Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназ с цинксвязывающей группой

Патент относится к производным на основе деазапуринов, тиенопиримидинов и фуропиримидинов с цинксвязывающей группой и их применению при лечении заболеваний и расстройств, связанных с фосфоинозитид-3-киназой, таких как рак. Данная заявка также относится к лечению расстройств и заболеваний, связанных с гистондеацетилазой и связанных как с гистондеацетилазой, так и фосфоинозитид-3-киназой. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым производным на основе деазапуринов, тиенопиримидипов и фуропиримидинов с цинксвязывающей группой и их применению при лечении заболеваний и расстройств,связанных с фосфоинозид-3-киназой, таких как рак. Изобретение также относится к лечению расстройств и заболеваний, связанных с гистондеацетилазой и связанных как с гистондеацетилазой, так и фосфоинозитид-3-киназой. Предшествующий уровень техники Фосфоинозитиды (PI), которые представляют собой фосфорилированные производные фосфадитидилинозита, являются существенными в эукариотных клетках, регулируя ядерные процессы, цитоскелетную динамику, передачу сигналов и мембранный перенос. Из ферментов, вовлеченных в метаболизмPI, особое внимание привлекают PI3-киназы (PI3K) из-за их онкогенных свойств и потенциала в качестве мишеней для лекарственных средств. PI3-Киназы фосфорилируют фосфатидилинозиты или PI в положении 3 инозитного цикла (Lindmo et al., Journal of Cell Science, 119, 605-614, 2006). 3-Фосфорилированные фосфолипиды, образованные за счет активности PI3K, связываются с доменом протеинкиназы В (РКВ) с гомологией с плекстрином (РН), вызывая перемещение РКВ к клеточной мембране и последующее фосфорилирование РКВ. Фосфорилированная РКВ ингибирует вызывающие апоптоз белки, такие как FKHR,Bad и каспазы, и, как полагают, играет важную роль в развитии рака. PI3K подразделяют на классы I - III,и класс I подразделяют дополнительно на классы Ia и Ib. Полагают, что среди указанных изоформ ферменты класса Ia играют наиболее важную роль в пролиферации клеток в ответ на активацию пути тирозинкиназы фактора роста (Hayakawa et al., BioorganicMedicicnal Chemistry, 14, 6847-6858, 2006). При раке три обычные мутации конститутивно активируют PI3K и, когда экспрессируются в клетках, они управляют онкогенной трансформацией и хронической активацией передачи сигнала в прямом направлении молекулами, такими как РКВ, S6K и 4 Е bp 1, которые обычно обнаруживают в раковых клетках(Stephens et al., Current Opinion in Pharmacology, 5(4), 357-265, 2005). Как таковые, PI3-киназы являются привлекательными мишенями для лечения пролиферативных заболеваний. Существует несколько известных ингибиторов PI3-киназ, в том числе вортманнин и LY294002. Хотя вортманнин является сильным ингибитором PI3K с низкой наномолярной величиной IC50, in vivo он имеет низкую противоопухолевую активность (Hayakawa et al, Bioorg. Med. Chem., 14(20), 6847-6858(2006. Недавно появилось сообщение, что группа морфолинзамещенных производных хиназолина, пиридопиримидина и тиенопиримидина является эффективной при ингибировании PI3-киназы р 110 (Hayakawa, 6847-6858). Пероральная дозировка морфолинзамещенного производного тиенопиримидина (GDC0941) показывает in vivo подавление опухоли в ксенотрансплантатах глиобластомы (Folkes et al., Journalof Medicinal Chemistry, 51, 5522-5532, 2008). В перечисленных далее публикациях раскрывается ряд ингибиторов PI3-киназ на основе тиенопиримидина, пиридопиримидина и хиназолина: WO 2008/073785;WO 2008/070740; WO 2007/127183; патентная публикация США 20080242665. Ацетилирование гистона является обратимой модификацией, причем деацетилирование катализируется семейством ферментов, называемых гистондеацетилазами (HDAC). HDAC представлены у людей 18 генами и делятся на четыре различных класса (J. Mol. Biol, 2004, 338:1, 17-31). У млекопитающихCsords, Biochem. J., 1990, 286: 23-38, сообщает, что гистоны являются объектом для посттрансляционного ацетилирования -аминогрупп N-концевых лизиновых остатков -реакции, которая катализируется гистонацетилтрансферазой (НАТ 1). Ацетилирование нейтрализует положительный заряд лизиновой боковой цепи и, как полагают, уплотняют структуру хроматина. Действительно, доступ факторов транскрипции к хроматиновым матрицам усиливается гиперацетилированием гистона, и обнаружено обогащение недостаточно ацетилированным гистоном Н 4 в транскрипционно молчащих участках генома(Taunton et al, Science, 1996, 272: 408-411). В случае опухолевых супрессорных генов транскрипционный сайленсинг из-за модификации гистона может привести к онкогенной трансформации и раку. В настоящее время некоторые классы ингибиторов HDAC оценивают в клинических исследованиях. Примеры включают производные гидроксамовой кислоты, в настоящее время субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), PXD101 LAQ824 находится в клинической разработке. В бензамидном классе ингибиторов HDAC клинических испытаний достигли MS-275, MGCD0103 и CI994. Mourne et al.(Abstract 4725, AACR 2005) показали, что тиофенильная модификация бензамидов существенно усиливает HDAC-ингибирующую активность против HDAC1. Мишень рапамицина млекопитающего (mTOR) представляет собой передающий сигнал белок, который находится в прямом направлении многих путей передачи сигналов, включая путь PI3K/Akt. Передача сигнала клетки через mTOR регулирует ряд клеточных реакций, включая реакции на питательные вещества и факторы роста. В настоящее время ингибиторы mTOR применяются в клинике для предупреждения отторжения трансплантата. Однако способность указанных соединений сокращать опухоли предполагает их возможное применение в качестве противораковых средств. Действие ингибиторовmTOR на раковые клетки может возникнуть из ингибирования пути PI3K/Akt. Ингибирование mTOR также снижает уровни VEGF, что приводит к антиангиогенному действию, что также может вносить вклад в сокращение опухоли. Недавние исследования предполагают, что ингибирование нескольких мишеней на пути PI3K/Akt дает улучшенную противораковую активность. Таким образом, желательными являются соединения, которые ингибируют как PI3K, так и mTOR. Некоторые онкозаболевания эффективно лечатся при таком комбинированном подходе; однако схемы лечения с использованием коктейля из цитотоксических лекарственных средств часто ограничиваются токсичностью, ограничивающей дозу, и взаимодействиями лекарство-лекарство. Более поздние достижения в связи с молекулярно нацеленными лекарственными средствами дали новые подходы к комбинированному лечению рака, допуская использование нескольких нацеленных средств одновременно или объединяя такие новые терапии с обычной химиотерапией или лучевой терапией для улучшения результатов без достижения токсичности, ограничивающей дозу. Однако возможность использования таких сочетаний в настоящее время ограничивается лекарственными средствами, которые показывают совместимые фармакологические и фармакодинамические свойства. Кроме того, установленные требования по демонстрации безопасности и эффективности комбинированных терапий могут быть более дорогостоящими и длительными, чем соответствующие испытания отдельных средств. Однажды одобренные комбинированные стратегии также могут ассоциироваться с возросшими затратами для пациентов, а также снижением согласия пациентов из-за более сложных требуемых систем дозирования. Сущность изобретения Изобретение относится к производным на основе деазапуринов, тиенопиримидинов и фуропиримидинов с цинксвязывающей группой и их применению при лечении связанных с PI3K заболеваний и расстройств, таких как рак. Соединения по настоящему изобретению также могут действовать как ингибиторы HDAC или матричных металлопротеиназ (ММР) в силу их способности связывать ионы цинка. Неожиданно такие соединения являются активными в отношении нескольких терапевтических мишеней и являются эффективными для лечения заболевания. Кроме того, в некоторых случаях даже еще более неожиданно обнаружено, что соединения имеют усиленную активность при сравнении комбинаций отдельных молекул, по отдельности обладающих активностью PI3-киназы и HDAC. Иными словами, объединение ингибиторов PI3-киназ и HDAC в единую молекулу может дать синергичный эффект при сравнении с PI3-киназами. В другом воплощении некоторые соединения по настоящему изобретению, кроме ингибирования активности PI3-киназ, также ингибируют активность mTOR. Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы или его геометрическому изомеру, энантиомеру, диастереомеру, рацемату, фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где в указанной формуле представляет собой простую или двойную связь;q, r и s независимо равны 0 или 1, при этом по меньшей мере один из q, r и s равен 1; предпочтительно один из q, r и s равен 1 и остальные равны 0;X и Y представляют собой независимо CR1, N(R8), S или О; при этом когда один из X и Y представляет собой CR1, другой представляет собой N(R8), S или О; предпочтительно X представляет собой S, и Y представляет собой CR1;G2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;G3 представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-С 8)алкил, замещенный или незамещенный (С 2-С 8)алкенил или замещенный или незамещенный (С 2-С 8)алкинил; каждый R8 представляет собой независимо водород, ацил, алифатическую группу или замещенную алифатическую группу; каждый R1 и R2 отсутствует или выбран независимо из водорода, гидрокси, амино, галогена, алкокси, алкиламино, диалкиламино, CF3, CN, NO2, сульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы;Ra представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;Rb представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклическую группу;R10 выбирают из водорода, гидрокси, амино, алкокси, алкиламино, диалкиламино, сульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, замещенного арила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы; предпочтительно R10 представляет собой водород, ацил, алифатическую группу или замещенную алифатическую группу; В представляет собой линкер; и С выбирают из(а) где W представляет собой О или S; J представляет собой О, NH или NCH3; и R31 представляет собой водород или низший алкил; где W представляет собой О или S; Y2 отсутствует или представляет собой N или(b) СН; Z представляет собой N или СН; R32 и R34 представляют собой независимо водород, гидрокси, алифатическую группу, при условии, что если R32 и R34 присутствуют оба, один из R32 и R34 должен представлять собой гидрокси; и если Y2 отсутствует, R34 должен представлять собой гидрокси, и R33 представляет собой водород или алифатическую группу; где W представляет собой О или S; Y1 и Z1 представляют собой независимо N, СR11 и R12 выбирают независимо из водорода или алифатической группы; R21, R22 и R23 выбирают независимо из водорода, гидрокси, амино, галогена, алкокси, алкиламино, диалкиламино, CF3, CN, NO2,сульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы. В другом воплощении каждый R1 и R2 независимо отсутствует или представляет собой водород,гидрокси, амино, галоген, алкокси, алкиламино, диалкиламино, CF3, CN, NO2, сульфонил, ацил, алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарила, гетероциклическую группу и замещенную гетероциклическую группу; арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил. В другом аспекте изобретение относится к способам ингибирования активности PI3-киназы путем приведения в контакт PI3-киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы I или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Осуществление изобретения В первом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой (I), поясненной выше, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты. В одном воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой (II) или формулой (III), или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства: где представляет собой простую или двойную связь, и G1, G2, G3, R1, R2, X, Y, n, p, q, r, s, В и С имеют значения, указанные выше. Предпочтительно в формуле (III) q равен 1, и r равен 0. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулами (IV) и (V), показанными ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства: где представляет собой простую или двойную связь; G1, G2, R1, R2, R8, n, p, q, r, s, В и С имеют значения, указанные выше; и G4 представляет собой NR8, S или О, предпочтительно S. ПредпочтительноG1 представляет собой О. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулами (VI) или (VII), показанными ниже, и их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства: представляет собой простую или двойную связь; G1, G4, R1, R2, R8, n, p,гдеq, r, s, В и С имеют значения, указанные выше; m равен 0, 1, 2 или 3; и R3 или отсутствует или выбран из водорода, гидрокси, амино, галогена, алкокси, алкиламино, диалкиламино, CF3, CN, NO2, сульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, замещенного арила,гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы. В предпочтительных воплощениях соединений формул I, II, IV, V, VI и VII q и r равны 0, и s равен 1. В другом предпочтительном воплощении q равен 1, в то время как r и s равны 0. В другом предпочтительном воплощении q и s равны 0, и r равен 1. В предпочтительных воплощениях соединений формулы III r равен 0, и q равен 1. В предпочтительном воплощении В представляет собой (С 1-С 8)алкил, где один или несколько СН 2 могут быть необязательно заменены О, S, SO2, NR8 или -CONH-, С представляет собой -C(O)N(H)OH, иG1 представляет собой -О. В другом предпочтительном воплощении В представляет собой (С 1-С 8)алкил,где один или несколько CH2 могут быть необязательно заменены О, S, SO2, NR8 или -CONH-, С представляет собой -C(O)N(H)OH, и G1 представляет собой -NS(O)2CH3. В другом предпочтительном воплощении В представляет собой арил, гетероарил, (С 1-С 10)алкиларил, (С 1-С 10)алкилгетероарильную группу,(С 1-С 10)алкилгетероциклиларил, (C1-С 10)алкилгетероциклилгетероарил, (С 1-С 10)алкилгетероциклиларил(С 1-С 10)алкил или (C1-С 10)алкилгетероциклилгетероарил-(С 1-С 10)алкильную группу, где один или несколько CH2 могут быть необязательно заменены О, S, SO2, NR8 или -CONH-, и G1 представляет собой -O или -NS(O)2CH3. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой XIV, показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства:G2 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, индолил, индазолил,пиридопирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил или бензимидазолил. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой XVI, показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства: где G1, n, m, р, В, С, R1, R2, R3 и R8 имеют значения, указанные выше. Предпочтительным воплощением соединений формул XIV-XVI являются соединения, где В представляет собой (С 1-С 8)алкил, где один или несколько CH2 могут быть необязательно заменены О, S, SO2,N(R8) или -CONH-, арильной, замещенной арильной, гетероарильной, замещенной гетероарильной, гетероциклической или замещенной гетероциклической группой, С представляет собой -C(O)N(H)OH, и G1 представляет собой О. Другим предпочтительном воплощением является соединение, где В представляет собой (С 1-С 8)алкил, где один или несколько CH2 могут быть необязательно заменены О, S, SO2, NR8 или-CONH-, арильной, гетероарильной, замещенной гетероарильной, гетероциклической или замещенной гетероциклической группой, С представляет собой -C(O)N(H)OH, и G1 представляет собой -NS(O)2CH3. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой XX, показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства: где n, р, Y2, W, Z, G1, G4, G2, R1, R2, R3, R32, R33 и R34 имеют значения, указанные выше; M1 отсутствует или представляет собой О, S, NR8, (С 1-C6)алкил, (С 2-C6)алкенил, (С 2-C6)алкинил, арил, гетероарил,гетероциклическую группу, SO, SO2 или С=О; М 2 отсутствует или представляет собой (С 2-C6)алкил, О,NR8, гетероциклическую группу, арил, гетероарил или С=О; М 3 отсутствует или представляет собой О,NR8, S, SO, SO2, СО, (С 1-C6)алкил, (С 2-C6)алкенил, (С 2-C6)алкинил, арил, гетероарил или гетероциклическую группу; М 4 отсутствует или представляет собой О, NR8, гетероарил, гетероциклическую группу или арил; и М 5 отсутствует или представляет собой (C1-С 8)алкил, (С 2-С 8)алкенил, (С 2-С 8)алкинил, гетероарил,гетероциклическую групп или арил. В предпочтительных воплощениях G2 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, индолил, индазолил, пиридопирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил или бензимидазолил. В более предпочтительных воплощениях G2 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, индазолил, пирролил или бензимидазолил. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой (XXI), показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства: где n, m, p, Y2, W, Z, G1, G4, R1, R2, R3, R8, R32, R33, R34 и M1-M5 имеют значения, указанные выше. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой (XXII), показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства: где G1, G2, n, р, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше; t, v и w равны, независимо, 0, 1, 2 или 3; и равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ИЛИ 8; G5 отсутствует ИЛИ представляет собой (С 1-С 8)алкил или (С 1-С 8)алкил, прерываемый одним или несколькими О, S, S(O), SO2, N(R8) или С(О); предпочтительно G5 представляет собой -N(R8)-(C1-С 4)алкил, t равен 1, и u равен 0;G7 выбирают из -CR1, -NR8, S или О, где R1 и R8 имеют значения, указанные выше; или G7 выбирают из -C(R1)2 и -N; R8 и R6 независимо отсутствуют или выбраны из водорода, гидрокси, амино, галогена,алкокси, алкиламино, диалкиламино, CF3, CN, NO2, сульфонила, ацила, алифатической группы, замещенной алифатической группы, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы. В предпочтительных воплощениях G2 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, индолил, индазолил, пиридопирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил или бензимидазолил. В более предпочтительных воплощениях G2 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, индазолил, пирролил или бензимидазолил. Предпочтительно, когда G7 представляет собой CR1 или N, пиримидиновый цикл непосредственно связывается с G7. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой XXIII, показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства: где G1, G4, n, m, p, R1, R2, R3, R8, t, v, w, u, G5, G6 и G7 имеют значения, указанные выше. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой (XXIV), показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры,диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства: где G1, G2, G4, G5, n, р, w, u, R1, R2, R3 и R6 имеют значения, указанные выше. В предпочтительных воплощениях G2 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, индолил,индазолил, пиридопирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил или бензимидазолил. В более предпочтительных воплощениях G1 представляет собой О, G2 представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил, пиримидил, индазолил, пирролил или бензимидазолил; G5 представляет собой -N(R8)-(C1 С 4)алкил, и u равен 0. В другом воплощении соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения,представленные формулой (XXV), показанной ниже, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства: В более предпочтительных воплощениях соединений формул I, II, III, IV, V, X, XI, XIV, XV, XVIII,XX, XXII и XXIV G2 выбирают из группы Предпочтительно в указанных группах m равен 1, и R3 представляет собой гидроксил, гидроксиметил, амино, ациламино, такой как ацетиламино, или метиламино. В другом предпочтительном воплощении G2 выбирают из группы, показанной ниже: где R3, R8 и m имеют значения, указанные выше. В некоторых предпочтительных воплощениях соединений формул I, II, III, IV, V, XIV, XVIII, XX,XXII и XXIV G2 представляет собой необязательно замещенную моноарильную или моногетероарильную группы. В более предпочтительных воплощениях G2 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или пирролил с одним или несколькими заместителями, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксил, гидроксиметил, амино и замещенный амино; G1 представляет собой О, G5 представляет собой -N(R8)-(С 1-С 4)алкил, и u равен 0. Например, G2 может представлять собой фенил,пиридил, пиримидил или пирролил, замещенный гидроксилом, гидроксиметилом, ацетиламино, амино или метиламиногруппой. Такие соединения имеют значительную ингибирующую активность в отношении mTOR, а также PI3-киназы и HDAC. Наиболее предпочтительным воплощением С является где R33 выбирают из водорода и низшего алкила. В предпочтительном воплощении двухвалентный В представляет собой прямую связь или линейный или разветвленный замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил,замещенный или незамещенный алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, гетероциклилалкил, гетероциклилалкенил, гетероциклилалкинил,арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, ариларилалкил, ариларилалкенил, ариларилалкинил, алкениларилалкил, алкениларилалкенил, алкениларилалкинил, алкиниларилалкил, алкиниларилалкенил, алкиниларилалкинил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероарилалкенил, алкилгетероарилалкинил, алкенилгетероарилалкил, алкенилгетероарилалкенил, алкенилгетероарилалкинил, алкинилгетероарилалкил, алкинилгетероарилалкенил, алкинилгетероарилалкинил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкенил, алкилгетероциклилалкинил, алкенилгетероциклилалкил, алкенилгетероциклилалкенил, алкенилгетероциклилалкинил, алкинилгетероциклилалкил, алкинилгетероциклилалкенил, алкинилгетероциклилалкинил, алкиларил, алкениларил, алкиниларил, алкилгетероарил, алкенилгетероарил или алкинилгетероарил, в которых один или несколько метиленов могут прерываться или оканчиваться О, S, S(O), SO2, N(R8), С(О), замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенной или незамещенной гетероциклической группой; такие двухвалентные линкеры В включают, но не ограничиваются указанным, алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкениларил,алкиниларил, алкилгетероциклиларил, алкилгетероциклиларилалкил, алкилгетероциклилгетероарил, алкилгетероциклилгетероарилалкил, алкоксиарил, алкиламиноарил, алкоксиалкил, алкиламиноалкил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероарилалкил, алкиламино, N(R8)алкенил, N(R8)алкинил, N(R8)алкоксиалкил, N(R8)алкиламиноалкил, N(R8)алкиламинокарбонил, N(R8)алкиларил, N(R8)алкениларил, N(R8) алкиниларил, N(R8)алкоксиарил, N(R8)алкиламиноарил, N(R8)циклоалкил, N(R8)арил, N(R8)гетероарил,N(R8)гетероциклоалкил, N(R8)алкилгетероциклоалкил, алкокси, О-алкенил, О-алкинил, О-алкоксиалкил,О-алкиламиноалкил, О-алкиламинокарбонил, О-алкиларил, О-алкениларил, О-алкиниларил, О-алкоксиарил, О-алкиламиноарил, О-циклоалкил, О-арил, О-гетероарил, О-гетероциклоалкил, О-алкилгетероциклоалкил, С(О)алкил, С(О)алкенил, С(О)алкинил, С(О)алкиларил, С(О)алкениларил, С(О)алкиниларил, С(О)алкоксиалкил, С(О)алкиламиноалкил, С(О)алкиламинокарбонил, С(О)циклоалкил, С(О)арил,С(О)гетероарил, С(О)гетероциклоалкил, CON(R8), CON(R8)алкил, CON(R8)алкенил, CON(R8)алкинил,CON(R8)алкиларил, CON(R8)алкениларил, CON(R8)алкиниларил, CON(R8)алкоксиалкил, CON(R8)алкиламиноалкил, CON(R8)алкиламинокарбонил, CON(R8)алкоксиарил, CON(R8)алкиламиноарил, CON(R8) циклоалкил, CON(R8)арил, CON(R8)гетероарил, CON(R8)гетероциклоалкил, CON(R8)алкилгетероциклоалкил, N(R8)С(О)алкил, N(R8)С(О)алкенил, N(R8)С(О)-алкинил, N(R8)С(О)алкиларил, N(R8)С(О)алкениларил, N(R8)С(О)алкиниларил, N(R8)С(О)алкоксиалкил, N(R8)C(O)алкиламиноалкил, N(R8)С(О)алкиламинокарбонил, N(R8)С(О)алкоксиарил, N(R8)С(О)алкиламиноарил, N(R8)С(О)циклоалкил, N(R8)C(O) арил, N(R8)C(O)гетероарил, N(R8)С(О)гетероциклоалкил, N(R8)С(О)алкилгетероциклоалкил, NHC(O)NH,NHC(O)NH-алкил, NHC(O)NH-алкенил, NHC(O)NH-алкинил, NHC(O)NH-алкиларил, NHC(O)NHалкениларил,NHC(O)NH-алкиниларил,NHC(O)NH-алкоксиарил,NHC(O)NH-алкиламиноарил,NHC(O)NH-циклоалкил, NHC(O)NH-арил, NHC(O)NH-гетероарил, NHC(O)NH-гетероциклоалкил,NHC(O)NH-алкилгетероциклоалкил, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-алкоксиалкил, S-алкиламиноалкил, S-алкиларил, S-апкиламинокарбонил, S-алкиниларил, S-алкоксиарил, S-алкиламиноарил, Sциклоалкил, S-арил, S-гетероарил, S-гетероциклоалкил, S-алкилгетероциклоалкил, S(О)алкил,-7 024252S(О)алкенил, S(О)алкинил, S(О)алкоксиалкил, S(О)алкиламиноалкил, S(О)алкиламинокарбонил, S(О) алкиларил, S(О)алкениларил, S(О)алкиниларил, S(О)алкоксиарил, S(О)алкиламиноарил, S(О)циклоалкил,S(О)арил, S(О)гетероарил, S(О)гетероциклоалкил, S(О)алкилгетероциклоалкил, S(О)2 алкил, S(О)2 алкенил, S(О)2 алкинил, S(О)2 алкоксиалкил, S(О)2 алкиламиноалкил, S(О)2 алкиламинокарбонил, S(О)2 алкиларил, S(О)2 алкениларил, S(О)2 алкиниларил, S(О)2 алкоксиарил, S(O)2 алкиламиноарил, S(О)2 циклоалкил,S(О)2 арил, S(О)2 гетероарил, S(О)2 гетероциклоалкил, S(О)2 алкилгетероциклоалкил, S(О)2 гетероциклилалкил, S(О)2 гетероциклилалкенил, S(О)2 гетероциклилалкинил, SO2NH, SO2NH-алкил, SO2NHалкенил, SO2NH-алкинил, SO2NH-алкиларил, SO2NH-алкениларил, SO2NH-алкиниларил, SO2NHциклоалкил, SO2NH-арил, SO2NH-гетероарил, SO2NH-гетероциклоалкил, SO2NH-алкилгетероциклоалкил, алкиларилоксиалкокси, алкиларилоксиалкиламино, алкилариламиноалкокси, алкилариламиноалкиламино, алкиларилалкиламиноалкокси, алкениларилоксиалкокси, алкениларилоксиалкиламино, алкенилариламиноалкокси, алкенилариламиноалкиламино, алкениларилалкиламиноалкокси, алкениларилалкиламиналкиламино. В более предпочтительном воплощении В представляет собой линейный или разветвленный алкил,алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, гетероциклилалкил, гетероциклилалкенил, гетероциклилалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, ариларилалкил, ариларилалкенил, ариларилалкинил, алкениларилалкил, алкениларилалкенил, алкениларилалкинил, алкиниларилалкил, алкиниларилалкенил, алкиниларилалкинил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероарилалкенил, алкилгетероарилалкинил, алкенилгетероарилалкил, алкенилгетероарилалкенил, алкенилгетероарилалкинил, алкинилгетероарилалкил, алкинилгетероарилалкенил, алкинилгетероарилалкинил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкенил, алкилгетероциклилалкинил, алкенилгетероциклилалкил, алкенилгетероциклилалкенил, алкенилгетероциклилалкинил, алкинилгетероциклилалкил, алкинилгетероциклилалкенил, алкинилгетероциклилалкинил,алкиларил, алкениларил, алкиниларил, алкилгетероарил, алкенилгетероарил или алкинилгетероарил. Один или несколько метиленов могут прерываться или оканчиваться -О-, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)N(R8)или -С(О)О-. Предпочтительно группа С присоединяется к В через алифатическую группу в пределах В. В одном воплощении линкер В состоит из 1-24 атомов, предпочтительно, 4-24 атомов, предпочтительно, 4-18 атомов, предпочтительнее, 4-12 атомов, и наиболее предпочтительно, 4-10 атомов. В предпочтительном воплощении В выбирают из линейного (С 1-С 10)алкила, (C1-С 10)алкенила, (С 1 С 10)алкинила, (С 1-С 10)алкокси, алкокси(С 1-С 10)алкокси, (С 1-С 10)алкиламино, алкокси(С 1-С 10)алкиламино,(С 1-С 10)алкилкарбониламино, (C1-С 10)алкиламинокарбонила, арилокси(С 1-С 10)алкокси, арилокси(С 1-С 10) алкиламино, арилокси(С 1-С 10)алкиламинокарбонила, (С 1-С 10)алкиламиноалкиламинокарбонила, (С 1-С 10) алкил(N-алкил)аминоалкиламинокарбонила, алкиламиноалкиламино, алкилкарбониламиноалкиламино,алкил(N-алкил)аминоалкиламино, (N-алкил)алкилкарбониламиноалкиламино, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламиноалкила, алкилпиперазиноалкила, пиперазиноалкила, алкилпиперазино, алкениларилокси(С 1-С 10)алкокси, алкенилариламино(С 1-С 10)алкокси, алкениларилалкиламино(С 1-С 10)алкокси, алкениларилокси(С 1-С 10)алкиламино, алкениларилокси(С 1-С 10)алкиламинокарбонила, пиперазиноалкиларила,гетероарил(С 1-С 10)алкила, гетероарил(С 2-С 10)алкенила, гетероарил(С 2-С 10)алкинила, гетероарил(С 1-С 10) алкиламино, гетероарил(С 1-С 10)алкокси, гетероарилокси(С 1-С 10)алкила, гетероарилокси(С 2-С 10)алкенила,гетероарилокси(С 2-С 10)алкинила, гетероарилокси(С 1-С 10)алкиламино, гетероарилокси(С 1-С 10)алкокси. В наиболее предпочтительных воплощениях группа С присоединяется к В через алифатическую углеродную цепь, арильную группу или гетероарильную группу в пределах В. В особенно предпочтительном воплощении В представляет собой арил, гетероарил, (С 1-С 10)алкиларил, (С 1-С 10)алкилгетероарильную группу, (С 1-С 10)алкилгетероциклиларил, (С 1-С 10)алкилгетероциклилгетероарил, (С 1-С 10)алкилгетероциклиларил-(С 1-С 10)алкил или (С 1-С 10)алкилгетероциклилгетероарил-(С 1 С 10)алкильную группу. Следует иметь в виду, что алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил и т.п. также могут быть замещенными. В некоторых воплощениях соединений формул I-XIX В выбирают из группы В другом воплощении В представляет собой В вышеуказанных формулах d и с независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; и R8 представляет собой водород или группу, выбранную из (С 1-С 8)алкила, (С 2-С 8)алкенила, (С 2-С 8)алкинила и (С 3-С 8)циклоалкила. Предпочтительными алкильными группами являются -СН 3, -СН 2 СН 3, -СН 2 СН 2 СН 3,-СН(СН 3)СН 3, -С(СН 3)2 СН 3, -С(СН 3)3. Предпочтительно R100 представляет собой водород или метил. Характерными соединениями по изобретению являются соединения, выбранные из приведенной ниже таблицы А, или их геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Таблица А Изобретение также относится к способам предупреждения или лечения заболеваний или состояний,включающих аберрантную пролиферацию, дифференцировку или выживание клеток. В одном воплощении изобретение также относится к применению одного или нескольких соединений по изобретению при получении лекарственного средства для остановки или ослабления заболеваний, включающих аберрантную пролиферацию, дифференцировку или выживание клеток. В предпочтительных воплощениях заболевание представляет собой рак. В одном воплощении изобретение также относится к способу лечения рака у субъекта, нуждающегося в лечении, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Термин "рак" относится к любому онкозаболеванию, вызванному пролиферацией злокачественных опухолевых клеток, таким как опухоли, неоплазмы, карциномы, саркомы, лейкозы, лимфомы и т.п Например, онкозаболевания включают, но не ограничиваются указанным, мезотелиому, лейкозы и лимфомы, такие как кожные Т-клеточные лимфомы (CTCL), некожные периферические Т-клеточные лимфомы,лимфомы, связанные с человеческим лимфотропным вирусом Т-клеток (HTLV), такие как Т-клеточные лейкоз/лимфома взрослых (ATLL), В-клеточная лимфома, острые нелимфоцитарные лейкозы, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, лимфомы и множественная миелома, неходжкинская лимфома, острый лимфатический лейкоз (ALL), хронический лимфатический лейкоз (CLL), ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, острая Т-клеточная лейкозная лимфома взрослых, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (MLL) или гепатоцеллюлярная карцинома. Другие примеры включают миелодиспластический синдром, солидные опухоли детей, такие как опухоли головного мозга, нейробластома, ретинобластома, опухоль Вильмса,костные опухоли и саркомы мягких тканей, обычные солидные опухоли взрослых, такие как онкозаболевания головы и шеи (например, ротовой полости, гортани, носоглотки и пищевода), онкозаболевания мочеполовой системы (например, предстательной железы, мочевого пузыря, почек, матки, яичников,яичка), рак легких (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак молочной железы, рак поджелудочной железы, меланома и другие онкозаболевания кожи, рак желудка, опухоли головного мозга,опухоли, связанные с синдромом Горлина (например, медуллобластома, менингиома и т.д.) и рак печени. Примеры других форм рака, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются указанным, рак скелетной или гладкой мышцы, рак тонкой кишки, рак прямой кишки, рак слюнных желез, эндометриальный рак, рак надпочечников, рак заднего прохода, рек- 29