Производные аденозина

1 Настоящее изобретение относится к новым производным аденозина, к способам для их получения, к фармацевтическим композициям,которые их содержат, и к их применению в медицине. К публикациям в этой области относятсяWO 98/16539 (Novo Nordisk A/S), которая описывает производные аденозина для лечения миокардиальной и церебральной ишемии и эпилепсии; WO 98/04126 (Rhone-Poulenc RorerN,9-дизамещeнные производные аденина, которые замещены в 4' положении незамещeнным оксазолилом или изоксазолилом, а также применение таких соединений для лечения нарушений у людей, включая цитокинез. Таким образом, согласно данному изобретению предлагается соединение формулы (I),которое является агонистом аденозинового рецептора А 1.R3 представляет собой Н, фенил (возможно замещeнный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, C1-6 алкокси, С 1-6 алкил О(СН 2)n, где n представляет собой число от 0 до 6, С 3-7 циклоалкил, C1-6 гидроксиалкил, галоген или прямой или разветвленный С 1-6 алкил, C1-6 алкенильную или C1-6 алкинильную группу, возможно замещенные одним или более чем одним галогеном;W представляет собой СН, О, N, S, N(С 1-6 алкил) и где по меньшей мере один из W и Z представляет собой гетероатом (и если Y, Z и/или W представляют собой N, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники очевидно) при условии, что если W представляет собой СН, Z представляет собой N, и Y представляет собой О, R3 не может представлять собой Н;R4 и R5 независимо представляют собой Н или прямую или разветвленную С 1-6 алкильную группу;R1 представляет собой водород или группу, выбранную из(1) -(аlk)n-(С 1-6)циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С 1-3)алкокси, где (alk) представляет собой C1-3 алкилен, и n представляет собой 0 или 1;(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных колец, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С 1-3)алкила, -СO2-(С 1-4) алкил,-СО(С 1-3 алкил),-S(=O)n-(C1-3 алкил),-СОNRaRb (где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-3 алкил) или =O, где в гетероциклическом кольце присутствует атом серы,причем атом серы возможно замещeн (=O)n, где(3) прямого или разветвленного С 1-12 алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, S(=O)n (где n равно 0,1 или 2) и N, замещeнного по алкильной цепи,причем указанный алкил возможно замещeн одной или более чем одной из следующих групп: фенил, галоген, гидрокси, С 3-7 циклоалкил или NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, С 3-7 циклоалкил или С 1-6 алкил с прямой или разветвлeнной цепью,возможно замещeнный С 3-7 циклоалкилом;(4) конденсированного бициклического ароматического кольца где В представляет собой 5- или 6 членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О,N или S, причем данное бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А, и кольцо В возможно замещено -СО 2-(С 1-3 алкил);(5) фенильной группы, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из-галогена, -SО 3 Н, -(alk)nOH, -(аlk)n-циано,-(O)n-(С 1-6)алкил (возможно замещeнного одним или более чем одним галогеном), -(alk)n-нитро,-(O)m-(alk)n-CO2Rc, -(alk)n-CONRcRd-(alk)n-CORc,-(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(аlk)n-SО 2NRcRd,-(alk)nORc,-(alk)n-(CO)m,-NHSO2Re,-(alk)ncNHCOR , -(alk)n-NRcRd, где m и n равны 0 или 1,и alk представляет собой C1-6 алкиленовую группу или С 2-6 алкенильную группу;(6) фенильной группы, замещeнной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена C1-3 алкилом или NRcRd;Rc и Rd могут, каждый независимо, представлять собой водород или C1-3 алкил или, когда являются частью группы NRcRd, Rc и Rd вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6 членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, и это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной C1-3 алкильной группой;Re представляет собой C1-3 алкил; и его соли и сольваты, в частности, его физиологически приемлемые сольваты и соли, для применения в терапии. Предпочтительным соединением является соединение формулы (Iа)R3 представляет собой Н, фенил (возможно замещeнный галогеном), 5-или 6-членную гетероарильную группу, C1-6 алкокси, прямой или разветвленный C1-6 алкил, возможно замещeнный одним или более чем одним галогеном,С 3-7 циклоалкил, C1-6 гидроксиалкил или галоген.W представляет собой СН, О, N, S; и где, по меньшей мере, один из W и Z представляет собой гетероатом (и в случае, еслиY, Z и/или W представляют собой N, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники очевидно); при условии, что если W представляет собой СН, Z представляет собой N, и Y представляет собой О, R3 не может представлять собой Н;R4 и R5 независимо представляют собой Н или C1-6 алкильную группу с прямой или разветвлeнной цепью;(1) -(аlk)n-(С 3-7)циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С 1-3)алкокси, где (alk) представляет собой C1-3 алкилен, и n представляет собой 0 или 1;(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных колец, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из О, N или S, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из 4 группы, состоящей из -(С 1-3)алкила, -СO2-(С 1-4) алкил,-СО(С 1-3 алкил),-S(=O)n-(C1-3 алкил),-CONRaRb (где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-3 алкил) или =O, где в гетероциклическом кольце присутствует атом серы,причем указанный атом серы возможно замещeн (=O)n, где n равно 1 или 2;(3) прямого или разветвленного C1-12 алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, S(=O)n (где n равно 0,1 или 2) и N, замещeнную по этой алкильной цепи, причем указанный алкил возможно замещeн одной или более чем одной из следующих групп: фенил, галоген, гидрокси, С 3-7 циклоалкил или NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, С 3-7 циклоалкил или C1-6 алкил с прямой или разветвлeнный цепью, возможно замещeнный С 3-7 циклоалкилом;(4) конденсированного бициклического ароматического кольца где В представляет собой 5- или 6 членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем один атом О, N или S, где данное бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А, и кольцо В возможно замещено -СO2-(С 1-3 алкил);(5) фенильной группы, возможно замещeнной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы -галогена, -SO3H,-(alk)nOH, -(аlk)n-циано, -(O)n-(С 1-6)алкил (возможно замещeнного одним или более чем одним галогеном), -(аlk)n-нитро, -(O)m-(alk)nCO2Rc, -(alk)n-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)nSORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc,-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)nNRcRd, где m и n равны 0 или 1, и alk представляет собой C1-6 алкиленовую группу или С 2-6 алкенильную группу;(6) фенильной группы, замещeнной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена C1-3 алкилом или NRcRd;Rc и Rd могут каждый независимо представлять собой водород или C1-3 алкил или, когда являются частью группы NRcRd, Rc и Rd вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6 членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной C1-3 алкильной группой;Re представляет собой C1-3 алкил; и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли, для применения в терапии. Настоящее изобретение далее предлагает фармацевтические композиции формулы (I) или(Iа) вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Следует иметь в виду, что некоторые соединения, описываемые формулой (I), по сути являются новыми. Данная группа соединений может быть определена формулой (Ib). Таким образом, настоящее изобретение далее предлагает соединения формулы (Ib), которые являются агонистами аденозинового рецептора А 1.R3 представляет собой Н, фенил (возможно замещeнный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, C1-6 алкокси, С 1-6 алкил О(СН 2)n, где n представляет собой число от 0 до 6, С 3-7 циклоалкил, С 1-6 гидроксиалкил, галоген или прямой или разветвленный С 1-6 алкил, C1-6 алкенильную или С 1-6 алкинильную группу, возможно замещeнные одним или более чем одним галогеном;W представляет собой СН, О, N, S, N(С 1-6 алкил); и где, по меньшей мере, один из W и Z представляет собой гетероатом (и если Y, Z и/или W представляют собой N, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники очевидно) при условии, что если W представляет собой СН, Z представляет собой N, и Y представляет собой О, R3 не может представлять собой Н;R4 и R5 независимо представляют собой Н или C1-6 алкильную группу с прямой или разветвлeнной цепью;R1 представляет собой водород или группу, выбранную из(1) -(аlk)n-(С 3-7)циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбираемым из ОН, галогена, -(С 1-3)алкокси, где (alk) представляет собой C1-3 алкилен, и n представляет собой 0 или 1;(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных циклов, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С 1-3)алкила, -СO2-(С 1-4) 6 алкил,-СО(С 1-3 алкил),-S(=O)n-(C1-3 алкил),-CONRaRb (где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-3 алкил) или =O, где в гетероциклическом кольце присутствует атом серы,причем указанный атом серы возможно замещeн (=O)n, где n равно 1 или 2;(3) прямого или разветвленного C1-12 алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, S(=O)n (где n равно 0,1 или 2) и N, замещeнного по этой алкильной цепи, причем указанный алкил возможно замещeн одной или более чем одной из следующих групп: фенил, галоген, гидрокси, С 3-7 циклоалкил или NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, С 3-7 циклоалкил или C1-6 алкил с прямой или разветвлeннoй цепью, возможно замещeнный С 3-7 циклоалкилом;(4) конденсированного бициклического ароматического кольца где В представляет собой 5- или 6 членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О,N или S, причем данное бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А и кольцо В возможно замещено -СO2-(С 1-3 алкил);(5) фенильной группы, возможно замещeнной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы галогена, -SО 3 Н,-(alk)nOH, -(аlk)n-циано, -(O)n-(С 1-6)алкил (возможно замещeнного одним или более чем одним галогеном), -(аlk)n-нитро, -(O)m-(alk)nCO2Rc, -(alk)n-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)nSORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc,-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)nNRcRd, где m и n равны 0 или 1, и alk представляет собой С 1-6 алкиленовую группу или С 2-6 алкенильную группу;(6) фенильной группы, замещeнной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена C1-3 алкилом или NRcRd;Rc и Rd могут каждый независимо представлять собой водород или C1-3 алкил или, когда являются частью группы NRcRd, Rc и Rd вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6 членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной C1-3 алкильной группой;Re представляет собой С 1-3 алкил при условии, что если R4 и R5 оба представляют собой Н,R2 представляет собой галоген, то R3 не может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, СН(ОН)СН 3, C1-3 алкокси; и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли. 7 Предпочтительным соединением является соединение формулы (Iс)R3 представляет собой Н, фенил (возможно замещeнный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, C1-6 алкокси, прямой или разветвленный C1-6 алкил, возможно замещeнный одним или более чем одним галогеном,С 3-7 циклоалкил, C1-6 гидроксиалкил, или галоген;W представляет собой СН, О, N, S; и где, по меньшей мере, один из W и Z представляет собой гетероатом (и если Y, Z и/или W представляют собой N, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники будет очевидно); при условии, что если W представляет собой СН, Z представляет собой N, и Y представляет собой О, R3 не может представлять собой Н;R4 и R5 независимо представляют собой Н или С 1-6 алкильную группу с прямой или разветвлeнной цепью;(1) -(аlk)n-(С 3-7)циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С 1-3)алкокси, где (alk) представляет собой С 1-3 алкилен, и n представляет собой 0 или 1;(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных циклов, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, N или S, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С 1-3)алкила, -СO2-(С 1-4) алкил,-СО(С 1-3 алкил),-S(=O)n-(С 1-3 алкил),-CONRaRb (где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-3 алкил) или =O, где в гетероциклическом присутствует атом серы, причем указанный атом серы возможно замещeн (=O)n,где n равно 1 или 2;(3) прямого или разветвленного С 1-12 алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, S(=O)n (где n равно 0,1 или 2) и N, замещeнного по этой алкильной цепи, причем указанный алкил возможно замещeн одной или более чем одной из следую 003828 8 щих групп: фенил, галоген, гидрокси, С 3-7 циклоалкил или NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, С 3-7 циклоалкил или C1-6 алкил с прямой или разветвлeнной цепью, возможно замещeнный С 3-7 циклоалкилом;(4) конденсированного бициклического ароматического кольца где В представляет собой 5- или 6 членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О,N или S, где это бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А, и кольцо В возможно замещено -СO2-(С 1-3 алкил);(5) фенильной группы, возможно замещeнной одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, -SО 3 Н, -(alk)nOH,-(аlk)n-циано, -(O)n-(С 1-6)алкил (возможно замещeнный одним или более чем одним галогеном), -(аlk)n-нитро, -(O)m-(alk)n-CO2Rc, -(alkn)CONRcRd-(alk)n-CORc,-(alk)n-SORe,-(alk)neSO2R , -(alk)n-SO2NR R , -(alk)nORc, -(alk)n(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd,где m и n равны 0 или 1, и alk представляет собой С 1-6 алкиленовую группу или С 2-6 алкенильную группу;(6) фенильной группы, замещeнной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена C1-3 алкилом или NRcRd;Rc и Rd могут, каждый независимо, представлять собой водород или C1-3 алкил или, когда являются частью группы NRcRd, Rc и Rd вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6 членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной C1-3 алкильной группой;Re представляет собой C1-3 алкил при условии, что если R4 и R5 оба представляют собой Н,R2 представляет собой галоген, то R3 не может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, СН(ОН)СН 3, C1-3 алкокси; и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли. Удобно, что агонисты аденозинового рецептора А 1 с вышеприведенной общей формулой (I) проявляют большую активность по отношению к аденозиновому рецептору А 1, чем к аденозиновым рецеторам других подтипов, в частности к A3. Еще более частным случаем является случай, когда эти соединения проявляют небольшую агонистическую активность или не проявляют таковую вовсе по отношению к рецептору A3. Следует принимать во внимание, что еслиR1 и/или R2 в соединениях формулы (I) содержат один или более чем один асимметричный 9 атом углерода, настоящее изобретение включает в себя все диастереоизомерные соединения формулы (I) и их смеси. В противном случае стереохимическая конфигурация соединения по изобретению является такой, как та, что отображается приведнной выше формулой (I). Используемый в настоящем документе термин "алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью. Примеры подходящих алкильных групп, относящихся кR1 и R2, включают в себя метил, этил, н-пропил,изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и 2,2-диметилпропил. Используемый в настоящем документе термин "алкилен" означает алкиленовую группу с прямой или с разветвлнной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метилен. Используемый в настоящем документе,термин "С 2-6 алкенил" означает алкенильную группу с прямой или с разветвленной цепью,содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примером подходящей С 2-6 алкенильной группы является аллил. Термин "галоген" означает фтор, хлор бром или йод. Определнная для R1 алифатическая гетероциклическая группа означает циклическую группу, содержащую 4-6 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода замещен гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы. Эта группа возможно может быть замещена, как определено в настоящем документе выше. Определнный для R1 термин гетероциклическая ароматическая группа относится к ароматической моно- или бициклической кольцевой системе, включающей в себя от 5 до 10 атомов углерода, где один или более чем один из атомов углерода замещн гетероатомами,независимо выбранными из азота, кислорода или серы, и эта кольцевая система может быть замещена, как определено в настоящем документе выше. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя те, которые являются производными от фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот. Примерами подходящих кислот являются соляная, бромоводородная, серная,азотная, хлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая,янтарная, толуол-п-сульфоновая, винная, уксусная, лимонная, метансульфоновая, муравьиная,бензойная, малоновая, нафталин-2-сульфоновая и бензолсульфоновая кислоты. Особенно подходящими фармацевтически приемлемыми солями соединения формулы (I) являются гидрохлоридные соли. Другие кислоты такие, как щавелевая, которые сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться в качестве промежуточных соединений, при получе 003828 10 нии соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, образованных присоединением кислоты. Сольваты могут представлять собой, например гидраты. Примеры содержащих W, Y и Z гетероциклических групп включают в себя изоксазолы, оксадиазолы, пиразолы, оксазолы, триазолы и тиадиазолы. Предпочтительными содержащими W, Y иZ гетероциклическими группами являются изоксазолы и 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолы.R2 предпочтительно представляет собой водород, метил, метокси, или галоген, наиболее предпочтительно водород или хлор. Удобно, когда R1 может представлять собой (аlk)n-С 3-6 циклоалкил, где n равно 0 или 1, и указанный циклоалкил является замещeнным,по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, в частности фтора, и ОН или является незамещeнным, n предпочтительно равно нулю. Более предпочтительно, если циклоалкильная группа является незамещeнной или монозамещeнный группой ОН и более предпочтительно, если циклоалкильное кольцо включает в себя 5 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, если циклоалкильная группа является гидроксициклопентилом. Альтернативно, R1 может представлять собой замещeнную или незамещeнную алифатическую гетероциклическую группу, причем заместитель выбирается из группы, включающей в себя СO2-(С 1-4)алкилы. Удобно, если алифатическая гетероциклическая группа является незамещнной или, если заместитель представляет собой -СO2(С 1-4)алкил, гетероатом представляет собой N, и заместитель непосредственно присоединен к указанному кольцевому атому азота. Предпочтительно, если гетероциклическое кольцо является 6-членным, и более предпочтительно, если оно содержит только один гетероатом О, N или S. Наиболее предпочтительно, если гетероциклическое кольцо является незамещнным, чтобы гетероатом представлял собой О. Наиболее предпочтительно, если гетероциклическое кольцо является замещенным, чтобы гетероатом представлял собой N. Альтернативно, R1 может представлять собой прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, возможно с,по меньшей мере, одним S(=O)n, и в случае наличия S(=O)n, возможно замещeн N в положении, которое является соседним по отношению к S(=O)n группе; в случае, если S(=O)n расположена в цепи, предпочтительным является замещение N в положении, соседнем с группойS(=O)n; в случае, если S(=O)n расположена в цепи, n предпочтительно равно 1 или 2, более предпочтительно n равно 2. Алкильная группа может быть незамещeнной или замещенной, по меньшей мере, одной ОН группой. 11 Альтернативно, R1 может представлять собой фенильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, алкила, в частности С 1-4 алкила, и галогена. Предпочтительно, если фенил является дизамещeнным в положениях 2,4. Предпочтительно,если оба заместителя представляют собой галоген, в частности, фтор и хлор. Например, одной из предпочтительных комбинаций является 2 фтор и 4-хлор. Предпочтительно, если R4 и R5 представляют собой водород. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все комбинации вышеупомянутых частных и предпочтительных групп. Отдельные новые соединения включают в себя соединения примеров 1-207, которые приводятся в настоящем документе ниже. Предпочтительные соединения включают в себя(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9 Н-пурин-9-ил]-5-(5-изопропил-1,3,4 оксадиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол. Соединения по изобретению применяются в качестве ингибиторов липолиза, т.е. они уменьшают концентрации свободных жирных кислот в плазме. Таким образом, эти соединения могут применяться для лечения гиперлипемии. В дополнение к этому, как следствие их антилиполитической активности, эти соединения обладают способностью понижать повышенное содержание глюкозы в крови, уровни содержания инсулина и кетоновых тел и, таким образом,могут применяться при терапии диабета. Так как антилиполитические агенты обладают гиполипидемической и гипофибриногенемической 17 активностью, эти соединения могут также проявлять антиатеросклеротическую активность. Антилиполитическая активность соединений по изобретению была продемонстрирована в соответствии с их способностью снижать концентрации неэтерифицированных жирных кислот(NEFA) у голодных крыс при пероральном дозировании в соответствии со способом, описанном Р. Strong et al. In Clinical Science (1993), 84,663-669. В дополнение к антилиполитическому действию, соединения по изобретению могут независимо оказывать влияние на сердечную функцию, уменьшая частоту сердечных сокращений и проводимость. Таким образом, эти соединения могут применяться в терапии различных сердечно-сосудистых нарушений, например сердечной аритмии, особенно сопровождающейся инфарктом миокарда, и стенокардии. В дополнение к этому, соединения по изобретению полезны в качестве кардиопротекторных агентов, которые применяются при лечении ишемической болезни сердца. Используемый здесь термин "ишемическая болезнь сердца" включает в себя повреждение, связанное как с миокардиальной ишемией, так и с реперфузией,например, связанной с аорто-коронарным шунтированием (CABG), чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластикой (РТСА),кардиоплегией, острым инфарктом миокарда,тромболизом, устойчивой и неустойчивой стенокардией и операцией на сердце, включая, в частности, трансплантацию сердца. Соединения по изобретению также полезны при лечении ишемических повреждений других органов. Соединения по изобретению могут также иметь значения при лечении других нарушений деятельности, возникающих в результате обширных атероматозных заболеваний, например, заболевания периферических сосудов (PVD) и удара. Эти соединения могут также ингибировать секрецию ренина, и таким образом применяться в терапии гипертонии и сердечной недостаточности. Эти соединения также могут быть полезны в качестве агентов центральной нервной системы (СNS) (например, в качестве снотворных,седативных, аналгезирующих и/или противосудорожных средств, в частности, находящих применение при лечения эпилепсии). В дополнение к этому, соединения по изобретению могут находить применение при лечении приступов апноэ во сне. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, образованные присоединением кислоты, полезны в качестве аналгетиков. Они, таким образом, полезны при лечении или для предотвращения боли. Они могут применяться для улучшения состояния реципиента, обычно человека, который страдает от боли. Они могут применяться для частичного снятия боли у реципиента. Таким образом, соеди 003828 18 нения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, образованные присоединением кислоты, могут применяться в качестве упреждающих аналгетиков для лечения острой боли,такой как скелетно-мышечная боль, послеоперационная боль и боль при хирургическом вмешательстве, хронической боли такой, как боль при хронических воспалениях (например, при ревматоидном артрите (RA) и остеоартрите(ОА, невропатической боли (например, при постгерпетической невралгии (PHN), при невралгии тройничного нерва, при невропатиях,связанных с диабетом и при боли, связанных с симпатическим нервом) и боли, связанной с раком и фибромиалгии. Соединения формулы(I) могут также применяться для лечения или предотвращения боли, связанной с мигренью,головной болью при повышенном давлении и"гистаминовых" головных болей и болью, связанной с функциональными нарушениями деятельности кишечника, например, синдром раздражнного кишечника), боли в груди несердечного происхождения и неязвенной диспепсии. В дополнение к этому при местном введении соединения по настоящему изобретению обнаруживают аналгезирующую и противовоспалительную активность и, таким образом, полезны при ряде хронических воспалительных болезненных состояний таких, как ОА, RA и при таких невропатических состояниях, как фибромиалгия и PHN. Соответственно согласно данному изобретению предлагается соединение формулы (I) или его физиологически приемлемая соль или сольват для использования в терапии и в частности для лечения субъекта, являющегося человеком или животным, страдающим от состояний, при которых полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или при которых терапия связана с лечением ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара, или в случае, если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли. В дальнейшем аспекте согласно данному изобретению предложен способ лечения субъекта, являющегося человеком или животным,страдающего от состояний, при которых полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы; приступов апноэ во сне или боли, и этот способ включает в себя введение этому субъекту эффективного количества 19 соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В дальнейшем аспекте согласно данному изобретению предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарства для лечения человека или животного, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли. В отношении упомянутого выше лечения ишемической болезни было установлено, что в соответствии с частным непредвиденным аспектом по настоящему изобретению, не только само введение соединения формулы (I) до возникновения ишемии обеспечивает защиту от инфаркта миокарда, но защита достигается и в случае, если соединение формулы (I) вводится после возникновения ишемии и до реперфузии. Этой означает, что способы по настоящему изобретению применимы не только в случае, когда ишемия планируется или ожидается, например,при хирургии на сердце, но также в случаях внезапной или неожиданной ишемии, например при сердечном приступе и при неустойчивой стенокардии. Следует иметь в виду, что понятие лечение включает в себя неотложную помощь или профилактику, а также уменьшение проявления установленных симптомов. Фармацевтическая композиция включает в себя в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с фармацевтическим носителем и/или эксципиентом для применения в терапии,и особенно для лечения человека или животного, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме, или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости,или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли. В дальнейшем аспекте, согласно данному изобретению предлагается способ получения фармацевтической композиции, и этот способ включает в себя смешивание, по меньшей мере,одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом. 20 Композиции по изобретению могут быть составлены для местного, перорального, трансбуккального, парентерального или ректального введения или в форме, подходящей для введения путм ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным является пероральное введение. Эти композиции могут быть приспособлены для длительного высвобождения действующего начала. Для местного введения фармацевтическая композиция может быть представлена в форме трансдермальных пластырей. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты такие, как связывающие агенты, например растительный клей на основе крахмала или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или кукурузный крахмал; смазывающие вещества,например стеарат магния или стеариновую кислоту; разрыхлители, например картофельный крахмал, кросскарамелозу натрия или натрийгликолят крахмала; или смачивающие агенты такие, как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытия в соответствии со способами, которые хорошо известны специалистам. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, водной или масляной суспензий, растворов, эмульсий,сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки такие, как суспендирующие агенты, например, сироп сорбита,метилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу,эмульгирующие агенты, например, сорбитан моноолеат, неводные носители (которые могут включать в себя пищевые масла), например,пропиленгликоль или этиловый спирт, и консерванты, например, метил или пропил пгидроксибензоаты, или сорбиновую кислоту. Эти препараты могут также содержать буферные соли, корригенты, красители и подслащивающие вещества (например, маннит), как целесообразно. Композиции для трансбуккального введения могут иметь форму таблеток или лепшек,составленных обычным образом. Соединения формулы (I) могут быть составлены для парентерального введения путем болюсной инъеции или непрерывной инфузии, и могут быть представлены в виде однократной дозы в ампулах или многодозового контейнера с добавленным консервантам. Эти композиции могут находиться в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать рецептурные агенты такие, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно,активный ингрeдиент может находиться в форме порошка для разведения подходящим носи 21 телем, например стерильной апирогенной водой, перед применением. Соединения формулы (I) могут быть также составлены в виде суппозиториев, например таких, которые содержат обычные суппозиторные основы такие, как масло какао, или другие глицериды. Предлагаемая доза соединения по изобретению для введения человеку (у которого вес тела приблизительно 70 кг) составляет от 1 мг до 2 г, предпочтительно от 1 до 100 мг, активного ингрeдиента на унифицированную дозу, которая может вводиться, например от 1 до 4 раз в сутки. Следует принимать во внимание, что может потребоваться произвести обычные изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния больного. Дозировка будет также зависеть от пути введения. В дальнейшем аспекте согласно данному изобретению предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарства для лечения человека или животного, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли. Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли или сольваты могут быть получены способами, описанными в настоящем документе, причем указанные способы составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. При следующем описании, группыR1, R2 и R3 являются такими как те, что были определены для соединения формулы (I), если иное не оговорено. В соответствии с первым общим способом А соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения формулы (II) где L представляет собой отщепляемую группу, такую как атом галогена (например,хлора), или связующую группу, способную связываться с твeрдофазным полимерным носителем (например, с полистирольной смолой), и например может представлять собой -SO2 С 1-4 алкилен, и Р 1 и Р 2 представляют собой водород,C1-6 алкил с прямой или разветвлeнной цепью,или подходящую защитную группу (например,ацетил или защитную группу, где Р 1 и Р 2 вместе 22 образуют алкилидиновую группу) с соединением формулы R1NH2 или с его солью при основных условиях. При необходимости можно защитить заместитель гетероциклической группы в положении 4', смотри, например, путь Вb и V,описанные в настоящем документе ниже. Соединения формулы (II) могут применяться для получения соединений формулы (I) непосредственно путeм взаимодействия с группой R1NH2 или при отсутствии, или в присутствии такого растворителя, как спирт (например,низший спирт, такой как изопропанол, третбутанол, или 3-пентанол), эфир (например, тетрагидрофуран или диоксан), замещeнный амид(например, до температуры дефлегмации растворителя), в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, неорганического основания такого, как карбонат натрия, цезия или калия, или органического основания такого, как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, возможно в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия) и фосфинового лиганда (например, R-(+)-2-2'bis(дифенилфосфино)-1-1' бинафтила). Возможно, в случае, если, по меньшей мере, один из Y, Z и W является N, алкилирование может проводиться по атому N из Y, Z или W на любой соответствующей стадии синтеза, смотри, например, Путь X, который описан в настоящем документе ниже. Приведнные выше реакции могут предшествовать или следовать, как целесообразно по месту, удалению защитных групп Р 1 и Р 2. Например, если Р 1 и Р 2 представляют собой ацетил,то это может быть осуществлено при помощи такого амина, как аммоний или трет-бутиламин,в таком растворителе, как метанол, или если Р 1 и Р 2 представляют собой алкилидин, это может быть осуществлено кислотным гидролизом, например с трифторуксусной кислотой (TFA). Взаимопревращение защитных групп Р 1 и Р 2 может производиться на любой стадии получения соединения формулы (II), например, в случае, когда Р 1 и Р 2 представляют собой ацетил,соединения формулы (II) могут быть получены из соединения, в котором Р 1 и Р 2 вместе представляют собой алкилидиновую защитную группу, удалением защитной группы, которое катализируется кислотой, например хлоридом водорода в метаноле, с последующим ацилированием на месте, например ангидридом уксусной кислоты, в присутствии такого основания,как пиридин, в таком растворителе, как дихлорметан. В противном случае, взаимопревращение защитных групп Р 1 и Р 2 может происходить на 23 любой стадии получения соединения формулы(II) Специалистам в данной области техники будет очевидно, что при получении соединения формулы (II) или (I) 4'-гетероцикл может быть образован на любой стадии. Например, гетероциклы могут быть получены из исходных соединений в виде карбоновой кислоты или ацетилена до добавления пуринового кольца (см. схемы 1, 1 а и 2), или гетероциклы могут быть образованы после добавления пуринового кольца (см. схемы 3, 4 и 5 и путь W). Соединения формулы (II) где Х=0 могут быть получены взаимодействием соединений формулы (III) где Р 3 представляет собой подходящую защитную группу, например ацетил, или заместитель такой, как C1-3 алкил, и Р 1, Р 2 и R3 определены выше, с соединениями формулы (IV) где L и R2 определены выше. Эту реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии силилирующего агента такого, как триметилсилилтрифторметансульфонат, и основания такого, как диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен(IV) могут вначале силилироваться подходящим силилирующим агентом, например гексаметилдисилазаном, с последующей реакцией просилилированного промежуточного соединения с соединением формулы (III) и подходящей кислотой Льюиса, например триметилсилил трифторметансульфонатом в подходящем растворителе таком, как ацетонитрил. Соединения формулы (IV) или известны в данной области техники, или могут быть получены из известных соединений при помощи способов, аналогичных тем, которые применяются для получения соединений формулы (IV). Как было описано выше, соединения формулы (III) могут быть получены из альтернативно защищнных соединений замещением альтернативных защитных групп Р 1 и Р 2 другими Р 1 и Р 2 группами. Они представляют собой замену одних защитных групп на другие и будут очевидны специалистам в данной области техники. Соединения формулы (III) могут быть получены, например, следующим синтезом: Соединения формулы (III) могут быть получены, например, если гетероцикл, обозначенный выше в настоящем документе как W, Y и Z,представляет собой изоксазол (возможно замещенный) в соответствии с нижеприведенными схемами реакций. Общие условия для стадий 1-4 будут известны специалистам в даной области техники. Следует также иметь в виду, что реагенты и условия, приведнные на схеме 1, являются примерами условий, и альтернативные реагенты и условия для достижения тех же химических превращений могут быть известны специалистам в данной области техники. Р 4 и Р 5 вместе представляют собой алкилидиновую(ые) защитную(ые) группу(ы). Р 6 представляет собой С 1-4 алкил. R3 определен ранее. Несмотря на то, что схема 1 отображает получение соединения формулы (III), где гетероциклическая группировка представляет собой изоксазол, специалисту в данной области техники очевидно, что могут быть применены другие стандартные способы для получения соединения формула (III) с другими гетероциклами из исходных соединений в виде карбоновых кислот, таких как соединение формулы (IIIa),смотри например, путь Q, который описан в настоящем документе ниже. Альтернативный способ синтеза соединений формулы (III) приведeн на схеме 1 а. Общие условия для стадий 1-5 на cхеме 1 а известны квалифицированным специалистам.R3, Р 4, Р 5 и Р 6 определены ранее. Схема 2 отображает способ получения соединения формулы (III), где Y=N, Z=NH, W=СН и R3=Н или их таутомеров. Р 1, Р 2 и Р 6 определены ранее. Последующий процесс (В) включает в себя превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путeм изменения его групп R1, R2 и/или R3. Все соединения формул (III) являются новыми промежуточными соединениями и образуют дальнейший аспект по настоящему изобретению. Соединения формулы R1NH2 являются или известными соединениями, или могут быть получены из известных соединений при помощи обычных методик. Определeнные оптические изомеры соединения формулы (I) могут быть получены обычными способами, например синтезом из соответствующих асимметричных исходных соединений, при помощи любых процессов, описанных в настоящем документе, или, где целесообразно, разделением смеси изомеров соединения формулы (I) обычными методами, например фракционной кристаллизацией, или хроматографией. В соответствии с третьим способом (С) соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (V) или (VI) где R1, R2, X, L, Р 1 и Р 2 представляют собой группы, определeнные ранее. Также соединения формулы (VI) могут быть получены из соединений формулы (V) способами, аналогичными тем, которые были описаны выше в способе (А). Синтез соединений формулы (I) из соответствующих кислот формулы (V) и (VI) очевиден квалифицированному специалисту, который пользуется обычными методиками синтеза. Например, W=O, Y=N и Z=N для вышеприведeнной формулы I, определяют 1,3,4 оксадиазол, синтез производится в соответствии со схемой реакций 3. J представляет собой отщепляемую группу, L определeн ранее, или представляет собой группу NHR1. R2, X, Р и Р 2 определены ранее.W=N (что таким образом определяет 1,2,4 оксадиазол) могут быть получены из соединения формулы (V) или (VI) первым способом,который включает в себя активацию карбоксильной группы в соединении формулы (V) или(VI) с последующим его взаимодействием с амидоксимом формулы HO-N=C(R3)NH2 в таком растворителе, как тетрагидрофуран или хлороформ, в присутствии основания такого,как пиридин или ди-изопропилэтиламин, с последующей циклизацией при температуре от 20 до 150 С в растворителе таком, как толуол, тетрагидрофуран (THF) или хлороформ (смотри схему 4). Способы активации карбоксила включают в себя взаимодействие с хлорангидридом таким, как пивалоилхлорид, или ангидрид кислоты в присутствии такого основания, как третичный амин, например диизопропилэтиламин,или с тионилхлоридом в диметилформамиде(DMF). Также могут применяться активирующие агенты, используемые в химии пептидов такие,как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2 дигидрохинолин (EEDQ) или 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид. Гидроксильные защитные группы могут быть удалены при условиях, которые известны квалифицированным специалистам. Например, ацетонидная группа может быть удалена обработкой кислотой (при температуре от 0 до 150 С) такой, как трифторуксусная кислота при подходящей температуре от 0 до 20 С или уксусной кислотой при подходящей температуре от 50 до 150 С. На схеме 4 R2, R3, X, J, Р 1 и Р 2 такие, как определено выше. Схема 4 27 Альтернативно, соединение формулы (II) можно получить из соединения формулы (VII),см. например, путь U, который описан в настоящем документе ниже. Специалистам в данной области техники очевидно, что методы,аналогичные пути U, могут применяться для получения соединения формулы (I) с другими 4'-гетероциклами, смотри, например, путь М,который описывается в настоящем документе ниже. В соответствии с общим способом D соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (V), как показано на схеме 5, с последующим удалением защитных групп Р 1 и Р 2 как было описано ранее для способа А. Специалистам в данной области техники очевидно, что способы, аналогичные тем, которые приводятся на cхеме 5, могут применяться для получения соединения формулы (I) с другими 4'-гетероциклами, при помощи альтернативных способов синтеза гетероциклических соединений. На cхеме 5 R1, R3, J, Р 1 и Р 2 такие, как определено выше. Схема 5 Настоящее изобретение далее поясняется нижеприведeнными промежуточными соединениями и примерами, которыми оно не ограничивается. Все экспериментальные условия приводятся ниже для путей A-Z, Вb и Сс; данные по остальным примерам получения аналогичными путями приводятся в табл. 1. Стандартные условия ВЭЖХ следующие. Стандартная автоматизированная препаративная ВЭЖХ: колонка, условия и элюент Автоматизированную препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию 28 ты в воде и 2) 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле, элюент выражали как процентное содержание 2) в смеси растворителей, при скорости потока 4 мл/мин. Если иное не указано,элюент использовался в виде градиента (2) в диапазоне от 0 до 95% в течение 18,5 мин. Система ЖХ/МС Применялись четыре альтернативные системы жидкостной хроматографии - массспектроскопии (ЖХ/МС). Система А. В этой системе использовалась колонкаABZ+PLUS, 3,3 см х 4,6 мм внутренний диаметр, которая элюировалась растворителями: А - 0,1% об./об. муравьиная кислота + 0,077% мас./об. ацетат аммония в воде; и В - смесь 95:5 ацетонитрил:вода + 0,05% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 1 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: 100% А в течение 0,7 мин; смеси А+В, градиентный профиль от 0 до 100% В в течение 3,5 мин; удерживание при 100% В в течение 3,5 мин; возврат к 100% А в течение 0,3 мин. Система В. В этой системе использовалась колонкаABZ+PLUS, 3,3 см х 2,0 мм внутренний диаметр, которая элюировалась растворителями: А - 0,1% об./об. муравьиная кислота + 0,077% мас./об. ацетат аммония в воде; и В - смесь 95:5 ацетонитрил:вода + 0,05% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 0,8 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: смеси А + В, градиентный профиль 0-100% В в течение 3,5 мин; удерживание при 100% В в течение 1,5 мин; возврат к 100% А в течение 0,5 мин. Система С. В этой системе использовалась колонкаABZ+PLUS, 3,3 см х 4,6 мм внутренний диаметр, которая элюировалась растворителями: А 0,1% об./об. муравьиная кислота + 0,077% мас./об. ацетат аммония в воде; и В - смесь 95% ацетонитрил:вода + 0,05% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 3 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: 100% А в течение 0,7 мин; смеси А+В, градиентный профиль от 0 до 100% В в течение 3,7 мин; удерживание при 100% В в течение 0,9 мин; возврат к 100% А в течение 0,2 мин. Система D. В этой системе использовалась колонка- 0,1% об./об. муравьиная кислота в воде; и В - смесь 95% ацетонитрил-вода + 0,07% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 1,5 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: 100% А в течение 0,2 мин; смеси А+В, градиентный профиль от 0 до 100% 29 В в течение 3,3 мин; удерживание при 100% В в течение 1 мин; возврат к 100% А в течение 0,2 мин. Во всех ЖХ/МС системах использовался спектрометр с микромассовой "платформой", с режимом ионизации электроразбрызгиванием, с переключением потоков положительных и отрицательных ионов, диапазон масс 80-1000 атомных единиц массы. Флэш-хроматография проводилась или на колонке Merck с силикагелем (Merck 9385), или на предварительно подготовленных силикагелевых картриджах (Biotage). Все температуры приводятся в С. Таблица 1 Примеры Экспериментальные условия для пути (А) Промежуточное соединение 1. (3 аS,4S,6R,6 аR)-6-(6-Хлорпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты N'-(2,2-диметилпропионил)гидразид.(1,1 г) и 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2 дигидрохинолином (EEDQ), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь выливали в водный раствор лимонной кислоты (250 мл) и экстрагировали этилацетатом; органические слои промывали лимонной кислотой и рассолом, сушили (МgSO4) и выпаривали в вакууме с получением сырого продукта. После очистки флэш-хроматографией на(3 аS,4S,6R,6 аR)-6-(6-Хлорпурин-9-ил)-2,2 диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4 карбоновой кислоты N'-(2,2-диметилпропионил) гидразид (1,5 г) растворяли в тионилхлориде (15 мл), и этот раствор облучали источником микроволнового излучения мощностью 150 Вт в течение 7 мин. Избыток тионилхлорида выпаривали под вакуумом с получением сырого продукта, который растворяли в безводном ацетонитриле (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан от 35:65 до 40:60, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого тврдого вещества (0,645 г). ЖХ/МС (Система В). Rt 2,86 мин. Масс-спектр m/z 421 [MH+]. Промежуточное соединение 3. (2S,3S,4R,5R)-2(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)5-(6-хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол. 9-[6S-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2 ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3 аR,6 аS)фуро[3,4d][1,3]диоксол-4R-ил]-6-хлор-9 Н-пурин (0,64 г) обрабатывали смесью 10:1 трифторуксусная кислота: вода (9 мл) при 0 С в течение 5 ч, и смесь оставляли в холодильнике (2) на ночь. Эту смесь выпаривали под вакуумом для уменьшения объема (приблизительно 1 мл), выливали в ледяной водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои промывали рассолом,сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением сырого продукта (371 мг). ЖХ/МС (Система В) Rt 2,42 мин. Масс-спектр m/z 381 [МН+]. Пример 3. (2S,3S,4R,5R)-2-(5-трет-Бутил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидропиран 4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4 диол.(0,11 мл), и изопропанолом (5 мл) в течение 15 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол от 100:0 до 90:10, с получением указанного в заголовке соединения (37 мг). ЖХ/МС (Система В) Rt 2,31 мин.