Замещенные 2-ацетамидо-5-арил-1,2,4-триазолоны и их применение

Данное изобретение относится к новым, замещенным 2-ацетамидо-5-арил-1,2,4-триазолонам общей формулы (I) к способу их получения, к применению их самих или в комбинации для лечения и/или предупреждения болезней, а также к их применению для получения лекарств для лечения и/или предупреждения болезней, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) Данное изобретение относится к новым, замещенным 2-ацетамидо-5-арил-1,2,4-триазолонам, к способу их получения, к применению их самих или в комбинации для лечения и/или предупреждения болезней, а также к их применению для получения лекарств для лечения и/или предупреждения болезней, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых (кардиоваскулярных) заболеваний. Содержание жидкости в теле человека подвергнуто различным физиологическим контрольным механизмам, которые нацелены на его постоянное поддержание (гомеостаз объема). При этом непрерывно регистрируются как заполнение объема системы кровяных сосудов, так и осмотичность плазмы крови соответствующими сенсорами (барорецепторы и осморецепторы). Информация, которую эти сенсоры направляют в ведающие этим центры в мозгу, регулирует поведение при питье, и управляют посредством гуморальных и нервных сигналов выведением жидкости через почки. Одно из центральных значений имеет при этом пептидный гормон вазопрессин [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341,577-585 (1999)]. Вазопрессин продуцируется в специализированных, эндокринных нейронах в Nucleus supraopticus иN. paraventricularis в стенке третьего желудочка (гипоталамус) и оттуда вдоль их нервных отростков переносится в воронку гипофиза (нейрогипофиз). Там гормон в зависимости от стимула подается в кровяное русло. Уменьшение объема, например, вследствие острого кровотечения, сильного потения, длительной жажды или диареи, является стимулом для интенсивного выделения (введения) гормона. Наоборот секреция вазопрессина ингибируется в результате увеличения внутрисосудистого объема, например,вследствие увеличенного притока жидкости. Вазопрессин проявляет свое действие главным образом в результате связывания с тремя рецепторами, которые классифицируются как V1a-, V1b- и V2-рецепторы и относятся к семейству G-протеинсвязанных (спаренных) рецепторов. V1a-рецепторы локализованы предпочтительно на клетках гладких мышц сосудов. Их активирование вызывает сужение (сжатие) сосудов, в результате чего возрастает периферийное сопротивление и кровяное давление. Наряду с этим, V1 а-рецеторы имеются и в печени. V1bрецепторы (также называемые V3-рецепторами) имеются в центральной нервной системе. Вместе с гормоном, высвобождающим кортикотропин, (CRH) вазопрессин регулирует через V1b-рецептор базальную и стрессиндуцирующую секрецию адренокортикотропного гормона (АСТН). V2-рецепторы находятся в эпителии дистальных канальцев (трубочек) и в эпителии собирательных трубочек почек. Активирование делает эти эпителии прозрачными для проникания воды. Это явление лежит в основе встраивания аквапоринов (специальных водных канальцев) в люминальную мембрану клеток эпителия. Какую роль играет вазопрессин в обратной ресорбции воды из мочи в почках, становится понятным из клинической картины несахарного диабета (Diabetes insipidus), который вызывается отсутствием (недостатком) этого гормона, например, вследствие повреждения гипофиза. Пациенты, которые страдают от такой клинической картины, выделяют до 20 л мочи за 24 ч, если им не замещают этот гормон. Первичная моча составляет от этого объема примерно 10%. В связи с большой ролью, которую вазопрессин играет для обратной ресорбции воды из мочи, вазопрессин в виде синонима также обозначают как антидиуретический гормон (ADH). Логично, что фармакологическое ингибирование вазопрессин/ADHдействия на V2-рецептор ведет к возрастающему количеству выделяемой мочи. В отличие от действия других диуретиков (тиазиды и диуретики петли) антагонисты V2-рецептора однако вызывают увеличенное водовыделение, не вызывая при этом заметного выделения электролитов. Это означает, что с помощью V2-антагонистического лекарства гомеостаз объема может быть вновь восстановлен, без необходимости воздействия на гомеостаз электролита. В связи с этим V2-антагонистически действующие лекарства кажутся более предпочтительными для лечения всех болезненных состояний, которые связаны с избытком воды в организме, но при которых не имеет место параллельное адекватное повышение содержания электролитов. Значительная аномалия электролитов в клинической практике идентифицируется химически как гипонатриемия (концентрация натрия менее 135 ммоль/л); она представляет собой важную аномалию электролитов у пациентов больниц с распространенностью примерно 5%, соответственно,250000 случаев в год только в США. В случае снижения концентрации натрия в плазме до уровня ниже 115 ммоль/л существует угроза коматозных состояний и смерти. В зависимости от лежащей в основе причины различают гиповолемическую, эуволемическую и гиперволемическую гипонатриемию. Клинически важными являются формы гиперволемии с образованием отеков. Типичным примерами этого являются синдром неадекватной ADH/вазопрессин-секреции (SIAD)(например, после черепно-мозговой травмы или в виде паранеоплазии при карциномах) и гиперволемическая гипонатриемия при циррозе печени, различных заболеваниях почек и сердечной недостаточности[De Luca L. и др., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Именно пациенты с сердечной недостаточностью обнаруживают, несмотря на их относительную гипонатриемию и гиперволемию, повышенный уровень вазопрессина, что считается последствием полностью нарушенной нейрогуморальной регуляции при сердечной недостаточности [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)]. Нарушенная нейрогуморальная регуляция проявляется в существенной мере в повышении тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и неадекватном активировании ренинангиотензин-альдостерон-системы. В то время как ингибирование этих компонентов под воздействием блокираторов бета-рецепторов, с одной стороны, и под воздействием АСЕ-ингибиторов, соответственно,-1 023694 блокираторов ангиотензин-рецепторов, с другой стороны, является твердой составной частью фармакологического лечения сердечной недостаточности, неадекватное возрастание вазопрессин-секреции при далеко зашедшей сердечной недостаточности в настоящее время еще не является достаточно излечимым. Наряду с сохранением воды, опосредованным с помощью V2-рецепторов, и связанными с этим неблагоприятными гемодинамическими последствиями в смысле постнагрузки, а также в результате V1aопосредованного сужения сосудов оказывается отрицательное влияние на освобождение левого желудочка, давление в легочных сосудах и производительность сердца. Кроме того, на основе данных из экспериментов на животных вазопрессину также приписывают прямое действие, вызывающее гипертрофию сердечной мышцы. В отличие от ренального действия объемной экспансии, которое передается путем активирования V2-рецепторов, прямое действие на сердечную мышцу осуществляется в результате активирования V1a-рецепторов. По этим причинам для лечения сердечной недостаточности кажутся подходящими такие вещества,которые ингибируют действие вазопрессина на V2- и/ил V1a-рецептор. Прежде всего соединения с комбинированной активностью на обоих вазопрессин-рецепторах (V1a и V2) должны были бы вызывать желательные ренальные, а также гемодинамические эффекты и тем самым представлять особенно идеальный профиль для лечения пациентов с сердечной недостаточностью. Предоставление такого рода комбинированных антагонистов вазопрессина, кажется, имеет смысл и потому, что переданное только через блокаду V2-рецептора требование уменьшения объема вызывает возбуждение осморецепторов и как следствие влечет за собой дальнейшее компенсаторное увеличение высвобождения вазопрессина. В результате этого могут - при отсутствии одновременно компонента, блокирующего V1a-рецептор, - еще усилиться вредные действия вазопрессина, такие как, например, сужение сосудов и гипертрофия сердечной мышцы [Saghi P. и др., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]. В WO 99/54315 описаны замещенные триазолоны с нейропротективным действием и в WO 2006/117657 описаны производные триазолона в качестве противовоспалительных агентов. Далее в ЕР 503548-А 1 и ЕР 587134-А 2 заявлены циклические производные мочевины и их применение для лечения тромбозов. Сведения о замещенных триазолтионах в качестве модуляторов ионных каналов опубликованы в WO 2005/097112. В WO 2007/134862 описаны замещенные имидазол-2-оны и 1,2,4-триазолоны в качестве антагонистов вазопрессиновых рецепторов для лечения сердечно-сосудистых (кардиоваскулярных) заболеваний. Задача данного изобретения состоит в предоставлении новых соединений, которые действуют в качестве сильных, селективных двойных антагонистов V1a/V2-рецепторов и в качестве таковых пригодны для лечения и профилактики заболеваний, в особенности для лечения и/или профилактики сердечнососудистых заболеваний. Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I) в которой А означает -C(R6AR6B)- или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-,причем означает место присоединения к R3,R6A означает водород или трифторметил,R6B означает водород,R7A означает водород,R7B означает водород, Q означает N,R1 означает (С 2-С 4)-алкил, (С 2-С 4)-алкенил или циклопропил,причем (С 2-С 4)-алкил и (С 2-С 4)-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо один от другого из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,R2 означает фенил,причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает трифторметил, гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13,-O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28,причемR8 означает водород,R9 означает метил,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R12 означает метил,-2 023694R13 означает метил,R14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,илиR16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1 ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2 Н)-ил-кольцо,R19 означает водород,R20 означает метил или этил, или причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,R23 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,R29 означает водород,а также его соли. К соединениям согласно данному изобретению относятся соединения формулы (I) и их соли, охватываемые формулой (I), соединения приведенных ниже формул и их соли, а также охватываемые формулой (I) приведенные ниже в качестве примеров получения соединения и их соли, поскольку в случае охватываемых формулой (I) в дальнейшем названных соединений как раз не идет речь о солях. Соединения согласно данному изобретению могут в зависимости от их структуры существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Данное изобретение охватывает в связи с этим также энантиомеры или диастереомеры и любые их смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно выделить известным путем компоненты с одинаковым стереоизомерным составом. Поскольку соединения согласно данному изобретению могут находиться и в таутомерных формах,данное изобретение охватывает также все таутомерные формы. В качестве солей в рамках данного изобретения предпочтительны все физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно данному изобретению. Охвачены также соли, которые сами по себе не пригодны для фармацевтического применения, однако, например, могут применяться для выделения или очистки соединений согласно данному изобретению. К физиологически не вызывающим сомнения солям соединений согласно данному изобретению относятся соли присоединения минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например,соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты. К физиологически не вызывающим сомнения солям соединений согласно данному изобретению относятся также соли с обычными основаниями, такие как, например, и предпочтительно соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, получаемые с аммиаком или органическими аминами с 1 Наряду с этим, данное изобретение охватывает также пролекарства соединений согласно данному изобретению. Понятие "пролекарство" охватывает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, однако во время нахождения в теле человека могут испытать превращение в соединение согласно данному изобретению (например, метаболически или гидролитически). В рамках данного изобретения заместители, если особо не оговорено, имеют следующие значения. Алкил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6, соответственно 1-4 атомами углерода. Например, и предпочтительно, следует назвать метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 1-этилпропил,1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4 метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил. Циклоалкил означает в рамках данного изобретения моноциклический, насыщенный алкильный радикал с 3 атомами углерода, а именно циклопропил. Алкенил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода и одной или двумя двойными связями. Предпочтительно линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода и одной двойной связью. Например, и предпочтительно, следует назвать винил, аллил, изопропенил и н-бут-2-ен-1-ил. Алкоксигруппа означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкоксирадикал с 1-6, соответственно с 1-4 атомами углерода. Например, и предпочтительно следует назвать метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, 1-метилпропокси-, н-бутокси-, изобутокси- и трет-бутоксигруппу. Алкоксикарбонил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкоксирадикал с 1-6 атомами углерода и одной карбонильной группой, присоединенной к атому кислорода. Например, и предпочтительно, следует назвать метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил,изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Моноалкиламинокарбонил означает в рамках данного изобретения аминогруппу, которая связана через карбонильную группу и содержит линейный или разветвленный алкильный заместитель с 1-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, следует назвать метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил и трет-бутиламинокарбонил. Диалкиламинокарбонил означает в рамках данного изобретения аминогруппу, которая связана через карбонильную группу и содержит два одинаковых или различных, линейных или разветвленных алкильных заместителя с 1-4 атомами углерода. Например, и предпочтительно, следует назвать N,Nдиметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, N-метил-N-н-пропиламинокарбонил, N-н-бутил-N-метиламинокарбонил и N-трет-бутил-N-метиламинокарбонил. Гетероцикл означает в рамках данного изобретения насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий всего 5 или 6 кольцевых атомов, который содержит два или три кольцевых гетероатомов из ряда, который включает N и/или О, и присоединен через кольцевой атом углерода или при необходимости через кольцевой атом азота. Например, следует назвать: 2-оксоимидазолидин-1-ил, 2 оксо-1,3-оксазолидин-3-ил, 2-оксотетрагидропиримидин-1(2 Н)-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил. Галоид означает в рамках данного изобретения фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно означает хлор или фтор. Оксогруппа означает в рамках данного изобретения атом кислорода, который присоединен двойной связью к атому углерода. В том случае, когда радикалы в соединениях согласно данному изобретению замещены, эти радикалы, если по-другому не специфицировано, могут быть замещены однократно или многократно. В рамках данного изобретения справедливо, что для всех заместителей, которые встречаются многократно, их значения не зависят одно от другого. Замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями предпочтительно. Более предпочтительно замещение одним заместителем. Предпочтительны в рамках данного изобретения соединения общей формулы (I),в которой А означает -C(R6AR6B)- или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-,причемозначает место присоединения к R3,R6A означает водород, метил или трифторметил,R6B означает водород или метил,R7A означает водород, метил или трифторметил,R7B означает водород или метил,Q означает N,R1 означает (С 2-С 4)-алкил, (С 2-С 4)-алкенил или циклопропил,причем (С 2-С 4)-алкил и (С 2-С 4)-алкенил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,R2 означает фенил,-4 023694 причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)14 15R8 означает водород,R9 означает метил,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R12 означает метил,R13 означает метил,R14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,илиR16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1 ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2 Н)-ил-кольцо,R19 означает водород,R20 означает метил или этил, или причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,R23 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,R29 означает водород,а также его соли. Предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2,причем R1 означает (С 2-С 4)-алкил, (С 2-С 4)-алкенил или циклопропил,причем (С 2-С 4)-алкил и (С 2-С 4)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,R2 означает фенил,причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11,-O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18,причемR8 означает водород,R9 означает метил,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,-5 023694 причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,R23 означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,а также его соли. Предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает СН 2,R1 означает (С 2-С 4)-алкил, (С 2-С 4)-алкенил или циклопропил,причем (С 2-С 4)-алкил и (С 2-С 4)-алкенил замещены 1-2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,R2 означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18,причемR8 означает водород,R9 означает метил,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,R4 означает фенил, причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,R23 означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,а также его соли. Более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2,R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,R2 означает фенил,причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15, или -NR16-C(=O)-NR17R18,причемR8 означает водород,R9 означает метил,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,-6 023694 причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,а также его соли. Более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2,R1 означает 3,3,3-трифторпропил,R2 означает фенил,причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,причемR14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R4 означает группу формулы причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,а также его соли. Еще более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2,причемR1 означает 3,3,3-трифторпропил,R2 означает фенил,причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает -NR8-C(=O)-R9,причем причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,а также его соли. Более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2,причем причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает-NR10-SO2-R11,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R4 означает группу формулы причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,а также его соли. Далее более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2,R1 означает 3,3,3-трифторпропил,R2 означает фенил,причем фенил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,R3 означает-NR16-C(=O)-NR17R18,причемR16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,R4 означает группу формулы причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,а также его соли. Еще более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2,R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,причемR14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R2 означает п-хлорфенил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR2 означает фенил,причем фенил могут быть замещены одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает (С 2-С 4)-алкил или (С 2-С 4)-алкенил,-8 023694 причем (С 2-С 4)-алкил и (С 2-С 4)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, гидроксигруппу и трифторметил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает циклопропил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR11 означает метил или этил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR3 означает гидрокси- или аминогруппу. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR16 и R17 вместе с атомами азота, с которыми они связаны, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2 Н)-ил-кольцо,R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2 оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которойR3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18 или -NR19-C(=O)-OR20,причем R16 и R17 вместе с атомами азота, с которыми они связаны, образуют 2-оксоимидазолидин-1 ил-кольцо,R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-кольцо. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2-СН 2-. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой А означает -СН 2-. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой Q означает N. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R5 означает водород, или метил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R5 означает водород. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R5 означает метил. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R29 означает водород. Приведенные в любых комбинациях, соответственно, в предпочтительных комбинациях радикалов отдельные значения радикалов могут независимо от любых приведенных комбинаций радикалов быть любым образом заменены значениями радикалов других комбинаций. Еще более предпочтительны комбинации двух или нескольких приведенных выше предпочтительных областей. Другим предметом данного изобретения является способ получения соединений формулы (I) согласно данному изобретению, который отличается тем, что в которой Q, R1 и R2 каждый имеют значения, приведенные выше,в инертном растворителе при активировании карбонкислотной функции подвергают реакции присоединения к соединению формулы (III) в которой Q, R1 и R2 имеют значения, приведенные выше,в инертном растворителе в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)X1 означает отщепляемую группу, такую как, например, галоид, мезилат (метансульфонат) или тозилат (толилсульфонил),и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот переводят в соли. Инертными растворителями для стадии реакции (II) + (III)(I) являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции нефтей, галоидуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2 дихлорэтан, трихлорэтилен и хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N'диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применение смеси этих растворителей. Предпочтительны дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид или смеси этих растворителей. В качестве конденсационного средства для образования амида на стадии способа (II) + (III)(I) пригодны, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭКД), производные фосгена, такие как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), 1,2-оксазолиевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метилизоксазолий-перхлорат,ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или изобутилхлорформиат, ангидрид пропанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, бис-(2 оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфоний-гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфоний-гексафторфосфат (РуВОР), О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторфосфат (TBTU), О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилуроний-гексафторфосфат(HATU) или О-(1 Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетра-метилуроний-тетрафторборат (TCTU), при необходимости в комбинации с другими вспомогательными веществами, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), а также в качестве оснований карбонаты щелочных металлов, например, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин или N,Nдиизопропилэтиламин. Предпочтительно используют ЭКД в комбинации с HOBt или TBTU в присутствии N,N-диизопропилэтиламина. Конденсацию (II) + (III)(I) проводят, как правило, при температуре в интервале от -20 до +60 С,предпочтительно от 0 до +40 С. Превращение можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении. Инертными растворителями для стадии способа (IV) + (V)(I) являются, например, галоидуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтилен или хлорбензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликоль-диметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции нефтей, или другие растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N,N'-диметилпропиленмо- 10023694 чевина (DMPU) N-метилпирролидон (NMP) или пиридин. Также возможно применение смеси этих растворителей. Предпочтительно применяют ацетонитрил, ацетон или диметилформамид. В качестве оснований для стадии способа (IV) + (V)(I) подходят обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, такие как,например, гидроксиды лития, натрия или калия, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов,такие как карбонаты лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, такие как метанолат натрия или калия, этанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или калия, амиды, такие как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития или калия, или диизопропиламид лития, или органические амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан(DABCO). Предпочтительно применяют карбонат калия или цезия. Основание используют при этом в количестве от 1 до 5 молей, предпочтительно в количестве от 1 до 2,5 молей в пересчете на 1 моль соединения формулы (IV). Реакцию проводят, как правило, при температуре в интервале от 0 до +100 С, предпочтительно от +20 до +80 С. Превращение можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении. Получение соединений согласно данному изобретению можно наглядно представить с помощью следующей схемы синтеза. Схема 1 Альтернативно соединения формулы (I), в которой А означает -CH2- или -СН 2-СН 2-, можно также получить, когда соединение формулы (XV) в которой Q, R1, R2, R4, R5 и R29 имеют значения, приведенные выше, и Т 1 означает водород или (C1-C4)-алкил,восстанавливают в инертном растворителе в присутствии подходящего восстановительного средства в соединение формулы (I-A) в которой Q, R1, R2, R4, R5 и R29 имеют значения, приведенные выше,и соединение (I-A) при необходимости дальше модифицируют с помощью известных специалистам реакций и способов, таких как, например, нуклеофильное и электрофильное замещения, оксидации(окисления), восстановления, гидрирования, реакции сочитания, катализируемые переходными металлами, реакции элиминирования, алкилирования, аминирования, сложной этерификации, отщепления (расщепления) сложного эфира, простой этерификации, отщепления (расщепления) простого эфира, а также введения и удаления временных защитных групп. В качестве инертных растворителей для стадии способа (XV)(1-А) подходят при этом спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол,простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир, галоидуглеводороды, такие как дихлорметан, три- 11023694 хлорметан, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан, или другие растворители, такие как диметилформамид. Также возможно применение смесей указанных растворителей. Предпочтительно используют диметоксиэтан и тетрагидрофуран. В качестве восстановительных средств для стадии способа (XV)(I-A) подходят бороводород, такие как, например, натрийбороводород, натрийтриацетоксибороводород, литийбороводород или натрийцианобороводород, гидриды алюминия, такие как, например, тетрагидроалюминат лития, натрий-бис-(2 метоксиэтокси)алюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид, диборан или комплекс борана с тетрагидрофураном. Взаимодействие (XV)(I-A) происходит, как правило, при температуре в интервале от 0 С до+60 С, предпочтительно от 0 С до +40 С. Соединения формулы (II) можно получить путем алкилирования, индуцированного основанием, соединений формулы (IV) с получением N2-замещенных соединений(VII) и последующего гидролиза сложных эфиров (см. схему 2). Схема 2[Alk = алкил, Hal = галоид]. Соединения формулы (VII), в которой Q означает N, можно также альтернативно получить из известных из литературы N-(алкоксикарбонил)арилтиоамидов формулы (IX) [см., например, М. Arnswald,W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 Соединения формулы (IV), в которой Q означает N, можно получить, исходя из гидразидов карбоновой кислоты формулы (XI), в результате взаимодействия с изоцианатами формулы (XII) или нитрофенилкарбаматами формулы (XIII) и последующей циклизации, индуцируемой основаниями, промежуточных гидразинкарбоксамидов (XIV) (схема 4). Схема 4(XIVa). Последующая основная циклизация приводит к триазолону (IVa). Введение CF3-группы происходит в результате взаимодействия (IVa) с ангидридом трифторуксусной кислоты в пиридине. Образующийся в результате кетон (IVb) можно затем в результате восстановления перевести в соединение (IVc) Соединения формулы (II), в которой Q означает СН, получают в результате взаимодействия ааминокетонов формулы (XVI) с изоцианатами формулы (XVII) и последующем гидролизе сложных эфиров (схема 6). Соединения формулы (XVI) можно синтезировать известными из литературы способами из -бромкетонов формулы (XVIII) и сложных аминоэфиров формулы (XIX) (схема 7). Схема 6 Соединения формул (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIIa), (XIII), (XVII), (XIX) и (XX) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть получены по аналогии со способами, известными из литературы, или как описано в данной экспериментальной части. Другие соединения согласно данному изобретению можно также получить при необходимости путем перегруппировки функциональных групп отдельных заместителей, в частности, приведенных под индексом R1 и R3, исходя из полученных описанными выше способами соединений формулы (I). Эти превращения осуществляют обычными, известными специалистам способами и включают, например,такие реакции, как нуклеофильное и электрофильное замещение, оксидация, восстановление, гидрирование, реакции сочетания, катализируемые переходными металлами, реакции элиминирования, алкилирования, аминирования, сложно-эфирной этерификации, расщепления сложного эфира, просто-эфирной этерификации, расщепления простого эфира, в частности, образования амидов карбоновых кислот, а также введения и удаления временных защитных групп. Далее данное изобретение охватывает следующие соединения формулы (III)R8 означает водород,R9 означает метил,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R12 означает метил,R13 означает метил,R14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,илиR16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1 ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2 Н)-ил-кольцо,R19 означает водород,R20 означает метил или этил, или причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,R23 означает водород, фтор, хлор или трифторметил,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,R29 означает водород. Далее данное изобретение охватывает соединения формулы (V)R8 означает водород,R9 означает метил,R10 означает водород,R11 означает метил или этил,R12 означает метил,R13 означает метил,R14 означает водород или метил,R15 означает водород, метил или этил,R16 означает водород,R17 означает водород или метил,R18 означает водород, метил или этил,илиR16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1 ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2 Н)-ил-кольцо,R19 означает водород,R20 означает метил или этил, или причемозначает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,R22 означает водород, фтор, хлор и трифторметил,R23 означает водород, фтор, хлор и трифторметил,причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода,R5 означает водород или метил,R29 означает водород. Далее данное изобретение охватывает следующее соединение: 5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он. Соединения согласно данному изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для предупреждения и/или лечения различных заболеваний и обусловленных болезнями состояний у людей и животных. В случае соединений согласно данному изобретению имеются в виду сильные, селективные двойные антагонисты V1a/V2-рецепторов, которые ингибируют активность вазопрессина in vitro и in vivo. Соединения согласно данному изобретению особенно подходят для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим следует назвать в качестве целей для применения, например и предпочтительно: острую и хроническую сердечную недостаточность, артериальную гипертонию, коронарное сердечное заболевание, стабильную и нестабильную стенокардию, сердечную ишемию,инфаркт миокарда, шок, атеросклероз, предсердные и желудочковые аритмии, кратковременные (преходящие) и ишемические приступы, кровоизлияние в мозг, воспалительные сердечно-сосудистые заболевания, заболевания периферических и сердечных сосудов, периферические нарушения кровообращения,артериальная легочная гипертония, спазмы коронарных артерий и периферических артерий, тромбозы,тромбоэмболические заболевания, образование отеков, таких как, например, отек легких, отек мозга,почечный отек или отеки, вызываемые сердечной недостаточностью, а также рестеноз, который может наступать после лечения тромболиза, чрескожной пластической операции на сосудах (РТА), чрескожной пластической операции на коронарных сосудах для расширения сосуда (РТСА), трансплантации сердца и байпасных операциях. По смыслу данного изобретения понятие сердечная недостаточность охватывает также специфические или родственные формы болезней, такие как недостаточность правой половины сердца, недостаточность левой половины сердца, глобальная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия,дилатативная кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанный порок сердца, сердечная недостаточность при клапанных пороках сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз клапанов аорты, недостаточность клапанов аорты, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный порок сердца, воспаление сердечной мышцы (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность,алкотоксическая кардиомиопатия, кардиальная болезнь накопления, диастолическая, а также систолическая сердечная недостаточность. Далее соединения согласно данному изобретению пригодны для применения в качестве диуретиков для лечения отеков и при нарушениях состава электролита, в частности, при гиперволемической и эуволемической гипонатриемии. Далее соединения согласно данному изобретению пригодны далее для профилактики и/или лечения полицистического заболевания почек (PCKD) и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH). Кроме того, соединения согласно данному изобретению могут использоваться для профилактики и/или лечения цирроза печени, асцита, сахарного диабета (Diabetes mellitus) и диабетических осложнений, таких как, например, нейропатия и нефропатия, острому и хроническому отказу почек, а также хронической почечной недостаточности. Далее соединения согласно данному изобретению могут использоваться для профилактики и/или лечения нарушений центральной нервной системы, таких как состояния страха и депрессии, глаукомы, а также рака, в частности опухолей на легких. Кроме того, соединения согласно данному изобретению могут использоваться для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, астматических заболеваний, хроническо-обструктивных заболеваний дыхательных путей (COPD), болевых состояний (с приступами боли), гипертрофий простаты, недержания, воспаления мочевого пузыря, гиперактивного мочевого пузыря, заболеваний надпочечника, таких как, например, феохромоцитом и апоплексия надпочечника, заболевания кишечника, такие как, например, болезнь Крона и диарея, или нарушения менструации, такие как, например, дисменорея,или эндометриозов. Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно данному изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно названных выше заболеваний. Другим предметом данного изобретения являются соединения согласно данному изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности,гиперволемической и эуволемической гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH). Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно данному изобретению для получения лекарств для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно названных выше заболеваний. Другим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний,в частности, перечисленных выше заболеваний путем применения эффективного количества, как минимум, одного соединения согласно данному изобретению. Соединения согласно данному изобретению могут применяться сами по себе или при необходимости в комбинации с другими биологически активными веществами. Другим предметом данного изобретения являются лекарства, которые содержат как минимум одно соединение согласно данному изобретению, а также одно или несколько других биологически активных веществ, в частности, для лечения и профилактики названных выше болезней. В качестве подходящих для этого комбинационных биологически активных веществ следует в качестве примера и предпочтительно назвать органические нитраты и NO-доноры, такие как, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин,мононитрат изосорбида, динитрат изосорбида, молсидомин или SIN-1, а также ингалятивный NO; диуретики, в особенности диуретики петли, а также тиазиды и похожие на тиазид диуретики; позитивно-инотропно действующие соединения, такие как, например, сердечные гликозиды (дигоксин), бета-адренерговые и допадренерговые агонисты, такие как изопротеренол, адреналин, норадреналин, допамин и добутамин; соединения, которые ингибируют распад циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и/или циклического аденозинмонофосфата (сАМР), такие как, например, ингибиторы фосфодиэстераз (PDE) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности PDE 5-ингибиторы, такие как силденафил, варденафил и тадалафил, а также PDE 3 ингибиторы, такие как амринон и милринон; натрийуретические пептиды, такие как, например, "предсердные натрийуретические пептиды"NO-независимые, однако гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, в частности, такие как риоцикват и соединения описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451; ингибиторы человеческой нейтрофильной эластазы (HNE), такие как, например, сивелестат и DX890 (релтран); соединения, ингибирующие каскад преобразователей сигнала, такие как, например, ингибиторы тирозинкиназы, в частности сорафениб, иматиниб, гефитиниб и ерлотиниб; соединения, влияющие на обмен выделяющих энергию веществ в сердце, такие как, например, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин и триметазидин; антитромботически действующие средства, например, и предпочтительно из группы, которая включает ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты или профибринолитические вещества; биологически активные вещества, понижающие кровяное давление, в качестве примера и предпочтительно выбирают из группы, включающей кальциевые антагонисты, антагонисты ангиотензина AII,АСЕ(энзимы, конвертирующие ангиотензин)-ингибиторы, ингибиторы вазопептидазы, ингибиторы нейтральной пептидазы, антагонисты эндотелина, рениновые ингибиторы, блокираторы альфа-рецепторов,блокираторы бета-рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и ингибиторы рокиназы; и/или биологически активные вещества, изменяющие жировой обмен, в качестве примера и предпочтительно выбираемые из группы, включающей агонисты тироидрецепторов и ингибиторы холестеринсинтазы, такие как например и предпочтительно ингибиторы HMG(3-гидрокси-3-метилглутарил)СоА(коэнзим A)-редуктазы, ингибиторы экспрессии HMG-CoA-редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена, АСАТ(ацил-коэнзим А холестиролацилтрансфераза)-ингибиторы, СЕТР-(протеин, переносящий сложный эфир холестерина)-ингибиторы, МТР-(протеин, переносящий триглицерид хромосомы)ингибиторы, PPAR-(рецептор, активированный пироксисомпролифератором)-альфа-, PPAR-гамма- и/илиPPAR-дельта-агонисты, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорберы желчной кислоты, ингибиторы реабсорбции желчной кислоты и антагонисты липопротеина(а). В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с диуретиком, таким как, например и предпочтительно фуросемид, буметанид, торсемид, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид,метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, хлорталидон, индапамид, метолазон, квинетазон, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, глицерин, изосорбид, маннитол, амилорид или триамтерен. Под антитромботически действующими средствами предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов образования агрегатов тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором образования агрегатов тромбоцитов,таким как, например, и предпочтительно, аспирин, клопидогрел, тиклопидин или дипиридамол. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором тромбина, таким как, например, и предпочтительно, ксимелагатран, мелагатран, бивалирудин или клексан. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с GPIIb/IIIa-антагонистом, таким как, например, и предпочтительно, тирофибан или абциксимаб. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором фактора Ха, таким как, например, и предпочтительно, ривароксабан (BAY 59-7939), DU-176b, апиксабан, отамиксабан, фидексабан, разаксабан, фондапаринукс, идрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, МСМ-17, MLN-1021,DX 9065a, DPC 906, JTV803, SSR-126512 или SSR-128428. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с гепарином или низкомолекулярным производным гепарина. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом витамина K, таким как, например, и предпочтительно коумарин. Под понижающими кровяное давление средствами понимают предпочтительно соединения из группы кальциевых антагонистов, AII-антагонистов ангиотензина, АСЕ-ингибиторов, ингибиторов вазопепсидазы, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, антагонисты эндотелина, ингибиторов ренина,блокираторов альфа-рецепторов, блокираторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, ингибиторов ро-киназы, а также диуретиков. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом кальция, таким как, например, и предпочтительно, нифедипин, амлодипин, верапамил или дилтазем. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с AII-антагонистами ангиотензина, такими как, например, и предпочтительно, лосартан, кандесартан, валсартан, телмисартан или эмбусартан. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с АСЕ-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно, эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл, делаприл, фозиноприл, квиноприл, периндоприл или трандоприл. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором вазопептидазы, соответственно, ингиби- 17023694 тором нейтральной эндопептидазы (NEP). В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистами эндотелина, такими как, например, и предпочтительно босентан, дарусентан, амбрисентан или ситакссентан. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором ренина, таким как, например, и предпочтительно алискирен, SPP-600 или SPP-800. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с блокиратором альфа-1-рецептора, таким как, например, и предпочтительно празосин. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с блокиратором бета-рецептора, таким как, например, и предпочтительно пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол,бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целипролол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландиолол, небифолол, эпанолол или буциндолол. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом минералокортикоидного рецептора,таким как, например, и предпочтительно спиронолактон, эплеренон, канренон или калий-канреонат. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором ро-киназы, таким как, например, и предпочтительно фасудил, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или ВА-1049. Под меняющими жировой обмен биологически активными веществами имеют в виду предпочтительно соединения из группы, которая включает СЕТР-ингибиторы, агонисты тироидрецептора, ингибиторы холестеринсинтазы, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена,АСАТ-ингибиторы, МТР-ингибиторы, PPAR-альфа-, PPAR-гамма- и/или PPAR-дельта-агонисты, ингибиторы абсорбции холестерина, полимерные адсорберы желчной кислоты, ингибиторы реабсорбции желчной кислоты, ингибиторы липазы, а также антагонисты липопротеина (а). В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с СЕТР-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно далцетрапиб, BAY 60-5521, анацетрапиб или СЕТР-вакцина (CETi-1). В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с агонистами тироидрецептора, такими как, например и предпочтительно, D-тироксин, 3,5,3'-трийодотиронин (T3), CGS 23425 или акситиром (CGS 26214). В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы из класса статина,таким как, например, и предпочтительно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, росувастатин или питавастатин. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором синтеза сквалена, таким как, например,и предпочтительно BMS-188494 или TAK-475. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с АСАТ-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно авасимиб, мелинамид, пактимиб, эфлуцимиб или SMP-797. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с МТР-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно имплитапид, BMS-201038, R-103757 или JTT-130. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с PPAR-гамма-агонистом, таким как, например, и предпочтительно пиоглитазон или розиглитазон. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с PPAR-дельта-агонистом, таким как, например, и предпочтительно GW-501516 или BAY 68-5042. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, таким как, например, и предпочтительно эзетимиб, тиквесид или памаквесид. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, и предпочтительно орлистат. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, таким как, например, и предпочтительно холестирамин, холестипол, колесолвам, холестагель или колестимид. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором реабсорбции желчной кислоты, таким как, например, и предпочтительно, ASBT (=IBAT)-ингибиторы, такие как, например, AZD-7806, S-8921,AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635. В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом липопротеина(а), таким как, например,и предпочтительно гемкабен кальций (CI-1027) или никотиновая кислота. Другим предметом данного изобретения являются лекарства, которые содержат, как минимум, одно соединение согласно данному изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными не токсичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами, а также их применение для указанных выше целей. Соединения согласно данному изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели они могут применяться подходящим образом, например, орально, парентерально, пульмонально,назально, подъязычно, язычно, щчно, ректально, накожно, чрескожно, конъюнктивально, в уши или в виде имплантата, соответственно, стента. Для этих путей применения соединения согласно данному изобретению должны применяться в подходящих лекарственных формах для приема. Для орального применения подходят формы применения, функционирующие согласно уровню техники, быстро и/или модифицировано высвобождающие соединения согласно данному изобретению, которые содержат соединения согласно данному изобретению в кристаллической и/или аморфной форме,и/или в растворенном виде, такие как, например, таблетки (не покрытые плнкой или покрытые плнкой таблетки, например, с покровами, которые устойчивы к желудочному соку, или с замедленно растворяемыми или нерастворяемыми покровами, которые контролируют высвобождение соединений согласно данному изобретению), быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, грануляты, пилюли, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Парентеральное применение может происходить так, что избегается ресорбционная стадия (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интралумбально) или с подключением ресорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшно). Для парентерального применения подходят в качестве форм для применения среди прочих инъекционные и инфузионные препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков. Для других путей применения пригодны, например, ингаляционные лекарственные формы (среди прочих порошковые ингаляторы, распылители), капли в нос, - растворы или - спреи, язычные, подъязычные и буккально применяемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, препараты для внесения в уши или глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, получаемые при встряхивании смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, порошки для посыпания, имплантаты или стенты. Предпочтительно оральное или парентеральное применение, более предпочтительно оральное и внутривенное применение. Соединения согласно данному изобретению могут быть переведены в приведенные формы применения лекарств. Это можно осуществить известным образом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К таким вспомогательным веществам относятся среди прочих вещества-носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза,маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие и смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие средства (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа) и средства корригирующие вкус и/или запах. Вообще оказалось предпочтительным, когда при парентеральном применении принимается количество от около 0,001 до 10 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 до 1 мг/кг веса тела человека для достижения эффективных результатов. При оральном применении дозировка составляет от около 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 до 20 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела. Однако может возникнуть необходимость отклонения от указанных количеств, а именно в зависимости от веса тела, пути применения, индивидуального поведения по отношению к биологически активному веществу, вида препарата и момента времени, соответственно, интервала, в который происходит прием лекарства. Так в некоторых случаях может оказаться достаточным, когда принимают количество меньшее названной выше минимальной дозы, в то время как в других случаях приходится превысить указанную верхнюю границу. В том случае, когда принимают большое количество, может оказаться желательным, чтобы это количество было разделено на несколько отдельных примов лекарства в день. Приведенные ниже примеры получения поясняют изобретение. Однако изобретение не ограничива- 19023694 ется этими примерами. Процентные задания в последующих тестах и примерах, если особо не оговорено, даны в виде весовых процентов; доли приведены в виде весовых долей. Соотношение растворителей, условия разбавления и концентрационные задания жидко/жидких растворов относятся в каждом случае к объмам. А. Примеры Использованные сокращения: БОК трет-бутоксикарбонил ХИ химическая ионизация (в случае МС) ПХИ прямая химическая ионизация (в случае МС) ДМЭ 1,2-диметоксиэтан ДМФ диметилформамид ДМСО диметилсульфоксид от теор. от теории (в случае выхода) ЭКД N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимидгидрохлорид экв. Эквивалент ИЭП ионизация электронным пучком (в случае МС) ИЭПпол ионизация электронным пучком (МС положительных ионов) ИЭПотр ионизация электронным пучком (МС отрицательных ионов) ГХ/МС газовая хроматография, сочлененная с масс-спектрометрией ГОБТ 1-гидрокси-1 Н-бензотриазолгидрат ЖХВР жидкостная хроматография высокого разрешения (высокого давления) ЖХ/МС жидкостная хроматография, сочлененная с масс-спектрометрией МС масс-спектрометрия МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир ЯМР спектрометрия ядерного магнитного резонансаRf коэффициент удерживания (в случае тонкослойной хроматографии на силикагеле)Rt время удерживания (в случае ЖХВР) ТГФ тетрагидрофуран ТМОФ Триметилортоформиат УФ ультрафиолетовая (спектрометрия) о/о объем/объемное отношение (в случае раствора) ЖХ/МС-, ЖХВР- и ГХ/МС-способы Способ 1: тип прибора МС: Micromass ZQ; тип прибора ЖХВР: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100A Mercury 204 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 0,1 мин 90% А 3,0 мин 5% А 4,0 мин 5% А 4,01 мин 90% А; поток: 2 мл/мин; печь: 50 С; УФ-детектирование: 210 нм. Способ 2: тип прибора МС: Waters (Micromass) Quattro Micro; тип прибора ЖХВР: Agilent 1100 ты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,1 мин 100%; поток: 2,5 мл/мин; печь: 55 С; поток 2 мл/мин; УФдетектирование: 210 нм. Способ 8 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида); колонка: 67040 мм; поток: 80 мл/мин, температура: 24 С; УФ-детектор: 260 нм. Элюирующее средство изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 30:70. Способ 8 а: элюирующее средство: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90 (о/о); поток: 50 мл/мин. Способ 9 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида); колонка: 250 мм 4,6 мм, элюирующее средство этиловый эфир уксусной кислоты 100%; поток: 1 мл/мин; температура: 24 С; УФдетектор: 265 нм. Способ 10 (препаративная ЖХВР): колонка: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 мкм, SNr. 3331, 25030 мм. Элюент А: муравьиная кислота 0,1-процентная в воде, элюент В: ацетонитрил; поток: 50 мл/мин программа: 0-3 мин: 10% В; 3-27 мин: градиент до 95% В; 27-34 мин: 95% В; 34,01-38 мин: 10% В. Способ 11 (хиральная препаративная ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralcel OD-H, 5 мкм, колонка: 25020 мм; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм. Различные элюирующие средства. Способ 11 а: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 70:30 (о/о); поток: 20 мл/мин. Способ 11b: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 50:50 (о/о); поток: 18 мл/мин. Способ 11 с: элюирующее средство: изогексан/метанол/этанол 70:15:15, (о/о/о); поток 20 мл/мин. Способ 11d: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 75:25 (о/о); поток 15 мл/мин. Способ 12 (хиральная аналитическая ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralcel OD-H, колонка: 2504 мм; поток: 1 мл/мин; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм. Различные элюирующие средства. Способ 12a: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 1:1 (о/о). Способ 12b: элюирующее средство: изогексан/метанол/этанол 70:15:15 (о/о/о). Способ 12 с: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 75:25 (о/о). Способ 13 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида); колонка: 600 мм 30 мм, элюент: ступенчатый градиент этиловый эфир уксусной кислоты/метанол 1:1 (0-17 мин)этиловый эфир уксусной кислоты (от 17,01 до 21 мин)этиловый эфир уксусной кислоты/метанол 1:1 (от 21,01 до 25 мин); поток: 80 мл/мин; температура: 24 С; УФ-детектор: 265 нм. Способ 13 а: такой как способ 13 только элюент: 0-5,08 мин изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90, затем этиловый эфир уксусной кислоты 100%. Способ 13b: элюирующее средство: 100% этиловый эфир уксусной кислоты. Способ 14 (хиральная аналитическая ЖХВР): такой как способ 9 только поток 2 мл/мин. Способ 15 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-L-изолейцин-3-пентиламида); колонка: 43040 мм; поток: 80 мл/мин; температура: 24 С; УФ-детектор 265 нм. Различные элюирующие средства. Способ 15 а: 100% этиловый эфир уксусной кислоты. Способ 15b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90. Способ 16 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-L-изолейцин-3-пентиламида); колонка: 2504,6 мм, элюент 100% этиловый эфир уксусной кислоты; поток 2 мл/мин; температура: 24 С; УФ-детектор: 265 нм. Способ 17 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-L-лейцин-(+)-3-пинанметиламид); колонка: 60030 мм; поток: 80 мл/мин; температура: 24 С; УФ-детектор: 265 нм. Различные элюирующие средства. Способ 17 а: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:80. Способ 17b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 30:70. Способ 17 с: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 50:50. Способ 17d: 100% этилового эфира уксусной кислоты. Способ 17 е: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 40:60. Способ 17f: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90. Способ 18 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-L-лейцин-(+)-3-пинанметиламида); колонка: 2504,6 мм; температура 24 С; УФ-детектор: 265 нм. Способ 18 а: элюент: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 50:50; поток: 2 мл/мин. Способ 18b: элюент : 100% этиловый эфир уксусной кислоты; поток: 2 мл/мин. Способ 18 с: элюент: 100% этиловый эфир уксусной кислоты; поток: 1 мл/мин.= вода, В = ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 10% В, 3 мин 10% В, 30 мин 95% В, 42 мин 95% В, 42,01 мин 10% В, 45 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; температура колонки: комнатная; УФ-детектирование: 210 нм. Способ 20 (препаративная ЖХВР): колонка: Reprosil C18, 10 мкм, 25030 мм. Элюент А: 0,1 процентная муравьиная кислота в воде, элюент В: метанол; поток: 50 мл/мин. Программа: 0-4,25 мин: 90% А/10% В; 4,26-4,5 мин: градиент до 60% В; 4,5-11,5 мин: градиент до 80% В; 11,51-17 мин градиент до 100% В; 17,01-19,5 мин 100% В; 19,51-19,75 мин градиент до 40% В; 19,76-20,51 мин: 60% А/40% В. Способ 21 (хиральная препаративная ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralpak AS-H, 5 мкм, колонка: 25020 мм; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм; поток: 20 мл/мин; различные элюирующие средства. Способ 21 а: элюент: изогексан/изопропанол 65:35 Способ 21b: элюент: изогексан/изопропанол 50:50; поток 20 мл/мин. Способ 22 (хиральная аналитическая ЖХВР): Стационарная фаза Phase Daicel Chiralpak AD-H 5 мкм, колонка: 2504 мм; УФ-детектирование: 220 нм. Поток: 1 мл/мин. Элюент: изогексан/изопропанол 50:50. Способ 23 (препаративная ЖХВР): колонка: YMC ODS C18, 10 мкм, 25030 мм. Элюент А: 0,1 процентная муравьиная кислота в воде, элюент В: метанол; поток: 50 мл/мин. Программа: 0-4,25 мин: 90% А/10% В; 4,26-4,5 мин: градиент до 60% В; 4,5-11,5 мин: градиент до 80% В; 11,51-17 мин градиент до 100% В; 17,01 до 19,5 мин 100% В; 19,51-19,75 мин градиент до 40% В; 19,76-20,51 мин: 60% А/40% В. Способ 24 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли-(N-метакрилоил-L-лейцин-трет-бутиламида) на нерегулярном (раздробленном) винилсиликагеле, колонка: 25020 мм; поток: 45 мл/мин; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм. Различные элюирующие средства. Способ 24 а: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90. Способ 24b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:80. Способ 25 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли-(N-метакрилоил-L-лейцин-трет-бутиламида) на нерегулярном (раздробленном) винилсиликагеле, колонка: 2504 мм; поток: 1,5 мл/мин; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм. Различные элюирующие средства. Способ 25 а: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:80. Способ 25b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 30:70. Способ 26 (хиральная препаративная ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, колонка: 25020 мм; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм; поток: 20 мл/мин; различные элюирующие средств. Способ 26 а: изогексан/изопропанол 65:35 (о/о). Способ 26b: изогексан/изопропанол 80:20 (о/о). Способ 26 с: изогексан/изопропанол 50:50 (о/о). Способ 26d: изогексан/этанол 65:35 (о/о). Способ 26 е: изогексан/этанол 50:50 (о/о). Способ 27 (хиральная аналитическая ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralpak AD-H 5 мкм, колонка: 2504 мм; температура: 30 С; УФ-детектирование: 230 нм. Поток: 1 мл/мин. Различные элюирующие средства. Способ 27 а: изогексан/изопропанол 50:50 (о/о). Способ 27b: изогексан/изопропанол 60:40 (о/о). Способ 27 с: изогексан/изопропанол/20-процентная трифторуксусная кислота 75:24:1 (о/о/о). Способ 27d: изогексан/этанол 50:50 (о/о). Способ 28 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-L-лейцин-(+)-3-пинанметиламида); колонка: 60040 мм; температура: комнатная; УФ-детектор: 265 нм; элюирующее средство: изогексан/изопропанол 80:20 (о/о); поток: 50 мл/мин. Способ 29 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-валин-3-пентиламида) на сферическом меркаптосиликагеле; колонка: 25020 мм; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм; элюирующее средство: изогексан/изопропанол 60:40 (о/о); поток: 20 мл/мин. Способ 30 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-валин-3-пентиламида) на сферическом меркаптосиликагеле; колонка: 2504 мм; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм; элюирующее средство: изогексан/изопропанол 60:40 (о/о); поток: 1,5 мл/мин. Способ 31 (ЖХ-МС): тип прибора MS: Waters ZQ; тип прибора ЖХВР: Agilent 1100 Series; UV равьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,1 мин 100% поток: 2,5 мл/мин, печь: 55 С; поток 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм. Способ 32 (препаративная ЖХВР): колонка: Reprosil С 18, 10 мкм, 25040 мм. Элюент А: 0,1 процентная муравьиная кислота в воде, элюент В: ацетонитрил; поток: 50 мл/мин. Программа: 0-6 мин: 90% А /10% В; 6-40 мин: градиент до 95% В; 40-53 мин: 5% А/95% В; 53,01-54 мин: градиент до 10% В; 54,01-57 мин: 90% А/10% В. Способ 33 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли-(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида) на сферическом винилсиликагеле; колонка: 670 мм х 40 мм, поток: 80 мл/мин; температура: 24 С; УФ-детектор: 265 нм. Элюирующее средство: 0-7,75 мин: 100% этилового эфира уксусной кислоты; от 7,76 до 12,00 мин: 100% метанола; от 12,01 до 16,9 мин. 100% этилового эфира уксусной кислоты. Способ 34: Хиральная аналитическая ЖХВР при условиях SFC (суперкритические условия жидкостной хроматографии): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(Nметакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида) на сферическом винилсиликагеле; колонка: 2504,6 мм; температура: 35 С; элюирующее средство: СО 2/метанол 67:33. Давление: 120 бар; поток: 4 мл/мин; УФ-детектор: 250 нм. Исходные соединения и интермедиаты Пример 1 А Этил-N-(2-[(4-хлорфенил)карбонил]гидразинилкарбонил)глицинат Суспензию 12,95 г (75,9 ммоль) 4-хлорбензгидразида в 50 мл безводного ТГФ помещают при 50 С в сосуд и добавляют по каплям раствор 10,0 г (77,5 ммоль) этил-2-изоцианатоацетата в 100 мл безводного ТГФ. Вначале образуется раствор, а затем выпадает осадок. После завершения добавления смесь перемешивают еще в течение 2 ч при температуре 50 С, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат при высоком вакууме. Получают 21,43 г (89% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 1,13 мин; m/z = 300 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц):= 10,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,57 (d, 2 Н), 6,88 (br.s, 1H),4,09 (q, 2H), 3,77 (d, 2H), 1,19 (t, 3H) Пример 2 А К 21,43 г (67,93 ммоль) соединения примера 1 А добавляют 91 мл 3H натронного щелока и нагревают в течение ночи в условиях рефлюкса. После охлаждения до комнатной температуры к смеси медленно добавляют примерно 20-процентную соляную кислоту и устанавливают значение рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 60 С. Выход: 17,55 г (90% от теор., чистота ок. 88%). ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 0,94 мин; m/z = 254 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц):= 13,25 (br.s, 1H), 12,09 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 4 Н), 4,45 (s, 2H). Пример 3 А 5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (или в виде гидрата 5-(4-хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она) этого добавляют 17,18 г (81,8 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. При этом температура возрастает до 35 С. Через 30 мин ротационным испарителем удаляют пиридин и остаток разбавляют 1,5 л 0,5 Н соляной кислоты. Эту смесь нагревают до 70 С и фильтруют в теплом состоянии. Твердое вещество промывают небольшим количеством воды. Собранный фильтрат экстрагируют три раза этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток сушат при высоком вакууме. Выход: 3,56 г (68% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде гидрата. ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 1,51 мин; m/z = 306 (М+Н)+ и 324 (М+Н)+(кетон, соответственно, гидрат). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц):= 12,44 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,68 (br.s, 2H), 7,61 (d, 2H), 3,98 (s, 2H). Пример 4 А 5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он 3,56 г (11 ммоль) соединения пример 3 А растворяют в 100 мл метанола и при охлаждении льдом добавляют 3,75 г (99 ммоль) боргидрида натрия (происходит образование газа). Через 1,5 ч медленно добавляют 200 мл 1 М соляной кислоты. Метанол удаляют на ротационном испарителе, остаток разбавляют 500 мл воды и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, после этого насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток сушат при высоком вакууме. Получают 3,04 г (90% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 1,80 мин; m/z = 308 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): = 12,11 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 6,85 (d, 1 Н), 4,34-4,23 (m,1 Н), 3,92 (dd, 1 Н), 3,77 (dd, 1 Н). Пример 5 А Метил-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1 Н-1,2,4-триазол 1-ил]ацетат(9,9 ммоль) метилового эфира хлоруксусной кислоты, 2,73 г (19,8 ммоль) карбоната калия и небольшое количество на кончике шпателя йодида калия. Реакционную смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат помещают в ротационный испаритель и отгоняют летучие компоненты, а остаток сушат при высоком вакууме. Выход: 3,70 г(89% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой около 90%. ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,10 мин; m/z = 380 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц):= 7,78 (d, 2H), 7,64 (d, 2 Н), 6,91 (d, 1H), 4,72 (s, 2 Н), 4,16-4,35 (m,1H), 3,99 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H). Рацемическое соединение примера 5 А удалось разделить препаративной ЖХВР на хиральной фазе на его энантиомеры пример 6 А и пример 7 А, как уже описано в WO 2007/134862. Колонка: хиральная силикагелевая фаза, базирующаяся на селекторе поли(N-метакрилоил-Lизолейцин-3-пентиламид), 430 мм 40 мм; элюент: ступенчатый градиент изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1 этиловый эфир уксусной кислотыизогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; поток: 50 мл/мин; температура: 24 С; УФ-детектор: 260 нм. Таким путем получают 3,6 г рацемического соединения примера 5 А (растворяют в 27 мл этилового эфира уксусной кислоты и 27 мл изогексана и разделяют на три порции на колонке) 1,6 г первым элюируемого энантиомера 1 (пример 6 А), а также 1,6 г позднее элюируемого энантиомера 2 (пример 7 А). Пример 6 А Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 24023694 Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при разделении рацемата соединения примера 5 А.Rt = 3,21 мин [колонка: (хиральная силикагелевая фаза, базирующаяся на селекторе поли(Nметакрилоил-L-изолейцин-3-пентиламиде), 2504,6 мм; элюент: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 260 нм]. Пример 7 А Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро 1 Н-1,2,4-триазол-1-илуксусной кислоты (энантиомер II) В конце элюируемый энантиомер, получаемый при делении рацемата соединения примера 5 А.Rt = 4,48 мин [колонка: (хиральная силикагелевая фаза, базирующаяся на селекторе поли(Nметакрилоил-L-изолейцин-3-пентиламиде), 250 мм 4,6 мм; элюент: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 260 нм]. Пример 8 А 3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 илуксусная кислота Энантиомерно чистый эфир примера 6 А (1,6 г, 4,21 ммоль) растворяют в 77 мл метанола и вместе с 17 мл 1 М раствора гидроксида лития подают в воду. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток разбавляют 100 мл воды и подкисляют 1 Н соляной кислотой до значения рН 1-2. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают последовательно водой и циклогексаном и насухо отсасывают. После сушки при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение (1,1 г, 71% от теор.). Аналогично примеру 8 А получают из пример 7 А указанное в заголовке соединение. 4,49 г (38,29 ммоль) трет-бутилкарбамата и 12,57 г (76,57 ммоль) бензолсульфината натрия помещают в 110 мл метанол/воды 1:2 и последовательно добавляют 10 г (57,43 ммоль) 3-(трифторметил)бензолкарбальдегида и 2,87 мл (76,09 ммоль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и насухо отсасывают. После дальнейшей сушки при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение в количестве 11,2 г (47% от теор.). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 8,86 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2 Н), 7,80 (d, 1H),7,71-7,77 (m, 1H), 7,59-7,70 (m, 3H), 6,25 (d, 1H), 1,18 (s, 9H). Пример 11 А трет-Бутил-(Е)-[3-(трифторметил)фенил]метилиденкарбамат 10,88 г (78,73 ммоль) карбоната калия сушат в горячем состоянии при высоком вакууме, затем охлаждают в атмосфере аргона до комнатной температуры и добавляют 127 мл ТГФ, а также 5,45 г (13,12 ммоль) сульфонильного соединения из примера 10 А. В атмосфере аргона в условиях рефлюкса перемешивают в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют через целит. После этого промывают ТГФ. Весь фильтрат помещают в ротационный испаритель, а затем в высокий вакуум для освобождения от летучих компонентов и получают 3,63 г (100% от теор.) указанного в заголовке соединения. МС [ПХИ]: m/z = 274 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 8,95 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 1 Н), 7,80 (t,1H), 1,52(3,95 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1 Н соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток (ок. 5 г) растворяют в 15 мл изопропанола в условиях рефлюкса. После охлаждения отфильтровывают выпавший в осадок продукт, промывают небольшим количеством изопропанола и насухо отсасывают. После дальнейшей сушки при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение: 2,26 г (51% от теор.). ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,33 мин; ES-: m/z = 333 (М-Н)-. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 7,88 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (t, 2H), 7,59-7,65 (m, 1 Н), 5,31-5,44 К 340 мг (1,02 ммоль) соединения примера 12 А добавляют при комнатной температуре 6,8 мл 4 Н раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивают в течение 1 ч. Из реакционной смеси в вакууме отгоняют растворитель, а затем сушат при высоком вакууме. Получают 274 мг (99% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,54 мин; m/z = 235 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 8,98 (br.s, 3H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 1 Н), 7,72 (t, 1 Н),5,17-5,36 (m, 3H). Пример 14 А трет-Бутил(фенилсульфонил)[2-(трифторметил)фенил]метилкарбамат(10% на активированном угле). Гидрируют при нормальном давлении, при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 300 мг (88% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,74 мин; m/z = 305 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (основной ротамер):= 7,51-7,72 (m, 4H), 7,44 (d, 1 Н), 4,50 (d, 1 Н),2,63-2,77 (m, 2 Н), 1,63 (br. s, 2H), 1,36 (s, 9H). Пример 25 А трет-Бутил 2-(ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат 75 мг (0,25 ммоль) соединения примера 22 А помещают в 2,5 мл дихлорметана вместе с 60 мкл (0,35 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и при комнатной температуре добавляют 21 мкл (0,30 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1 Н соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После дальнейшей сушки при высоком вакууме получают 88 мг указанного в заголовке соединения Аналогично примеру 13 А получают из соединения примера 25 А 70 мг (72% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,46 мин; m/z = 247 (М+Н)+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 8,59 (br.s, 3H), 8,11 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,70 (d,1 Н), 4,48 (d, 1 Н), 3,54-3,63 (m, 1 Н), 3,43-3,51 (m, 1 Н), 1,78 (s, 3H). Пример 27 А трет-Бутил 2-[(этилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (рацемат) К раствору соединения примера 22 А (100 мг, 0,33 ммоль) в 2 мл пиридина добавляют при комнатной температуре 62 мкл хлорида этансульфоновой кислоты (0,66 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют еще 16 мкл (0,17 ммоль) хлорида этансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение еще 1 ч, разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и встряхивают с насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель на ротационном испарителе и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 114 мг (88% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,24 мин; m/z = 297 (М+Н-БОК)+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):= 7,69 (br.s, 1H), 7,55-7,66 (m, 3H), 7,49 (br.d, 1H), 7,16 (br. t, 1 Н),4,67-4,75 (m, 1 Н), 3,12-3,38 (m, 2 Н), 2,81-2,99 (m, 2 Н), 1,38 (s, 9 Н), 1,10 (t, 3H). Указанное в заголовке соединение удается разделить с помощью хроматографии на хиральной фазе(способ 15 а) на оба его энантиомера: см. примеры 28 А и 29 А.