Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов p2x7 рецептора

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ Изобретение относится к производным гетероциклических амидов формулы (I) в которой R1, R2, R3, X и n являются такими, как определено в описании, к их получению и к их применению в качестве фармацевтически активных соединений. Изобретение относится к производным гетероциклических амидов формулы (I) и к их применению в качестве лекарственных препаратов. Изобретение также относится к смежным аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), и в особенности к их применению в качестве антагонистов рецептора Р 2 Х 7. Р 2 Х 7 рецепторы (P2RX7) относятся к семейству Р 2 Х ионотропных рецепторов, которые активируются внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом (АТФ). P2RX7 отличается от других Р 2 Х членов семейства высокими концентрациями (диапазон мМ) АТФ, необходимыми для его активации и его способностью образовывать большую пору при пролонгированной или повторной стимуляции (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996,272(5262), 735- 8; Virginio, С, MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 присутствует на многих типах клеток, в особенности тех, которые известны своим участием в воспалительных и иммунных процессах. Это отражено как в периферической, так и в ЦНС в виде примирования липополисахаридом S (ЛПС) моноцитов и микроглии с последующей стимуляцией АТФ, как было обнаружено, что приводит к местному высвобождению и процессингу IL1 и других членов семейства, включая IL18 черезP2RX7 опосредованный механизм. В действительности, мыши, у которых отсутствует Р 2 Х 7 рецептор,неспособны высвобождать IL1 , сопровождающий примирование ЛПС и стимулирование АТФ, предоставляя еще одно доказательство его роли в этом пути метаболизма (Solle, M., Labasi, J. et al., J. Biol.Chem., 2001, 276(1), 125-32). К тому же L-селектин, выделяющийся из моноцитов, макрофагов и лимфоцитов, дегрануляция в тучных клетках и апоптоз в лимфоцитах - все связаны со стимуляцией P2RX7.P2RX7 также экспрессируется на эпителиальных и эндотелиальных клетках (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al.,Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 14960 и 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). В дополнении к его роли в периферии он может обладать важной функцией в нейротрансмиссии в ЦНС вследствие его активации на постсинаптических и/или пресинаптических центральных и периферических нейронах и глии (Deuchars, S. A., Atkinson,L. et al., J. Neurosci. 2001, 21(18), 7143-52; Sperlagh, В., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196211). Последние данные, которые появились благоаря использованию гибридизации in situ, показали, что мРНК Р 2 Х 7 рецептора была в значительной степени распределена в головном мозге крыс. В частности,среди областей высокой экспрессии мРНК Р 2 Х 7 были отмечены пириформная кора, гиппокамп, мостовое ядро и передний рог спинного мозга (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). Поэтому существует терапевтическое обоснование применения Р 2 Х 7 блокаторов ионных каналов в лечении различных болезненных состояний. Они включают, но не ограничиваются ними, заболевания, связанные с центральной нервной системой, такие как инсульт или травма и заболевания, связанные с нейродегенерацией и нейровоспалением, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, эпилепсия,боковой амиотрофический склероз, острое повреждение спинного мозга дополнительно к менингиту,нарушения сна, расстройства настроения и тревожные расстройства, а также хроническая и невропатическая и воспалительная боль. Кроме того, периферические воспалительные расстройства и аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, бронхит, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника, повреждения кожи, эмфизему легких, дистрофию Лейдена типа 2 В, фиброз, синдром синовит-акне-пустулез, атеросклероз, ожоговую травму, повреждение спинного мозга, гиперостоз и остит, болезнь Крона, язвенный колит, рост и метастазирование злокачественных клеток, миелоидная лейкемия, диабеты, травмы, менингит, остеопороз, ожоговое поражение, ишемическую болезнь сердца и варикозное расширение вен и травмы, все это является примерами, которые заключали в себе вовлечение Р 2 Х 7 каналов. Кроме того,недавний отчет предполагает связь между P2RX7 и хронической воспалительной и невропатической болью (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96). В целом, эти полученные данные указывают на роль Р 2 Х 7 рецептора в процессе нейрональной синаптической передачи и, следовательно, потенциальной роли антагонистов Р 2 Х 7 в качестве новых терапевтических средств для лечения невропатической боли. Принимая во внимание приведенные выше наблюдения существует значительная потребность в антагонистах Р 2 Х 7, которые могут эффективно применяться при лечении невропатической боли, хронической воспалительной боли, воспаления и нейродегенеративных состояний. Другое производное дигидрофуропиридина, которое также является антагонистом Р 2 Х 7 рецептора,было описано в WO 2005/111003. Различные варианты осуществления изобретения представлены ниже. 1) Настоящее изобретение относится к производным гетероциклических амидов формулы (I)R1 представляет собой водород или галоген (предпочтительно водород или фтор);R2 представляет собой водород или метил; и R3 представляет собой арил-(С 1-С 3)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или гетероциклила; и который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 2 С 4)алкенил, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 1-С 3)алкил, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (C1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 3)фторалкил, (С 1-С 3)фторалкокси,циано, галоген и фенокси; или гетероарил-(С 1-С 3)алкил, который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетероарильной части является моно-, ди- или тризамещеным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 3-С 6)циклоалкил,(С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 3)фторалкил и галоген; или(С 3-С 7)циклоалкил, который является монозамещеным посредством -C(O)NH2 или по выбору моно-,ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или(С 5-С 7)циклоалкил, который по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или оксо; и который является аннелированным с по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или(С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси; и который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена и по выбору монозамещенным посредством гидрокси, арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно-, ди-или тризамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. Соединения формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметрических центров, таких как один или несколько асимметрических атомов углерода. Заместители в двойной связи могут находиться в (Z)- или (E)-конфигурации, если не указано иное. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники. В нижеследующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом по всему описанию и формуле изобретения, если другое четко изложенное определение не дает более широкое или более узкое определение. Термин "алкил", применяемый сам по себе или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин "(СхСу)алкил" (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. К примеру (С 1-С 4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. В одном варианте осуществления изотопы водорода в любой алкильной группе могут присутствовать в соответствии с их природной распространенностью или один, два или три атома водорода алкильной группы могут быть заменены атомами дейтерия. В другом предпочтительном варианте изотопы водорода в любой алкильной группе могут присутствовать в соответствии с их природной распространенностью. Показательные примеры алкильных групп включают метил, этил, нпропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Другими примерами являются тридейтерометил и 2,2,2-тридейтероэтил. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной как четко определено. В случае если (С 1-С 4)алкильная группа является заместителем для арильной группы, то понятие"(С 1-С 4)алкил" означает (С 1-C4)алкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Другими примерами являются тридейтерометил и 2,2,2-тридейтероэтил. Предпочтительны метил, тридейтерометил и этил. Более предпочтительны метил и этил и наиболее предпочтителен метил. В случае если (С 1-С 4)алкильная группа является заместителем для гетероарильной группы, то термин "(С 1-С 4)алкил" означает (С 1-С 4)алкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительны метил и этил и наиболее предпочтителен метил. Термин "арил-(Сх-Су)алкил" (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе,как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен арилом, как определено выше. Например, арил-(С 1-С 3)алкильная группа относится к алкильной группе,как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен арилом. Показательные примеры арил-(С 1-С 3)алкильных групп включают арилметил, 1-2 024204 арилэтил, 2-арилэтил, 1-арил-проп-1-ил, 2-арил-проп-1-ил, 1-арил-проп-2-ил, 2-арил-проп-2-ил и 3-арилпроп-1-ил. Предпочтительны арилметил, 1-арилэтил и 2-арилэтил; более предпочтительны арилметил и 1-арилэтил; и наиболее предпочтителен арилметил. Алкильный фрагмент арил-(С 1-С 3)алкильной группы может быть незамещенным или замещенным, как четко определено. В случае если алкильный фрагмент является замещенным, предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и гетероатом заместителя не присоединены к тому же самому атому углерода алкильного фрагмента. Термин "гетероарил-(Сх-Су)алкил" (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен гетероарилом, как определено выше. Например, гетероарил-(С 1-С 3)алкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен гетероарилом. Показательные примеры гетероарил-(С 1-С 3)алкильных групп включают гетероарилметил, 1-гетероарилэтил, 2-гетероарилэтил, 1-гетероарил-проп-1-ил, 2 гетероарил-проп-1-ил, 1-гетероарил-проп-2-ил, 2-гетероарил-проп-2-ил и 3-гетероарил-проп-1-ил. Предпочтительны гетероарилметил, 1-гетероарилэтил и 2-гетероарилэтил; наиболее предпочтителен 2 гетероарилэтил. Алкильный фрагмент гетероарил-(С 1-С 3)алкильной группы может быть незамещенным или замещенным, как четко определено. В случае если алкильный фрагмент является замещенным,предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и гетероатом заместителя не присоединены к тому же самому атому углерода алкильного фрагмента. Термин "(С 3-С 7)циклоалкил-(Сх-Су)алкил" (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен (С 3-С 7)циклоалкилом, как определено ниже. Например, (С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен (С 3-С 7)циклоалкилом. Показательные примеры (С 3 С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильных групп включают (С 3-С 7)циклоалкилметил, 1-(С 3-С 7)циклоалкилэтил, 2(С 3-С 7)циклоалкилэтил,1-(С 3-С 7)циклоалкил-проп-1-ил,2-(С 3-С 7)циклоалкил-проп-1-ил,1-(С 3 С 7)циклоалкил-проп-2-ил, 2-(С 3-С 7)циклоалкил-проп-2-ил и 3-(С 3-С 7)циклоалкил-проп-1-ил. Предпочтительны (С 3-С 7)циклоалкилметил и 1-(С 3-С 7)циклоалкилэтил; наиболее предпочтителен (С 3 С 7)циклоалкилметил. Алкильный фрагмент (С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильной группы может быть незамещенным или замещенным, как четко определено. В случае если алкильный фрагмент является замещенным, предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и гетероатом заместителя не присоединены к тому же самому атому углерода алкильного фрагмента. Термин "гидрокси-(Сх-Су)алкил" (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Например, а гидрокси-(С 1-С 3)алкильная группа относится к алкильной группе как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Показательные примеры гидрокси-(С 1-С 3)алкил группы включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидрокси-пропил и 3-гидроксипропил. Предпочтительны гидроксиметил и 1-гидроксиэтил и наиболее предпочтителен гидроксиметил. Термин "гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(Сх-Су)алкил" (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством гидрокси-(С 2-С 3)алкокси, как определено ниже. Например, гидрокси(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей один или два атома углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством гидрокси-(С 2 С 3)алкокси. Показательные примеры гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкильные группы включают гидрокси-(С 2-С 3)алкоксиметил, 1-[гидрокси-(С 2-С 3)алкокси]этил и 2-[гидрокси-(С 2-С 3)алкокси]этил. Предпочтительным является гидрокси-(С 2-С 3)алкоксиметил (и в особенности (2-гидроксиэтокси)метил). Термин "(Сх-Су)фторалкил" (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода были заменены фтором. Например, (С 1-С 3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, в которой от одного до семи атомов водорода были заменены фтором. В случае если "(С 1-С 3)фторалкил" является заместителем для арильной или гетероарильной группы,то термин "(С 1-С 3)фторалкил" означает (C1-С 3)фторалкил группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Термин "алкенил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к неразветвленной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от двух до четырех атомов углерода. Термин "(СхСу)алкенил" (х и у каждый означает целое число), относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С 2-С 4)алкенильная группа содержит от двух до четырех атомов углерода. Показательные примеры (С 2-С 4)алкенильных групп включают этенил, пропенил и бутенил. Предпочтительным является этенил. Термин "алкокси", применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкил-О- группе, в которой алкильная группа такая, как определено выше. Термин "(Сх-Су)алкокси" (х и у каждый означает це-3 024204 лое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С 1-С 4)алкоксигруппа содержит от одного до четырех атомов углерода. Показательные примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, вторбутокси и трет-бутокси. В случае если (С 1-С 4)алкоксигруппа является заместителем для арильной или гетероарильной группы, то термин "(С 1-С 4)алкокси" означает (С 1-С 4)алкокси группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, вторбутокси и трет-бутокси. Предпочтительны метокси и этокси; и наиболее предпочтителен метокси. Термин "гидрокси-(Сх-Су)алкокси" (х и у каждый означает целое число), применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Например, гидрокси-(С 2 С 3)алкоксигруппа относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей два или три атома углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Показательные примеры гидрокси(С 2-С 3)алкокси группы включают 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-проп-1-окси, 3-гидрокси-проп-1-окси и 1-гидрокси-проп-2-окси. Предпочтительным является 2-гидроксиэтокси. Термин "(С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил" относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один атом водорода был заменен посредством (C1-С 2)алкокси, как определено выше, содержащей один или два атома углерода. Показательные примеры (С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил группы включают метокси-метил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метокси-этил, 1-этокси-этил и 2-этоксиэтил. Предпочтительным является метоксиметил. Термин "(Сх-Су)фторалкокси" (х и у каждый означает целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше содержащей от х до у атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода были заменены фтором. Например, (С 1-С 3)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода были заменены фтором. В случае если "(С 1-С 3)фторалкокси" является заместителем для арильной группы, то термин "(С 1 С 3)фторалкокси" означает (С 1-С 3)фторалкоксигруппы, как определено выше. Примерами указанных групп являются дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительным является трифторметокси. Термин "(Сх-Су)циклоалкил" (х и у каждый означает целое число), применяемый отдельно или в комбинации, означает циклоалкильную группу, содержащую от х до у атомов углерода. Например, (С 3 С 7)циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов углерода; и (С 3-С 6)циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода. Примерами (С 3-С 7)циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами (С 3-С 6)циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной, как четко определено. В случае если (С 3-С 6)циклоалкильная группа является заместителем для арильной или гетероарильной группы, то термин означает (С 3-С 6)циклоалкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным является циклопропил. В случае если "R3" представляет собой "(С 3-С 7)циклоалкил, который является монозамещеным посредством -C(O)NH2 или по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом", то термин "(С 3 С 7)циклоалкил" означает (С 3-С 7)циклоалкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа является замещенной, как четко определено. В случае если "R3" представляет собой "(С 5-С 7)циклоалкил, который по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или оксо; и который является аннелированным с по выбору моно-, диили тризамещенным фенилом", то термин "(С 5-С 7)циклоалкил, который является аннелированным с по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом" означает (С 5-С 7)циклоалкильную группу, как определено выше, которая является аннелированной с по выбору моно-, ди- или тризамещенной фенильной группой, в которой циклоалкильная группа и фенильная группа незамещены или замещены, как четко определено. Примерами указанных групп являются инданил (предпочтительный), 1,2,3,4 тетрагидронафтил или 6,7,8,9-тетрагидро-5 Н-бензо[7]аннуленил, в которой циклоалкильная группа и фенильная группа незамещены или замещены, как четко определено. Предпочтительными примерами являются индан-1-ил, 2-гидрокси-индан-1-ил, 3-оксо-индан-1-ил, 4,6-дихлориндан-1-ил и 5,7-дихлориндан-1-ил. Другими предпочтительными примерами являются 5-хлориндан-1-ил, 7-хлориндан-1-ил, 7 броминдан-1-ил, 5,7-дихлор-1-оксоиндан-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил и 8-хлор-1,2,3,4 тетрагидронафталин-1-ил. Наиболее предпочтителен 5,7-дихлориндан-1-ил. В случае если (С 5-С 7)циклоалкильный фрагмент является замещенным посредством гидрокси, предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и заместитель не присоединены к тому же самому атому углерода (C5-С 7)циклоалкильного фрагмента. В случае если "R3" представляет собой "(С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкил" термин "(С 3-4 024204 С 7)циклоалкил" означает (С 3-С 7)циклоалкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклогексил и циклогептил. Циклоалкильная группа незамещена или замещена, как четко определено. Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром. В случае если "R1" представляет собой "галоген", то термин означает предпочтительно фтор, хлор или бром; более предпочтительно фтор или хлор; и наиболее предпочтительно фтор. В случае если "галоген" является заместителем для арильной, фенильной или гетероарильной группы, то термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод; предпочтительно фтор, хлор или бром; более предпочтительно хлор или бром; и наиболее предпочтительно хлор. В случае если "галоген" является заместителем для циклоалкильной или гетероциклильной группы,то термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод; предпочтительно фтор или хлор; и наиболее предпочтительно фтор. Термин "арил", применяемый отдельно или в любой комбинации, означает фенильную или нафтильную группу. Предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. В случае если "R3" представляет собой "арил-(С 1-С 3)алкил", то термин "арил" означает фенил или нафтил. Предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Примерами являются 4-хлор-фенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4 дихлорфенил, 2,4-дихлор-6-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4,6-дихлорфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 2,4-дихлор-6-метилфенил, 2,4-дихлор-6-этилфенил, 2,4-дихлор-6-циклопропилфенил, 2,4-дихлор 6-винилфенил, 2,4-дихлор-6-гидроксиметилфенил, 2,4-дихлор-6-метоксифенил, 2,4-дихлор-6-метоксиметилфенил, 2,4-дихлор-6-(2-гидроксиэтокси)фенил, 2,4-дихлор-6-(2-гидроксиэтоксиметил)-фенил, 2-хлор 3-трифторметилфенил, 3-хлор-2-трифторметилфенил, 2,4-дихлор-6-трифторметилфенил, 3-фтор-4 трифторметоксифенил, 2-хлор-3-цианофенил, 2-хлор-4-цианофенил, 4-трифторметилфенил и 4-феноксифенил. Другими примерами являются 2,4,6-трихлорфенил, 2,4-дихлор-6-тридейтерометил-фенил, 2-хлор 6-гидроксиметилфенил, 4-хлор-2-гидроксиметилфенил и 2-хлор-4-трифторметилфенил. Предпочтительными примерами являются 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бром-4,6-дихлорфенил, 3-хлор-2 метилфенил, 2,4-дихлор-6-метилфенил, 2,4-дихлор-6-этилфенил, 2,4-дихлор-6-циклопропилфенил, 2,4 дихлор-6-винилфенил, 2,4-дихлор-6-гидроксиметилфенил, 2,4-дихлор-6-метоксиметилфенил, 2,4-дихлор 6-(2-гидроксиэтоксиметил)фенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил и 2,4-дихлор-6-трифторметилфенил. В случае если "арил" является заместителем для (С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильной группы, то термин "арил" означает фенил или нафтил. Предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Предпочтительным примером является фенил. Термин "гетероарил", применяемый отдельно или в комбинации, означает от 5- до 10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы. Предпочтительным является 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома (предпочтительно 1 или 2 гетероатома),независимо выбранных из кислорода, азота и серы (предпочтительно из кислорода и азота). Наиболее предпочтительно 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил,индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[2,1,3]тиадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил и фталазинил. Предпочтительными примерами являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил,пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил и пиразинил. Гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. В случае если "R3" представляет собой "гетероарил-(С 1-С 3)алкил", то термин "гетероарил" означает гетероарильную группу, как определено выше. Предпочтительным является 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из кислорода, азота и серы (предпочтительно из кислорода и азота). Наиболее предпочтительным является 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Предпочтительными примерами являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил,тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил и пиразинил. Наиболее предпочтительными примерами являются пиридил (а именно пиридин-3-ил) и пиримидил (а именно пиримидин-5-ил). Гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Предпочтительными примерами незамещенных или замещенных гетероарильных групп являются 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2 метоксипиридин-5-ил, 2-трифторметилпиридин-5-ил, 2-метилпиримидин-5-ил 2-циклопропилпиримидин-5-ил и 2 трифторметил-пиримидин-5-ил. Наиболее предпочтительны 2-хлорпиридин-5-ил и 2-трифторметилпи-5 024204 римидин-5-ил. В случае если "гетероарил" является заместителем для (С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильной группы, то термин "гетероарил" означает гетероарильную группу, как определено выше. Предпочтительным является 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома(предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из кислорода, азота и серы (предпочтительно из кислорода и азота). Наиболее предпочтительно 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Предпочтительными примерами являются фуранил, оксазолил,изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил и пиразинил. Более предпочтительными примерами являются пиридил (а именно пиридин-3-ил) и пиримидил (а именно пиримидин-5-ил); наиболее предпочтителен пиридил (а именно пиридин-3-ил). Гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Предпочтительным примером незамещенной или замещенной гетероарильной группы является 2-хлор-пиридин-5-ил. Термин "гетероциклил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенному моноциклическому фрагменту 5-7 кольцевых членов, содержащему 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом предполагается, что гетероциклильная группа не содержит 2 атома серы. Атом сера гетероциклильной группы могут быть в окисленной форме, т.е. в виде сульфоксида или сульфонила. Предпочтительным является насыщенный моноциклический фрагмент 5 или 6 кольцевых членов (в особенности 6 кольцевых членов), содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. В случае если "гетероциклил" является заместителем для арил-(С 1-С 3)алкильной группы, то термин"гетероциклил" означает гетероциклильную группу, как определено выше. Предпочтительным является насыщенный моноциклический фрагмент 5 или 6 кольцевых членов (в особенности 6 кольцевых членов),содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и диоксанил. Предпочтительными примерами являются пиперидинил (а именно пиперидин-1-ил) и морфолинил (а именно морфолин-4-ил); наиболее предпочтителен пиперидинил (а именно пиперидин-1-ил). Гетероциклильная группа является незамещенной или моно- или дизамещеннной галогеном (а именно фтором). Примером незамещенной или моно- или дизамещенной гетероциклильной группы является 4,4-дифторпиперидин-1-ил. В случае если "гетероциклил" является заместителем для гетероарил-(С 1-С 3)алкильной группы, то термин "гетероциклил" означает гетероциклильною группу, как определено выше. Предпочтительным является насыщенный моноциклический фрагмент 5 или 6 кольцевых членов (в особенности 6 кольцевых членов), содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и диоксанил. Предпочтительными примерами являются пиперидинил (а именно пиперидин-1-ил) и морфолинил (а именно морфолин-4-ил). Гетероциклильная группа является незамещенной или моно- или дизамещенной галогеном (а именно фтором). Примерами незамещенных или моно- или дизамещенных гетероциклильных групп являются 4,4-дифторпиперидин-1-ил и морфолин-4-ил. 2) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), причемR1 представляет собой водород или фтор;R3 представляет собой арил-(С 1-С 2)алкил, который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно ди- или тризамещенным), причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 1-С 3)алкил,гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген; или гетероарил-(С 1-С 2)алкил (предпочтительно 2-гетероарилэтил), который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетерарильной части является моно- или дизамещенным (предпочтительно монозамещенным), причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген (предпочтительно из (С 1 С 3)фторалкила и галогена); или(С 5-С 7)циклоалкил, который аннелирован по выбору с моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно моно- или дизамещенным) фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или(С 5-С 7)циклоалкил-(С 1-С 2)алкил, который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена (предпочтительно фтором) и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 3) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), причемR1 представляет собой водород или фтор;R3 представляет собой арилметил, который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 3-С 6) циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 1-С 3)алкил, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси-(С 1 С 2)алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген (и предпочтительно из метила, этила, циклопропила, трифторметила, фтора, хлора и брома); или циклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или циклогексилметил, который в циклогексильной части по выборы является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 4) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 3), в которомn представляет собой 1; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 5) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 3), в которомn представляет собой 2; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 6) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 5), в которомX представляет собой -N-; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 7) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 6), в которомR1 представляет собой водород; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 8) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 6), в которомR1 представляет собой фтор; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 9) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 8), в которомR2 представляет собой водород; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 10) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 2) или от 4) до 9), в которомR3 представляет собой арил-(С 1-С 2)алкил, который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно ди- или тризамещенным), причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси- (С 1-С 3)алкил,гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген; или(С 5-С 7)циклоалкил, который аннелирован по выбору с моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно моно- или дизамещенным) фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или(С 5-С 7)циклоалкил-(С 1-С 2)алкил, который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена (предпочтительно фтором) и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 11) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 2) или от 4) до 9), в котором(С 5-С 7)циклоалкил, который аннелирован с по выбору моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно моно- или дизамещенным) фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или(С 5-С 7)циклоалкил-(С 1-С 2)алкил, который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена (предпочтительно фтором) и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 12) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в которомR3 представляет собой арилметил, который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 1-С 3)алкил, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген (и предпочтительно из метила, этила, циклопропила, трифторметила, фтора, хлора и брома); илициклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; илициклогексил-метил, который в циклогексильной части по выборы является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 13) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в которомR3 представляет собойциклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; илициклогексил-метил, который в циклогексильной части по выборы является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 14) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в которомR3 представляет собой арил-(С 1-С 3)алкил (предпочтительно арил-(С 1-С 2)алкил), который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или гетероциклила; и который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно ди- или тризамещенным),причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 2 С 4)алкенил, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 1-С 3)алкил, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 3)фторалкил, (С 1-С 3)фторалкокси,циано, галоген и фенокси (и предпочтительно из (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 3-С 6)циклоалкил,(С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 1-С 3)алкил, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2) алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген); и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 15) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в которомR3 представляет собой арил-(С 1-С 2)алкил (предпочтительно арил-метил), который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы,которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил, (С 3-С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 1-С 3) алкил, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 2)алкокси-(С 1-С 2)алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген(и предпочтительно из метила, этила, циклопропила, трифторметила, фтора, хлора и брома); и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 16) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в которомR3 представляет собой гетероарил-(С 1-С 3)алкил, который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетероарильной части является моно-, ди- или тризамещеным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил,(С 3-С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 3)фторалкил и галоген (предпочтительно из (С 1-С 3)фторалкила и галогена); и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 17) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 2) или от 4) до 9), в которомR3 представляет собой гетероарил-(С 1-С 2)алкил (предпочтительно 2-гетероарил-этил), который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетерарильной части является моно-или дизамещенным (предпочтительно монозамещенным), причем заместители незави-8 024204 симо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 3)фторалкил и галоген(предпочтительно из (С 1-С 3)фторалкила и галогена); и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 18) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в которомR3 представляет собой (С 5-С 7)циклоалкил, который по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или оксо; и который является аннелированным с по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 19) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в которомR3 представляет собой (С 5-С 6)циклоалкил (предпочтительно циклопентил), который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 20) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в которомR3 представляет собой (С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси; и который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена и по выбору монозамещенным посредством гидрокси, арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно-, ди- или тризамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 21) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в которомR3 представляет собой (С 5-С 7)циклоалкил-(С 1-С 2)алкил (предпочтительно циклогексил-метил), который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 22) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 21), в котором абсолютная конфигурация стереогенного центра такая, как показано в формуле и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 23) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 21), в котором абсолютная конфигурация стереогенного центра такая, как показано в формуле и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. 24) Предпочтительные соединения формулы (I) как определено в варианте осуществления 1) выбраны из группы, которая включает: или соли (в частности фармацевтически приемлемые соли) таких соединений; для любого из приведенных выше соединений следует понимать, что стереогенный центр, который не задан конкретно, может быть в абсолютной (R)-или абсолютной (S)-конфигурации; например,25) Другие предпочтительные соединения формулы (I), как определено в варианте осуществления 1) выбраны из группы, которая включает: или соли (в частности фармацевтически приемлемые соли) таких соединений; для любого из приведенных выше соединений следует понимать, что а стереогенный центр, который не задан конкретно, может быть в абсолютной (R)-или абсолютной (S)-конфигурации; например, Вполне понятно, что изобретение относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1); или в соответствии с вариантом осуществления 1), ограниченным признаками варианта осуществления, зависящего от вариант осуществления 1; или в соответствии с вариантом осуществления 1),ограниченным признаками каскада зависимых вариантов осуществления, например, в виде "варианта осуществления 3), зависимого от варианта осуществления 2), зависимого от варианта осуществления 1)". В случае если вариант осуществления зависит от более чем одного другого варианта осуществления, то при этом понимают, что каждая комбинация раскрыта конкретно. К тому же в случае, если вариант осуществления зависит от более чем одного другого варианта осуществления и одно или несколько из указанных других вариантов осуществления сами зависят от одного или нескольких других вариантов осуществления, то под этим понимают, что каждая комбинация раскрыта конкретно, если ее получают, принимая во внимание заданные зависимости и множественные зависимости. А именно варианты осуществления, полученные из каскадов более чем трех вариантов осуществления, зависимых друг от друга, могут быть истолкованы при соблюдении заданных зависимостей и множественных зависимостей и таким образом подразумеваются как раскрытые конкретно. Показательные примеры вариантов осуществления,которые возможны на основе зависимостей вариантов осуществления от 1) до 25), как раскрыто выше и которые вследствие этого предназначены и при этом конкретно раскрыты в индивидуальной форме представляют собой: причем приведенный выше список не следует рассматривать как ограничивающий, принимая во внимание другие варианты осуществления, которые также возможно основываются на зависимостях вариантов осуществления от 1) до 25), как раскрыто выше и которые также имеются в виду. В указанном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, определенной выше, при этом "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуальные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами "4+3+1", например, относится к варианту осуществления 4), зависимому от варианта осуществления 3), который зависит от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления "4+3+1" соответствует варианту осуществления 1) дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления 3) и 4). Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые, в особенности меченые 2 Н (дейтерием) соединения формулы (I), причем соединения идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов, каждый был замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса отличается от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопномеченые, в особенности меченые 2 Н (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли включены в объем притязаний настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2 Н (дейтерием) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному in-vivo периоду полураспада или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р 450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) не являются изотопно-мечеными,или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с применением подходящей изотопной вариации пригодных реагентов или исходных веществ. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксическим, неорганическим или органическим солям присоединения кислоты и/или присоединения основания, лит. источник, например,"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. В случае если для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и тому подобное используется форма множественного числа, то это также означает одно соединение, соль или тому подобное. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для применения в качестве лекарственных средств. В частности, соединения формулы (I) модулируют Р 2 Х 7 рецептор, т.е. они действуют как антагонисты Р 2 Х 7 рецептора, и пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией Р 2 Х 7 рецептора, таких как боль; нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний; заболеваний костей и суставов; обструктивных заболеваний дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний; глазных болезней; заболеваний кожи; заболеваний органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта; заболеваний мочеполовой системы; рака; других аутоиммунных нарушений и аллергических заболеваний; и других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей. В частности, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предотвращения или лечения боли. Боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической атакой; скелетно-мышечной боли; поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли; висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боль, связанной с химиотерапией рака; и послеоперационной боли. Невропатическая боль включает в особенности диабетическую невропатию ишиалгию, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, и боли в результате физической травмы, ампутацию, синдром фантомной конечности, спинальное хирургическое вмешательство, рак,токсины или хронические воспалительные состояния. К тому же, условия невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как "покалывания в конечностях" (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамической, статической, тепловой или холодовой аллодинии), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствия или дефицита селективных сенсорных путей (гипоалгезия). Состояния хронической суставной боли в особенности включают ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит. Боль, связанная с функциональными заболеваниями кишечника, в особенности включает неязвен- 19024204 ную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражнного кишечника. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний. Нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания включают болезнь Альцгеймера и другие расстройства слабоумия, включая, но не ограничиваясь,болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD) и новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (nvCJD); боковой амиотрофический склероз, амилоидоз; множественный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелая миастения; болезнь Гентингтона; деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний костей и суставов. Заболевания костей и суставов включают артриты, такие как ревматоидный артрит,остеоартрит, подагру или кристаллическую артропатию; дегенерацию межпозвоночного диска; дегенерацию височно-нижнечелюстного сустава; заболевание костного ремоделирования, такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз; полихондрит; склеродермия; смешанное заболевание соединительной ткани; спондилоартропатии; заболевание пародонта, такое как периодонтит; артриты, связанные с или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные, например, врожднная дисплазия тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит; болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированная спондилоартропатия; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и заболевания костей, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический кристалл-индуцированный синовит, включая уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция, и воспаление сухожилия, связанное с апатитом кальция, воспаление синовиальной сумки; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включая идиопатические воспалительные артриты суставов любого совместного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, связанные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэлса, и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; и вызванные приемом лекарственных средств артралгии, тендинит, и миопатии, включая дистрофии и другие воспалительные миопатии. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Обструктивные заболевания дыхательных путей включают астму,в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, вызванную физической нагрузкой, вызванную приемом лекарственных средств (включая приемом аспирина и нестероидных противовоспалительных средств) и спровоцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперреактивности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; цистический фиброз; саркоидоз; аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и связанные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз лгких, в том числе криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическая интерстициальная пневмония, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной сосудистой сети и легочная гипертензия; противокашлеваяактивность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острая вирусная инфекция, в том числе простуда, и инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию) и аденовирусом. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения сердечнососудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания охватывают атеросклероз, поражающий коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные поражения; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; и заболевания проксимальных и периферических вен, в том числе флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения глазных болезней. Глазные болезни включают блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; иритит; передний и задний увеит; хореоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку; офтальмия, в том числе симпатическая офтальмия; саркоидоз; и инфекции глаз, в том числе вирусная, грибковая и бактериальная инфекции. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний кожи. Заболевания кожи включают псориаз, ожог кожи, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Крисчена, множественная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; и вызванные приемом лекарственных средств расстройства, в том числе стойкая лекарственная сыпь. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта. Заболевания органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта включают гепатит, включая аутоимунный, алкогольный и вирусный гепатит; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический; невоспалительная диарея; воспаление языка, гингивит, периодонтит; воспаление пищевода, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе язвенный колит, проктит, анальный зуд; глютеновая болезнь, болезнь/синдром раздражнного кишечника, и пищевые аллергии, которые проявляют эффекты, не связанные с кишечником, например, мигрень, ринит и экзема; отторжение аллотрансплантата, включая острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костный мозг, кожи или роговицы или после переливания крови; и хроническая болезнь "трансплантат против хозяина". Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний мочеполовой системы. Заболевания мочеполовой системы включают нефрит, в том числе интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; воспаление мочевого пузыря, в том числе острое и хроническое (интерстициальное) воспаление мочевого пузыря и хроническая язва мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, геморрагический цистит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; и эректильная дисфункция, как мужская, так и женская. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения рака. Лечение рака включает лечение опухолей головного мозга, предстательной железы, легкого, молочной железы, яичников, кишечника и ободочной кишки, желудка, поджелудочной железы, кожи и костного мозга(включая лейкемии) и лимфопролиферативных систем, таких как неходжкинская лимфома и лимфома Ходжкина; включая предупреждение и лечение метастазирующих опухолей и рецидивов опухоли, и паранеопластических синдромов. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения других аутоиммунных нарушений и аллергических заболеваний. Другие аутоиммунные нарушения и аллергические заболевания включают тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, Аддисонова болезнь, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит, синдром повышенного содержания IgE и антифосфолипидный синдром. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей. Другие нарушения с воспалительной или иммунологической составляющей включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД),проказу, синдром Сезари и паранеопластические синдромы. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения расстройств настроения, депрессии, нарушения сна и тревожных расстройств. Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения повреждений, вызванных травмой и повреждением спинного мозга. В особенности, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из одной, нескольких или всех из следующих групп заболеваний и расстройств: 1) боли, при этом боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической лихорадкой; скелетномышечной боли; поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли; висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боль, связанной с химиотерапией рака и послеоперационной боли; невропатическая боль включает в особенности диабетическую невропатию, ишиалгия, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, и боли в результате физической травмы, ампутации, синдром фантомной конечности, спинального хирургического вмешательства, рака, токсины или хронических воспалительных состояний. К тому же, условия невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как"покалывания в конечностях" (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамической, статической,тепловой или холодовой аллодинии), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая,холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствия или дефицита селективных сенсорных путей (гипоалгезия); хронические болевые состояния суставов в особенности включают ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит. Боль, связанная с функциональными заболеваниями кишечника включает в особенности неязвенную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражнного кишечника. 2) Нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и другие расстройства слабоумия, включая, но не ограничиваясь, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD) и новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (nvCJD); амилоидоз; боковой амиотрофический склероз,множественный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелая миастения; болезнь Гентингтона; деменция с тельцами Леви; и болезнь Паркинсона. 3) Заболевания костей и суставов, такие как артриты, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит,подагру или кристаллическую артропатию; дегенерацию межпозвоночного диска; дегенерацию височнонижнечелюстного сустава; заболевание костного ремоделирования, такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз; полихондрит; склеродермия; смешанное заболевание соединительной ткани; спондилоартропатии; заболевание пародонта, такое как периодонтит; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит включая идиопатические воспалительные артриты суставов любого совместного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулиты включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса,нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, связанные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; синдром Макла-Уэлса, и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; и вызванные приемом лекарственных средств артралгии, тендинит и миопатии. 4) Обструктивные заболевания дыхательных путей, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); цистический фиброз; эмфизема легких; саркоидоз; аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и связанные заболевания; фиброз лгких, включая туберкулез, осложненный фиброзом; и хронический кашель, связанный с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей. 5) Сердечно-сосудистые заболевания, такие как воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии. 6) Заболевания глаз, такие как дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку. 7) Заболевания кожи, такие как псориаз, ожог кожи, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы; и дискоидная красная волчанка. 8) Заболевания органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта, такие как фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический; болезнь Крона; колит, включая язвенный колит; и заболевание/синдром раздраженного кишечника. 9) Заболевания мочеполовой системы, такие как нефрит, включая интерстициальный и гломеруло- 22024204 нефрит; нефротический синдром; и воспаление мочевого пузыря, включая острое и хроническое (интерстициальное) воспаление мочевого пузыря. 10) Другие аутоиммунные нарушения и аллергические заболевания, такие как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, Аддисонова болезнь, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит, синдром повышенного содержания IgE и антифосфолипидный синдром. Наиболее предпочтительно, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из одной, нескольких или всех из следующих групп заболеваний и расстройств: 1)Боли, при этом боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической атакой; скелетномышечной боли (предпочтительно); поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли (предпочтительно); висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боль, связанной с химиотерапией рака; и послеоперационной боли. Невропатической боли, которая включает в особенности диабетическую невропатию, ишиас, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, и боли в результате физической травмы, ампутации, синдром фантомной конечности, спинального хирургического вмешательства, рака, токсины или хронических воспалительных состояний. К тому же,условия невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как "покалывания в конечностях" (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамической, статической, тепловой или холодовой аллодинии), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствия или дефицита селективных сенсорных путей (гипоалгезия). Хронических болевых состояний суставов, которые включают в особенности ревматоидный артрит,остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит. Боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника, которые включают в особенности неязвенную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражнного кишечника. 2) Ревматоидного артрита и остеоартрита. 3) Хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). 4) Болезни Крона. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25) для приготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтическим композициям и составам соединений формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25). Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве действующего вещества и по выбору носители и/или разбавители и/или адъюванты. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального (такого как в особенности перорального) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию). Изготовление фармацевтических композиций можно осуществлять способами, хорошо известными любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice ofPharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [опубликовано Lippincott WilliamsWilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с приемлемым, нетоксическим, инертным, терапевтически совместимым твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими адъювантами. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболевания или расстройства, указанного в данном документе, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или его фармацевтически приемлемой соли. Любую ссылку на соединение формулы (I), (IST1) или (IST2) в данном тексте следует понимать как относящуюся также и к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений,по мере необходимости и целесообразности. Предпочтения, указанные для соединений формулы (I), конечно же применяются с необходимыми поправками к соединениям формулы (IST1) и соединениям формулы (IST2), а также и к солям и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), формулы(IST1) и формулы (IST2). То же самое относится и к этим соединениям в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве действующих компонентов или к применению этих соединений для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний,в соответствии с данным изобретением. Если не используется в отношении температур, то понятие "приблизительно" (или альтернативно"около"), находящееся перед числовым значением "X" в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур, понятие"приблизительно" (или альтернативно "около"), расположенное перед "Y" в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от температуры Y минус 10C до Y плюс 10C, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Y минус 5C до Y плюс 5C. Кроме того, понятие "комнатная температура" (КТ), применяемое в данном документе, относится к температуре в приблизительно 25 С. Всякий раз, когда для описания области числовых значений применяют слово "между", то это следует понимать как то, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывается между 40 и 80C, то это означает, что конечные точки 40 и 80C включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3, или 4. Соединения формулы (I) могут быть изготовлены способами, приведенными ниже, способами, указанными в примерах или аналогичными способами. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе обычных процедур по оптимизации. Если не указано иное, то общие группы R1, R2, R3, X и n являются такими, как определены для формулы (I). Другие используемые сокращения определены с экспериментальной части. В некоторых случаях общие группы R1, R2, R3, X и n могут быть несовместимы с совокупностью,показанной на схемах ниже и поэтому требуется использование защитных групп (ЗГ). Применение защитных групп хорошо известно в уровне технике (см., например "Protective Groups in Organic Synthesis",T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). С целью данного обсуждения, будет предполагаться,что такие защитные группы при необходимости имеются в наличии. Получение соединений формулы (I) Соединения формулы (Ia) могут быть получены реакцией кислоты (II) с амином (III) с применением стандартных реагентов для сочетания амидов, таких как HOBt/EDC.HCl, TBTU, Т 3 Р или HATU и основания, такого как ДИПЭА в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 45 С (схема 1). Соединения формулы (Ib) могут быть получены окислением соединений формулы (Ia) с пригодным окисляющим реагентом, таким как 3-хлорпербензойная кислота в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ при температурах между 0 С и 45 С. Схема 1. Синтез соединений формулы (I) Соединения формулы (II) могут быть получены, как описано в экспериментальной части ниже. Соединения формулы (III), если не являются коммерчески доступными, то могут быть получены с помощью нижеследующих процедур, представленных на схемах ниже. Соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой арил(С 2-С 3)алкил могут быть получены из галогенидов (IV), при этом X предпочтительно представляет собой бромид или йодид и Ra представляет собой арил-(С 1-С 2)алкил, посредством цианирования с NaCN илиKCN в растворителе, таком как CH3CN, EtOH или ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 65 С. Образованные нитрилы (V) могут быть восстановлены путем гидрирования с никелем Ренея в качестве катализатора в растворителе, таком как NH3 в МеОН. Альтернативно, для образования аминов(IIIa) (схема 2) можно применять восстановитель, такой как BH3 в ТГФ предпочтительно при температурах между 0 и 65 С или такой как LiAlH4 или Zn(BH4)2 в растворителе, таком как ТГФ или Et2O предпочтительно при температурах между 0 и 50 С. Таким же образом, соединения формулы (IIIa), в которой Ra представляет собой арил, содержащий в арильной части гидрокси- (С 1-С 3)алкильный заместитель могут быть получены из нитрилов (V), при этом арильная часть в Ra является замещенной посредством алкокси-карбонила или алкоксикарбонил-(С 1-С 2)алкильным фрагментом. По аналогии соединения формулы(III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой арил-метил (такой как бензил) могут быть получены восстановлением нитрилов (V), при этом Ra представляет собой арил (а именно восстановлением с BH3 в ТГФ). Альтернативно нитрилы формулы (V) можно синтезировать исходя из карбоновых кислот формулы(VI), в которой Ra представляет собой арил-(С 1-С 2)алкил или арил, путем получения соответствующих карбоксамидов (VII) при стандартных условиях сочетания амида, который может быть обезвожен, с применением ТФУА как агента обезвоживания в присутствии Et3N в растворителе, таком как ДХМ предпочтительно при температурах между 0 С и КТ. Альтернативно, соединения формулы (III), в котором R2 представляет собой водород и R3 представляет собой арил-(С 1-С 3)алкил могут быть получены в две стадии из альдегидов формулы (VIII), в которой Ra представляет собой арил-(С 1-С 2)алкил или арил, посредством образования соответствующих оксимов (IX) с применением гидрохлорид гидроксиламина при стандартных условиях, таких как в растворителе, таком как EtOH при температурах между КТ и 60 С с последующим восстановлением соответствующих оксимов с применением цинковой пыли в растворителе, таком как уксусная кислота предпочтительно при температурах между 0 С и КТ или с применением BH3 в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между КТ и 60 С. Соединения формулы (IIIb), в котором R2 представляет собой метил, можно синтезировать реакцией восстановительного аминирования первичного амина формулы (IIIa) с применением формальдегида путем каталитического гидрирования в присутствии пригодного катализатора, такого как PtO2 или никель Ренея в растворителе, таком как EtOH предпочтительно при температурах между КТ и 45 С или в присутствии восстановителя, такого как NaBH4 или NaBH(OAc)3 в растворителе, таком как МеОН илиClCH2CH2Cl при температурах между КТ и 65 С. Альтернативно, может быть осуществлено метилирование с MeI в присутствии основания, такого как NaH в пригодном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ при температурах между 0 С и КТ (схема 2). Схема 2. Синтез соединений формулы (III) в которой R3 представляет собой арил-(С 1-С 3)алкил Соединения формулы (X), в которой "арил" представляет собой арильную группу, являющуюся частью R3, представляющего собой арил-(С 1-С 3)алкил и в которой Rb означает (С 1-С 4)алкил, (С 3 С 6)циклоалкил, (С 1-С 4)алкокси, гидрокси-(С 2-С 3)алкокси, гидроксиметил, (С 1-С 2)алкоксиметил или гидрокси-(С 2-С 3)-алкоксиметил заместитель, могут быть получены следуя процедурам, приведенным на схеме 3. Соединения формулы (X), в которой "арил" представляет собой арильную группу, являющуюся частью R3, представляющего собой арил-(С 1-С 3)алкил и в которой Rb означает (С 1-С 4)алкил или (С 3 С 6)циклоалкильный заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XI), в которой X означает атом галогена (предпочтительно бромид), реакцией сочетания типа Сузуки. Реакцию Сузуки можно осуществить, например, с производными (С 1-С 4)алкилбороновой кислоты или производными (С 3 С 6)циклоалкил-бороновой кислоты (например, этилбороновой кислоты) в присутствии пригодного основания, такого K3PO4 и палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия с трифенилфлсфином в растворителе, таком как толуол или диоксан предпочтительно при температурах между КТ и 100 С. Соединения формулы (X), в которой "арил" представляет собой арильную группу, являющуюся частью R3, представляющего собой арил-(С 1-С 3)алкил и в которой Rb означает (С 1-С 4)алкокси или гидрокси-(С 2-С 3)алкокси заместитель, можгут быть получены из соединений формулы (XII) реакцией алкилирования с применением основания, такого как K2CO3 или CS2CO3 в растворителе, таком как ДМФ в присутствии подходящего алкилирующего агента, такого как (C1-С 4)алкил-L или гидрокси-(С 2-С 3)алкил-L,причем L представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид (например, йодметан). Соединения формулы (X), в котором "арил" представляет собой арильную группу, являющуюся частью R3, представляющего собой арил-(С 1-С 3)алкил и в которой Rb означает гидроксиметил, (С 1 С 2)алкоксиметил или гидрокси-(С 2-С 3)алкоксиметильный заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XIII) путем (1) реакции бромирования типа Воля-Циглера с применением стандартных условий, таких как NBS в присутствии каталитических количеств AIBN в растворителе, таком как хлорбензол предпочтительно при температурах между 40 С и 80 С и (2) с последующей реакцией замещения соответствующего бензилбромида с помощью, например, NaOH, NaOMe, NaOEt или АсО-(С 2-С 3)алкилONa. Соединения формулы (X), в которой "арил" представляет собой арильную группу, являющуюся ча- 25024204 стью R3, представляющего собой арил-(С 1-С 3)алкил и в которой Rb означает гидроксиэтил, (С 1-С 2)алкоксиэтил или гидрокси-(С 2-С 3)алкоксиэтильный заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XI) путем (1) реакции сочетания тпа Силла с применением, например, этил-трибутилстаннила ацетата в присутствии пригодного катализатора, такого как дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий по выбору в комбинации с бромидом цинка в растворителе, таком как ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 80 С и (2) с последующим восстановлением соответствующего сложного эфира с LiAlH4 в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между 0 С и КТ и по выбору (3) с последующей реакцией алкилирования с применением основания, такого как K2CO3 или CS2CO3 в растворителе, таком как ДМФ в присутствии подходящего алкилирующего агента, такого как (С 1-С 2)алкилL или гидрокси-(С 2-С 3)алкил-L, причем L представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид (например, йодметан). Соединения формулы (X), в которой "арил" представляет собой арильную группу, являющуюся частью R3, представляющего собой арил-(С 1-С 3)алкил и в которой Rb означает гидроксипропил, (С 1 С 2)алкоксипропил или гидрокси-(С 2-С 3)алкоксипропил заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XI) путем (1) сочетания типа Хека с применением, например, метилакрилата в присутствии основания, такого как Et3N и пригодного палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфлсфин)палладий в растворителе, таком как ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 100 С и (2) с последующим восстановлением соответствующего ненасыщенного сложного эфира сLiAlH4 в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между 0 С и КТ и по выбору(3) с последующей реакцией алкилирования с применением основания, такого как K2CO3 или CS2CO3 в растворителе, таком как ДМФ в присутствии подходящего алкилирующего агента, такого как (С 1-С 2) алкил-L или гидрокси-(С 2-С 3)алкил-L, причем L представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид (например, йодметан). Исходные вещества (XI), (XII) или (XIII) для превращений, описанных на схеме 3, могут представлять собой нитрилы формулы (V), альдегиды формулы (VIII) или амины формулы (IIIa), в которой амино-функция защищена защитной группой, такой как фталимидная группа, при этом группа может быть расщеплена после соответствующего преобразования, как описано на схеме 3 с, например, гидразином в растворителе, таком как EtOH при температуре в пределах КТ. Предпочтительные исходные вещества для превращения соединений формулы (XI) в соединения формулы (X) представляют собой амины формулы (IIIa), в которой аминофункция защищена защитной группой, такой как фталимидная группа, и в которой Ra представляет собой арил или арил-(С 1-С 2)алкил. Предпочтительные исходные вещества для превращения соединений формулы (XII) в соединения формулы (X) представляют собой альдегиды формулы (VIII), в которой Ra представляет собой арил. Предпочтительные исходные вещества для превращения соединений формулы (XIII) в соединения формулы (X) представляют собой нитрилы формулы(V), в которой Ra представляет собой арил. Схема 3. Синтез соединений формулы (X) Соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой арил(С 1-С 3)алкильную группу или (С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильную группу, причем группы в алкильной части являются монозамещенными посредством гидрокси могут быть получены из аминокислотных производных (XIV), в которой Rc означает арил, арил-метил или (С 3-С 7)циклоалкил и R представляет собой (С 1-С 4)алкил (предпочтительно метил или этил), посредством восстановления с LiAlH4 или BH3 в растворителе, таком как ТГФ или с применением NaBH4 в МеОН предпочтительно при температурах между 0 С и КТ с образованием соответствующих аминоспиртов (схема 4). Соединения формулы (IIId),в которой R2 представляет собой метил, можно синтезировать при указанных выше условиях. Схема 4. Синтез соединений формулы (III), в которой R3 представляет собой арил-(С 1-С 3)алкильную группу или (С 3-С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильную группу, причем группы монозамещены в алкильной части посредством гидрокси Соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой (С 5 С 7)циклоалкил, который аннелирован по выбору с замещенным фенилом могут быть получены в две стадии из кетонов (XV), в которой R представляет собой галоген и m представляет собой 0, 1, 2 или 3 посредством (1) образования оксима с применением стандартных условий, таких как О-метилгидроксил- 26024204 амин в растворителе, таком как МеОН по выбору в присутствии NaOAc с образованием соединений формулы (XVI) и (2) реакция гидрирования в присутствии восстановителя, такого как BH3 в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между КТ и 60 С (схема 5). Соединения формулы(IIIf), в которой R2 представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях. Схема 5. Синтез соединений формулы (III). в которой R3 представляет собой (С 5-С 7)циклоалкил,который аннелирован с по выбору замещенным фенилом Альтернативно, соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой арил-метил, могут быть получены из производных анилина (XVII) путем реакции арилирования типа Мееревейна с применением соли Cu(II), такой как CuCl2, tBu-нитрит и 1,1-дихлорэтилен в растворителе, таком как CH3CN с последующим кипячение с обратным холодильником в МеОН в присутствии метилата натрия и последующей обработкой концентрированной H2SO4, предпочтительно при температуре между КТ и 90 С. Гидролиз полученных производных сложного эфира с применением стандартных условий, таких как NaOH или LiOH в смеси из воды и пригодного органического растворителя,такого как МеОН, EtOH или ТГФ обеспечивает соответствующие соединения формулы (XVIII). Перегруппировка Курциуса с применением DPPA в пригодном растворителе, таком как толуол предпочтительно при температурах примерно 100 С с последующей обработкой водой или триметилсиланолатом калия при температурах приблизительно 0 С приводит к соединениям формулы (IIIg), в которой R2 означает водород (схема 6). Соединения формулы (IIIh), в которой R2 представляет собой метил и R3 представляет собой арилметил, могут быть получены при указанных выше условиях метилирования. Схема 6. Синтез соединений формулы (III), в которой R3 представляет собой арилметил Соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой арил(С 1-С 3)алкильную группу или гетероарил-(С 1-С 3)алкильную группу, причем группы монозамещены в алкильной части посредством гетероциклила, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в WO2009/132000 или следуя процедурам, приведенным на схеме 7 ниже. Соединения формулы (XX), в которой Y представляет собой О или CF2, могут быть получены из альдегидов (XIX), в которой Rd представляет собой арил или гетероарил, конденсацией Штрекера с соответствующей гетероциклильной группой в присутствии TMSCN в растворителе, таком как ДХМ илиCH3CN, предпочтительно при температурах между 0 С и КТ. Гидрирование аминонитрилов (XX) в присутствии катализатора, такого как никель Ренея в растворителе, таком как NH3 в МеОН обеспечивает соответствующие амины (IIIi), в которой Y представляет собой О или CF2. Соединения формулы (IIIj), в которой R2 представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях. Схема 7. Синтез соединений формулы (III), в которой R3 представляет собой арил-(С 1-С 3)алкильную группу или гетероарил-(С 1-С 3)алкильную группупричем группы монозамещены в алкильной части посредством гетероциклила Соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой (С 3 С 7)циклоалкил-(С 1-С 3)алкильную группу, которая в циклоалкильной части монозамещена арилом или гетероарилом, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в WO2009/012482 или следуя процедуре, приведенной на схеме 8 ниже. Исходные производные ацетонитрила (XXI), в которой Re представляет собой арил или гетероарил могут быть алкилированы дигалогеналканами, такими как 1-бром-2-хлорэтан, 1,3-дибромпропан, 1,4 дибромбутан или 1,5-дибромпентан в присутствии основания, такого как NaH или tBuOK в пригодном органическом растворителе, таком как ТГФ или ДМСО предпочтительно при температурах между 0 С и КТ в образованием соответствующих соединений формулы (XXII). Восстановление нитрилов (XXII) можно осуществлять гидрированием с помощью никеля Ренея в качестве катализатора в растворителе,таком как NH3 в МеОН. Альтернативно, восстановитель, такой как BH3 в ТГФ можно применять предпочтительно при температурах между КТ и 65 С (схема 8). Соединения формулы (IIIm), в которой R2 представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях.- 27024204 Схема 8. Синтез соединений формулы (III), в которой R3 представляет собой (С 3-С 7)циклоалкилметильную группу, которая монозамещена в циклоалкильной части арилом или гетероарилом Соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой (С 3 С 7)циклоалкил-метильную группу, которая в циклоалкильной части монозамещена посредством гидрокси могут быть получены посредством цианирования кетонов (XXIII) с применением NaCN или TMSCN в пригодном растворителе, таком как уксусная кислота предпочтительно при температурах между 0 С и КТ (схема 9). Восстановление цианогидринов (XXIV) можно осуществлять, как описано выше для соединений формулы (XXII). Соединения формулы (IIIo), в которой R2 представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях. Схема 9. Синтез соединений формулы (III), в которой R3 представляет собой (С 3-С 7)циклоалкилметильную группу, которая в циклоалкильной части монозамещена посредством гидрокси Соединения формулы (III), в которой R2 представляет собой водород и R3 представляет собой циклогексил-алкильную группу, которая в циклогексильной части дизамещена фтором, могут быть получены, как описано на схеме 10. Например, тандем двойной реакции конденсации по Михаэлю и конденсации Дикмана с метилакрилатом [J.Org.Chem., 72, 7455-7458 (2007)] соответствующих производных ацетонитрила (XXV) с последующим декарбоксилированием Крапчо при стандартных условиях с применением влажного ДМСО в качестве растворителя в присутствии аниона галогенида (например, LiCl) предпочтительно при температурах между 100 и 150 С и дифторирование с применением DAST в растворителе, таком как ДХМ предпочтительно при температурах между -78 С и КТ обеспечивает соответствующие соединения дифтора формулы (XXVIII) (схема 10). Восстановление нитрилов (XXVIII) можно осуществлять, как описано выше для соединений формулы (XXII). Соединения формулы (IIIq), в которой R2 представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях. Схема 10. Синтез соединений формулы (III), в которой R3 представляет собой циклогексилалкильную группу, которая в циклогексильной части дизамещена фтором Экспериментальная часть Сокращения (применяемые в данном случае и в приведенном выше описании): Ас - ацетил;FLIPR - спектрофотометр для считывания планшетов для визуализации флуоресценции; ч - час(ы);NFSI - N-фторбензолсульфонимид; ЯМР - ядерный магнитный резонанс ЯМР;PBS - забуференный фосфатом физиологический раствор; ЗГ - защитная группа;TFFA - трифторуксусный ангидрид; ТГФ - тетрагидрофуран; ТСХ - тонкослойная хроматография; ТМС - триметилсилил; Т 3 Р - пропилфосфоновый ангидрид; ВУ - время удерживания; УФ - ультрафиолет вид видимый. Применяемые способы определения параметров ЯМР: Brucker Avance 400, 400 МГц; химические сдвиги указаны в част. на млн. относительно применяемого растворителя; мультиплетности: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадруплет, m = мультиплет, шир = широкий, константы взаимодействия указаны Гц. ЖХ-МС: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MC с Agilent 1100 Binary Pump и DAD. Условия: элюенты: А: Н 2 О + 0,04% ТФУ; В: CH3CN; градиент: 5% В 95% В; время выполнения: 1.5 мин; поток: 4.5 мл/мин; определение: УФ/вид + МС, ВУ указывается в мин; ЖХ-МС (А): колонка Waters XBridge С 18, 2.5 мкм, 4.6 30 мм ЖХ-МС (В): колонка Waters Atlantis Т 3, 5 мкм, 4.6 30 мм ЖХ-МС (С): колонка Zorbax SB-водн, 3.5 мкм, 4.6 50 мм Условия: ЖХ-МС (D): элюенты: А: Н 2 О + 13 ммоль/L NH4OH; В: CH3CN ; градиент: 5% В 95% В ; время выполнения: 1.5 мин; поток: 4.5 мл/мин; определение: УФ/вид + МС, ВУ приведено в мин; колонка Waters XBridge С 18, 2.5 мкм, 4.6 50 мм. ЖХ-МС: Waters Acquity UPLC (ACQ-CM, -ACQ-BSMACD-SM). Условия: ЖХ-МС (Е): элюенты: A: H2O + 0.05% об./об. муравьиная кислота; В: CH3CN + 0.045% об./об. муравьиная кислота; градиент: 2 % В 98% В; время выполнения: 2 мин; поток: 1.2 мл/мин; определение: УФ 214 нм + ELSD и МС; колонка Acquity UPLC CSH C18 1.7 мкм, 2.1 50 мм. Условия: ЖХ-МС (F): элюенты: А: Н 2 О + 0.05% об./об. TFA; В: CH3CN + 0.045% об./об. TFA; градиент: 2% В 98% В; время выполнения: 2 мин; поток: 1.2 мл/мин; определение: УФ 214 нм + ELSD и МС; колонка Acquity UPLC CSH C18 1.7 мкм, 2.1 50 мм.