения предусматривают регулирование с точки зрения скорости высвобождения или времени высвобождения активного соединения или обоих параметров и включают готовые формы пролонгированного, пульсирующего, двойного и отсроченного высвобождения. Фармакологические данные Пациентам, испытывающим острый приступ мигрени, перорально давали или 40, или 80 мг элетриптана (в форме бромгидратной соли) в виде таблетки. Всем пациентам, которые почувствовали облегчение мигрени в пределах 2 ч после введения первоначальной дозы, либо давали еще одну дозу элетриптана (такую же по активности как первоначальная доза) (в форме бромгидрата), либо плацебо как можно ближе к 8 ч после введения первоначальной дозы, если рецидив мигрени происходил в пределах 8 ч после введения первоначальной дозы, или если рецидив мигрени не возникал. Указанную выше процедуру повторяли,если пациент испытывал еще один острый приступ мигрени, по меньшей мере, через 48 ч после первого приступа. Результаты, полученные при исследовании степени рецидива мигрени (RR) после первого и второго приступов мигрени, представлены ниже в таблице. Последовательность введения Первый приступ Данные, представленные в таблице, показывают, что элетриптан предотвращает рецидив мигрени, поскольку при введении второй дозы элетриптана после успешного лечения первоначальной мигреневой головной боли, количество пациентов, испытывающих рецидив мигреневой головной боли, уменьшался, по меньшей мере,наполовину по сравнению с плацебо. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции на их основе для производства лекарственного средства для предотвращения рецидива мигрени. 2. Применение по п.1, при котором соль представляет собой бромгидрат. 3. Применение по п.1, при котором соль представляет собой гемисульфат. 4. Применение по п.1, при котором лекарственное средство включает гемисульфат элетриптана и кофеин. 5. Применение по п.1, при котором лекарственное средство включает элетриптан или его фармацевтически приемлемую соль и циклодекстрин. 6. Применение по п.1, при котором лекарственное средство представляет готовую форму препарата двойного, пролонгированного, регулируемого, отсроченного или пульсирующего высвобождения элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли. 7. Применение по п.6, при котором лекарственное средство представляет готовую форму 10 двойного высвобождения элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли. 8. Способ предотвращения рецидива мигрени, включающий введение пациенту эффективного количества элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции на их основе. 9. Способ по п.8, в котором соль представляет собой бромгидрат. 10. Способ по п.8, в котором соль представляет собой гемисульфат. 11. Способ по п.8, в котором композиция включает гемисульфат элетриптана и кофеин. 12. Способ по п.8, в котором композиция включает элетриптан или его фармацевтически приемлемую соль и циклодекстрин. 13. Способ по п.8, в котором композиция представляет композицию двойного, пролонгированного, регулируемого, отсроченного или пульсирующего высвобождения элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли. 14. Способ по п.8, в котором композиция представляет собой готовую форму препарата двойного высвобождения элетриптана или его фармацевтически приемлемой соли.