2-анилин-4-арил-замещенные тиазольные производные

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной формы, где Z представляет собой галоген;HO-C1-6 алкил-; циано-C1-6 алкил-; амино-С(=O)-C1-6 алкил-; формиламино-С 1-6 алкил-; С 1-6 алкил-С(=O)-NH-C1-6 алкил; моно- и ди(С 1-6 алкил)амино-С(=O)-С 1-6 алкил-; фенил-C1-6 алкил или Het4-C(=O)-NH-C1-6 алкил-; Q представляет собой фенил, пиридил,бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, изоксазолил или индазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена; циано; C1-6 алкила; С 1-6 алкил-O-; Ar или полигалогенC1-6 алкила; L представляет собой фенил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил,пиридазинил, имидазотиазолил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; C1-6 алкила; C1-6 алкил-О-;Het1 представляет собой морфолин, пиразолил или имидазолил; Het4 представляет собой морфолин, пиразолил или имидазолил; Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном,C1-6 алкилом,C1-6 алкил-О-,полигалоген-C1-6 алкилом; для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения, или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора. Тюринг Йоханнес Вильхельмус Йохн Ф.,Макдональд Грегор Джеймс, Грэнтэм Кристофер Джеймс, Динкло Теодорус, Лезаж Анн Симон Жозефин (BE) 015034 Настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям,способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии. Изобретение, конкретно, относится к положительным модуляторам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, такому положительному модулятору, который способен увеличить эффективность агонистов никотиновых рецепторов. Уровень техники Холинергические рецепторы обычно связывают эндогенный нейротрансмиттер-ацетилхолин (ACh),вызывая, таким образом, открывание ионных каналов. ACh рецепторы в центральной нервной системе млекопитающих могут быть разделены на мускариновые (mAChR) и никотиновые (nAChR) подтипы,исходя из агонистической активности мускарина и никотина соответственно. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются лигандуправляемыми ионными каналами, состоящими из пяти субъединиц. Члены семейства генов субъединиц nAChR разделены на две группы, исходя из их аминокислотной последовательности: первую группу, содержащую так называемыесубъединицы, и вторую группу, содержащуюсубъединицы. Показано, что три типасубъединиц 7, 8, 9 образуют функциональные рецепторы при отдельной экспрессии и, таким образом, дают возможность образования гомоолигомерных пентамерных рецепторов. Разработана модель аллостерического переходного состояния nAChR, которая описывает, по меньшей мере, состояние покоя, активированное состояние и десенсибилизированное состояние с закрытым каналом, процесс, с помощью которого рецепторы становятся невосприимчивыми к агонисту. РазличныеnAChR лиганды могут стабилизировать конформационное состояние рецептора, с которым они преимущественно связаны. Например, ACh и (-)-никотиновые агонисты, соответственно, стабилизируют активное и десенсибилизированное состояния. Изменения активностей никотиновых рецепторов влечет за собой ряд заболеваний. Некоторые из них, например злокачественная миастения и ADNFLE (аутосомальная-доминантная ночная фронтальнолобная эпилепсия) связаны со снижением активности никотиновой трансмиссии, как из-за снижения числа рецепторов, так и из-за усиления десенсибилизации. Также было предположено, что уменьшение никотиновых рецепторов способствует когнитивным расстройствам, наблюдаемым при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения. Действие табачного никотина также опосредуется никотиновыми рецепторами, и, поскольку воздействие никотина должно стабилизировать рецепторы в десенсибилизированном состоянии, увеличенная активность никотиновых рецепторов может снижать желание курить. Предложены соединения, которые связывают nAChR, для лечения ряда клинических психиатрических и неврологических расстройств, вызванных когнитивным дефицитом внимания, восприимчивости и памяти. Они могут включать расстройства, для которых может быть полезно селективное усиление холинэргической трансмиссии, такие как дефицит внимания, хронические психические расстройства, синдром смены часового пояса, некоторые болевые синдромы и отказ от курения, и которые, как полагают,сопровождаются сниженной холинэргической функцией, такие как нейродегенеративные расстройства,основные воспалительные и аутоиммунные заболевания, травма мозга и цереброваскулярное заболевание. Ожидают, что модуляция активности 7 никотинового рецептора будет полезна в ряде заболеваний,включающих болезнь Альцгеймера, легкие когнитивные нарушения (MCI) и связанные с ними синдромы, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, множественный склероз, постэнцефалические деменции, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью(ADHD), шизофрению, биполярное расстройство настроения, шизоаффективное расстройство, болезнь Туррета и травму мозга. Однако лечение с применением агонистов никотиновых рецепторов, которые действуют на тот же самый участок, что и ACh, проблематично, поскольку ACh не только активируют, но также подавляют активность рецептора с помощью процессов, которые включают десенсибилизацию и неконкурентную блокаду. Кроме того, продолжительная активация возникает, чтобы стимулировать продолжительную дезактивацию. Следовательно, можно ожидать, что агонисты ACh будут снижать активность, также как и увеличивать ее. Для никотиновых рецепторов, как в целом и в частности отмечено для 7 никотинового рецептора,десенсибилизация ограничивает длительность действия применяемого агониста. Описание изобретения Авторы, к своему удивлению, обнаружили, что определенные соединения могут увеличивать эффективность агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR). Соединения, обладающие таким типом действия (называемые в данном описании "положительными модуляторами"), вероятно,особенно полезны для лечения состояний, связанных со снижением никотиновой трансмиссии. В терапевтической ситуации такие соединения могут восстанавливать нормальную межнейронную передачу без воздействия на продолжительность активации. В дополнение ожидают, что положительные модуляторы не будут вызывать продолжительную дезактивацию рецепторов, как может происходить при продолжительном применении агонистов.-1 015034 Положительные модуляторы nAChR настоящего изобретения полезны для лечения или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, в частности для лечения ряда расстройств, для которых полезно селективно усилить холинэргическую трансмиссию,таких как нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, хронические психические нарушения, синдром смены часового пояса, некоторые болевые синдромы, отказ от курения или потеря памяти, более конкретно для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению,манию, маниакально-депрессивный синдром, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство. Настоящее изобретение относится к 2-анилин-4-арилтиазольным производным, обладающим свойствами положительной модуляции, в частности увеличения эффективности действия агонистов на 7 никотиновые рецепторы. Изобретение, кроме того, относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению 2-амино-4,5-тризамещенных тиазольных производных для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, в частности для лечения ряда нарушений, сопровождающихся сниженной холинэргической функцией, для которых полезно усилить холинэргическую трансмиссию, таких как нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания или потеря памяти. В частности, для лечения легких когнитивных нарушений,синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении, мании, маниакальнодепрессивного синдрома или других неврологических, дегенеративных заболеваний, в которых имеется потеря холинэргической функции, сопровождающаяся потерей холинэргических синапсов, включающих синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость и боль. Более конкретно, для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, включая легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, маниакально-депрессивный синдром, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство. В WO 01/64674 описаны 2,4-дизамещенные тиазольные производные в качестве цитокиновых ингибиторов, в частности в качестве TNF- и/или IL-12 ингибиторов. В WO 03/015773 описаны 2-амино-4,5-тризамещенные тиазольные производные в качестве цитокиновых ингибиторов, в частности в качестве TNF- и/или IL-12 ингибиторов. В патентах США 6187797 и 6569874, патентной заявке США 2004/073029 и РСТ публикацииWO 98/28282 описаны фенилтиазолы в качестве ингибиторов фактора Ха, пригодные в качестве антикоагулянтов для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. В патентной заявке США 2004/0254236 описаны аминоарилзамещенные пятичленные гетероциклические соединения, включая тиазолы, в качестве цитокиновых ингибиторов, в частности Р 38 ингибиторов, и их применение в качестве противовоспалительных соединений. Европейский патент 0267986 относится к 2-амино-4-фенил-5-тиазолэтанолам в качестве диуретиков. В WO 96/03392 описаны замещенные тиазолы в качестве противовоспалительных агентов, которые действуют, ингибируя ферменты, участвующие в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в частности ингибируя циклооксигеназу СОХ-2. В РСТ публикации WO 99/21555 описаны тиазолы в качестве селективных антагонистов аденозиновых A3 рецепторов и их применение в качестве профилактического и терапевтического агента при астме, аллергии или воспалении. В РСТ публикации WO 2004/110350 описаны тиазолы с фенилзамещенной NH-группой во втором положении в качестве модуляторов А, которые действуют в качестве ВАСЕ ингибиторов, и которые,соответственно, полезны для лечения амилоидозов. Соединения настоящего изобретения отличны от соединений предшествующего уровня техники по их структуре и их фармакологическому действию в качестве положительных модуляторов 7 никотинового ацетилхолинового рецептора. Настоящее изобретение относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения или профилактики психических расстройств, заболеваний,связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, в частности для лечения когнитивных расстройств, наблюдаемых при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения, более конкретно полезны для лечения MCI, ADHD, тревоги, шизофрении, мании, маниакально-депрессивного синдрома и других неврологических или психиатрических нарушений, в которых имеется потеря холинэргической функции,сопровождающаяся потерей холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, нико-2 015034 тиновую зависимость и боль; где соединение представляет собой соединение формулы его фармацевтически приемлемую аддитивную соль и стереохимически изомерную форму,где Z представляет собой галоген; циано; С 1-6 алкил; галоген-С 1-6 алкил; полигалоген-С 1-6 алкил; С 3-6 циклоалкил-С(=O)-; С 1-6 алкил-С(=O)-; С 1-6 алкил-О-С(=O); Ar1; Het1; RuRvN-C(=O)-; Ar2-C(=O)-NH-;Q представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тиенил, фуранил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиридазинил, триазолил,тиадиазолил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; С 1-6 алкила; С 1-6 алкил-О-; С 1-6 алкилтио; С 1-6 алкил-О-С(=O)-; полигалоген-С 1-6 алкила; полигалогенС 1-6 алкил-О-; амино-, моно- или ди(С 1-6 алкил)амино, формиламино, С 1-6 алкил-С(=O)-NH- или Ar;L представляет собой фенил, пиперидинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, фуранил или 1,4-бензодиоксанил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино; С 1-6 алкила; HO-C1-6 алкила-; амино-С 1-6 алкила-; НО-С(=O)С 1-6 алкила-; полигалоген-С 1-6 алкила; полигалоген-C1-6 алкил-O-; С 1-6 алкил-О-; С 1-6 алкилтио; С 1-6 алкил-ОС(=O)-; амино-С(=O)-; фенил-С 1-6 алкил-О-С(=O)- или С 1-6 алкил-С(=O)-NH-; или L представляет собой С 1-6 алкил; С 1-6 алкил-О-С 1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где указанные С 1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил или С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил необязательно замещены одним или, когда возможно, двумя или более галогеновыми заместителями;Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-O-, С 1-6 алкилтио, C1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-О- или полигалогенС 1-6 алкила;Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-C1-6 алкил-О- или полигалогенС 1-6 алкила;Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-O- или полигалогенС 1-6 алкила;Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-О- или полигалогенС 1-6 алкила;Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-О- или полигалогенС 1-6 алкила;Ar5 и Ar6, каждый независимо, представляют собой фенил, необязательно замещенный одним или,когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, C1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалогенС 1-6 алкил-О- или полигалоген-С 1-6 алкила;Het1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;-3 015034 кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;Het3 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;Het4 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;Het5 и Het6, каждый независимо, представляют собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил,морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;Ru и Rv, каждый независимо, представляют собой галоген, С 1-6 алкил, Ar6, Het6, С 3-6 циклоалкил,С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил или Ru и Rv, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5 или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей,причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;Rx и Ry, каждый независимо, представляют собой галоген, С 1-6 алкил, Ar6, Het6, С 3-6 циклоалкил,С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил или Rx и Ry, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5 или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей,причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной форме,где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;Z не является этоксикарбонилом; соединение не является 4-фенил-2-(фениламино)-5-тиазолацетонитрилом [406470-24-4]; 5-[2-(4-морфолинил)этил]-N-4-дифенил-2-тиазоламином [754921-77-2]; метиловым эфиром 2-[(4-бромфенил)амино]-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты,(9Cl) [571149-21-8]; метиловым эфиром 2-[(4-хлорфенил)амино]-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты,(9Cl) [406471-23-6]; метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-[(4-метоксифенил)амино]-5-тиазолпропионовой кислоты,-4 015034[370840-06-5]; метиловым эфиром 4-(4-хлорфенил)-2-(фениламино)-5-тиазолэтанола, (9Cl) [117612-81-4] или 4-(4-фторфенил) -5- [2- (4-морфолинил) этил] -N-фенил-2-тиазоламином [773792-81-7]. Кроме того, применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения, или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, в частности для лечения когнитивных расстройств, наблюдаемых при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения, более конкретно, полезны для лечения легких когнитивных нарушений, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении, мании, маниакально-депрессивного синдрома или других неврологических, дегенеративных нарушений, в которых имеется потеря холинэргической функции, сопровождающаяся потерей холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость и боль. Наиболее конкретно полезны для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, маниакально-депрессивный синдром, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы их фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной форме,где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;Het5 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена или С 1-6 алкила;R , взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила; при условии, что: соединение не является 2-4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]-N,N-диметил-4-(3-пиридинил)5-тиазолметанамином (9Cl) [499984-77-9]; соединение не является N-метил-2-(фениламино)-5-(2-пиридинил)-4-тиазолпропанамином [743384-5 015034 14-7]; или при присоединении пиридильного кольца в положении 3 или 4 триазольного кольца Z не является гидроксил-С 1-2 алкилом, галогеном, метилом, этоксикарбонилом, метоксикарбонилом, диметиламинометилом, диметиламиноэтилом, этиламинометилом или морфолинил-С 1-2 алкилом. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы их фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной форме,где m равно 0, 1, 2, 3 или 4; в частности m равно 0, 1, или 2;L представляет собой С 1-6 алкил; С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где указанные С 1-6 алкил; С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил необязательно замещены одним или, где возможно, двумя или более галогеновыми заместителями; в частности L представляет собой метил; пропил; изопропил; метоксиметил; метоксиэтил; дифторметил или трифторметил, при условии, что соединение не является этил 2-[N-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)амино]-4-метилтиазол-5-карбоксилатом;[2-(2,4,6-трихлорфениламино)-4-трифторметилтиазол-5-ил]метанолом; метил 2-[N-(4-хлорфенил)амино]-4-метилтиазол-5-карбоксилатом. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I'),(I") и (I) в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), (I") или (I'"). В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешение фармацевтически приемлемого носителя непосредственно с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I'), (I") или (I'"). Как использовано в данном описании, С 1-4 алкил, как группа или часть группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С 1-6 алкил, как группа или часть группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 1-4 алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные; С 3-6 циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу. Радикал L или Q, как описано выше для соединений формулы (I), может быть присоединен к остатку молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, в зависимости от ситуации. Например, когда Q представляет собой пиридил, он может быть 2-пиридилом, 3-пиридилом или 4-пиридилом. Линии, проведенные в кольцевой системе, показывают, что связь может быть образована с любым подходящим для этого атомом кольца. Когда кольцевая система является бициклической системой, связь может быть образована с любым подходящим для этого атомом любого из двух колец. Как использовано в данном описании, фрагмент (=O) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу при присоединении двух указанных фрагментов к атому серы. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Как использовано в данном описании,полигалоген-С 1-4 алкил или полигалоген-С 1-6 алкил, как группа или часть группы, обозначает как моно-,так и полигалогензамещенный С 1-4 алкил или С 1-6 алкил, например метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторметил и подобные. В случае, когда к алкильной группе, включенной в определение полигалоген-С 1-4 алкил или полигалоген-С 1-6 алкил, присоединен более чем один атом галогена, они могут быть одинаковыми или различными. Подразумевается, что гетероциклы, как указано в приведенных выше определениях или ниже,включают все их возможные изомерные формы, например пирролил также включает 2H-пирролил; триа-6 015034 золил включает 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4 оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиодиазолил включает 1,2,3-тиодиазолил, 1,2,4 тиодиазолил, 1,2,5-тиодиазолил и 1,3,4-тиодиазолил; пиранил включает 2H-пиранил и 4H-пиранил. Кроме того, гетероциклы, как указано в приведенных выше определениях или ниже, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, в зависимости от ситуации. Таким образом, например, когда гетероциклом является имидазол, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 3-имидазолилом, 4-имидазолилом и 5-имидазолилом; когда гетероциклом является тиазолил, он может быть 2-тиазолилом, 4-тиазолилом и 5-тиазолилом; когда гетероциклом является триазолил, он может быть 1,2,4-триазол-1-илом, 1,2,4-триазол-3-илом, 1,2,4-триазол 5-илом, 1,3,4-триазол-1-илом и 1,3,4-триазол-2-илом; когда гетероциклом является бензотиазолил, он может быть 2-бензотиазолилом, 4-бензотиазолилом, 5-бензотиазолилом, 6-бензотиазолилом и 7-бензотиазолилом. Когда любая переменная встречается более чем один раз в любой составной части, каждое определение независимо. Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать более чем один хиральный центр и существовать в виде стереохимических изомерных форм. Термин "стереохимические изомерные формы", как использовано в данном описании, означает все возможные стереохимические формы, которые могут иметь соединения формулы (I), (I'), (I") или (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и физиологически функциональные производные. Если не приведено или указано иное, химическое обозначение соединений относится к смеси всех возможных стереохимических изомерных форм, указанным смесям, включающим все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, также как к каждой из отдельных изомерных форм формулы (I), (I'), (I") или (I) и к их N-оксидам, солям, сольватам, четвертичным аминам, по существу,свободным от других изомеров, с большой степенью чистоты, т.е. связанным менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, более конкретно менее чем с 2% и наиболее конкретно менее чем с 1% других изомеров. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), (I'), (I) или (I) включены в объем настоящего изобретения. Для терапевтического применения солями соединений формулы (I), (I'), (I) или (I) являются соли с фармацевтически приемлемым противоионом. Однако могут также найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении и очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, независимо от того, приемлемы они фармацевтически или нет, включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, как указано в данном описании, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислоты или основания, которые способны образовывать соединения формулы (I), (I'), (I) или (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли могут быть получены обычным способом обработкой основной формы определенной подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, т.е. хлористо-водородную и бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая кислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные солевые формы могут быть преобразованы обработкой подходящим основанием в форму свободного основания. Соединения формулы (I), (I'), (I) или (I), содержащие кислый протон, также могут быть преобразованы в их нетоксичные формы аддитивных солей металла или амина обработкой подходящим органическим или неорганическим основанием. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния,кальция и подобные, соли органических оснований, например первичных, вторичных и четвертичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин,четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин,хинукледин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные. И наоборот, солевая форма может быть превращена обработкой кислотой в форму свободной кислоты. Термин "аддитивная соль", как использовано выше, включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), (I'), (I) или (I), также как их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные. Термин "четвертичный амин", как использовано выше, означает четвертичные аммониевые соли,которые способны образовывать соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) при реакции между основным-7 015034 азотом соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) и подходящим агентом для кватернизации, таким как,например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичные амины имеют положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают, например, хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Обмен противоионами может быть осуществлен при использовании колонки с ионообменной смолой. Подразумевается, что N-оксидые формы включают соединения формулы (I), (I'), (I) или (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Некоторые из соединений формулы (I), (I'), (I) или (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Хотя такие формы явно не указаны в вышеуказанной формуле, предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения. В первую группу соединений входят такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:(ii) Q представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинит, пиразолил, пирролил, тиенил,фуранил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиридазинил, триазолил, тиадиазолил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; С 1-6 алкила-; С 1-6 алкил-О-; С 1-6 алкилтио; С 1-6 алкил-O-С(=O)-; полигалоген-С 1-6 алкил-О-; полигалогенС 1-6 алкила- или Ar;(iii) L представляет собой фенил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидазолил,пиперидинил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино; С 1-6 алкила; HO-С 1-6 алкила-; амино-С 1-6 алкила-; НО-С(=O)С 1-6 алкила-; полигалоген-С 1-6 алкила; полигалоген-С 1-6 алкил-O-; С 1-6 алкил-О-; С 1-6 алкилтио; С 1-6 алкил-ОС(=O)-; амино-С(=O)- или С 1-6 алкил-С(=O)-NH-;(iv) Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя,тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-О- или полигалогенС 1-6 алкила;(v) Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя,тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-O- или полигалогенС 1-6 алкила;(vi) Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя,тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-O- или полигалогенС 1-6 алкила;(vii) Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя,тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано,С 1-6 алкила, С 1-6 алкил-О-, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, полигалоген-С 1-6 алкил-О- или полигалогенС 1-6 алкила;(viii) Het1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;(ix) Het3 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указан-8 015034 ных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;(х) Het4 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазонил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила;(xi) Rx и Ry, каждый независимо, представляют собой галоген, С 1-6 алкил или Rx и Ry, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранные из пирролидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С 1-6 алкила. Представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:(ii) Q представляет собой фенил, пиридил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил,бензимидазолил, изоксазолил или индазолил, где каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; циано; С 1-6 алкила; С 1-6 алкил-О-; С 1-6 алкилтио; С 1-6 алкил-O-С(=O)-; Ar или полигалоген-С 1-6 алкила; в частности Q представляет собой фенил, пиридил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, изоксазолил или индазолил, где каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; циано; С 1-6 алкила; С 1-6 алкил-O-; С 1-6 алкилтио; Ar или полигалоген-С 1-6 алкила;(iii) L представляет собой С 1-6 алкил; С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил или С 3-6 циклоалкил, где указанные С 1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил или С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил необязательно замещены одним или, когда возможно, двумя или более галогеновыми заместителями; или L представляет собой фенил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, 1,4-бензодиоксалил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; C1-6 алкила; фенил-С 1-6 алкил-О-С(=O) - или С 1-6 алкил-О-; в частности L представляет собой фенил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил или фуранил, где каждое из указанных колец необязательно замещено одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; С 1-6 алкила-; С 1-6 алкил-О-;(v) Het2 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 С 1-6 алкильными заместителями;(vii) Het5 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 С 1-6 алкильными заместителями;(ix) Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя,тремя или более галогеновыми заместителями;(xi) Ru и Rv, каждый независимо, представляют собой галоген, С 1-6 алкил, фенил или пиридил, где указанный фенил или пиридил, необязательно замещен одним или, когда возможно, двумя, тремя или более галогеновыми заместителями, выбранными из галогена или С 1-6 алкилокси-;(xii) Rx и Ry, каждый независимо, представляют собой галоген, С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил,или Rx и Ry, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидинил. Следующий, представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения описывает такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:(i) Z представляет собой галоген; С 1-6 алкил-O-С(=O)-; HO-С 1-6 алкил-; циано-С 1-6 алкил-; пиридиламинокарбонил-, аминокарбонил-С 1-6 алкил-; Het4-С 1-6 алкил-; С 1-6 алкил-С(=O)-NH-С 1-6 алкил; в конкрет-9 015034 ном варианте осуществления Z представляет собой СН 3-С(=O)-NH-CH2-; этоксикарбонил, аминокарбонилметил-, пиридиламинокарбонил-, морфолинометил-, гидроксиметил, цианометил, бром, хлор или фтор; в более конкретном варианте осуществления Z представляет собой галоген, С 1-6 алкил-O-С(=O)-,HO-С 1-6 алкил-, циано-С 1-6 алкил-, аминокарбонил-С 1-6 алкил-, Het4-С 1-6 алкил-, С 1-6 алкил-С(=O)-NHС 1-6 алкил; в наиболее конкретном варианте осуществления Z представляет собой СН 3-С(=O)-NH-CH2-,этоксикарбонил, пиридиламинокарбонил-, аминокарбонилметил-, морфолинометил-, гидроксиметил,цианометил, хлор, бром или фтор; в наиболее конкретном варианте осуществления Z представляет собой галоген, С 1-6 алкил-O-С(=O)-, HO-С 1-6 алкил-, циано-С 1-6 алкил-, пиридиламнокарбонил- или аминокарбонил-С 1-6 алкил; также представляют интерес такие соединения формулы (I), где Z представляет собой метил, гидроксиметил, этоксикарбонил, метоксикарбонил или пиридиламинокарбонил;(ii) Q представляет собой фенил, 2,3-дигидробензофуранил, пиридил или бензофуранил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; С 1-6 алкила; С 1-6 алкил-O- или полигалоген-С 1-6 алкила; в частности Q представляет бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С 1-6 алкил-О- или полигалоген-С 1-6 алкила; более конкретно Q представляет бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиридил или фенил, где указанные пиридил или фенил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из метила, трифторметила, фтора,хлора или метокси, в наиболее конкретном варианте осуществления Q представляет собой фенил или пиридил, где указанные пиридил или фенил необязательно замещены одним или двумя заместителями,выбранными из метила, трифторметила, фтора, хора или метокси; в другом конкретном варианте осуществления Q представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил, необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, трифторметила, фтора, хлора или метокси;(iii) L представляет собой фенил, пиридил, пиперидинил, 8-азапиримидазолил, 1,4-бензодиоксанил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; С 1-6 алкила-; в частности L представляет собой пиридил; пиридил, замещенный галогеном, гидрокси или С 1-6 алкилом; фенил; фенил,замещенный галогеном, гидрокси или С 1-6 алкил-O-, в частности хлор, метокси или гидрокси заместителями; пиперидинил, замещенный фенилметоксикарбонилом; 1,4-бензодиоксанил или L представляет собой пиримидазолил;(iv) Het4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил или морфолинил; в частности Het4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил или морфолинил, где указанные пирролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил или морфолинил присоединен к остатку молекулы через атом азота. Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения описывает такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:Z представляет собой Het1; HO-С 1-4 алкил-; С 1-6 алкил-С(=O)-NH-С 1-4 алкил-; циано-С 1-4 алкил-; С 1-6 алкил-O-С(=O)-; галоген; RuRvN-C(=O)-; С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил; формиламино-С 1-4 алкил-; Het4 С 1-4 алкил-; RxRyN-C(=O)-С 1-4 алкил-; фенил-, или Z представляет собой С 1-6 алкилокси-С(=O)-С 2-4 алкил,при условии, что Z отличен от этоксикарбонила; в частности Z представляет собой Het1; HO-С 1-4 алкил-; С 1-6 алкил-С(=O)-NH-С 1-4 алкил-; циано-С 1-4 алкил-; формиламино-С 1-4 алкил-; Het4-C1-4 алкил-; RxRyNC(=O)-С 1-4 алкил-; фенил-; или Z представляет собой С 1-6 алкилокси-С(=O)-С 2-4 алкил; в наиболее конкретном варианте осуществления Z представляет собой HO-С 1-4 алкил-; галоген; пиридиламинокарбонил; С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил, или Z представляет собой С 1-6 алкилокси-С(=O)-С 2-6 алкил-;Ru и Rv, каждый независимо, представляют собой водород, С 1-6 алкил, Het6 или Ru и Rv, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила. Также представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения описывает такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:Z представляет собой галоген; С 1-6 алкил; галоген-С 1-6 алкил; С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил; Het1; НОС 1-6 алкил-; С 1-6 алкил-С(=O)-NH-C1-4 алкил-; циано-С 1-4 алкил-; С 1-6 алкилокси-С(=O)-NH-С 1-6 алкил; С 1-6 алкил-S(=O)2-NH-С 1-6 алкил-; формиламино-С 1-4 алкил-; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-5 алкил-; Het4C1-4 алкил-; RxRyN-C(=O)-C1-4 алкил-; фенил-; Het5-C(=O)-NH-С 1-6 алкил-; Ar5-С(=O)-NH-С 1-6 алкил- или С 1-6 алкилокси-С(=O)-С 2-4 алкил-; в частности Z представляет собой Het1; НО-С 1-4 алкил-; С 1-6 алкил-С(=O)NH-С 1-4 алкил-; циано-C1-4 алкил-; формиламино-С 1-4 алкил-; Het4-С 1-4 алкил-; RxRyN-C(=O)-C1-4 алкил-; фенил-; или Z представляет собой С 1-6 алкилокси-С(=O)-С 2-4 алкил; в дополнительном варианте осуществления Z представляет собой галоген; С 1-6 алкил-; галоген-С 2-6 алкил-; С 1-6 алкил-О-С 1-6 алкил; HO-С 1-4 алкил-; С 1-6 алкил-С(=O)-NH-С 1-4 алкил-; циано-C1-4 алкил-; С 1-6 алкилокси-С(=O)-NH-С 1-6 алкил-; С 1-6 алкил-S(=O)2NH-С 1-6 алкил-; моно- или ди(С 1-6 алкил)амино-С 1-6 алкил-; Het4-C1-4 алкил-; RxRyN-C(=O)-C1-4 алкил-; Het5C(=O)-NH-С 1-6 алкил- или Ar5-С(=O)-NH-С 1-6 алкил;Het4 представляет собой морфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил; в частности Het4 представляет собой морфолинил, имидазолил или пиразолил; более конкретно Het4 представляет собой морфолинил или пирролидинил;Het5 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 С 1-6 алкильными заместителями;Ar5 представляет собой фенил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном или полигалогенС 1-6 алкилом; в частности Ar5 представляет собой фенил;y и R , взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл,выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила; в частности, Rx и Ry,каждый независимо, представляет собой водород или С 1-6 алкил, или Rx и Ry, взятые вместе с атомом N, к которому присоединены, образуют пирролидинил, тиоморфолинил, пиперидинил или морфолинил; при условии, что Z не является гидроксил-С 1-2 алкилом, галогеном, метилом, этоксикарбонилом-,метоксикарбонилом-, диметиламинометилом-, диметиламиноэтилом-, этиламинометилом-или морфолинил-С 1-2 алкилом; когда в соединении формулы (I) пиридильное кольцо присоединено в положении 3 или 4 тиазольного кольца. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы(I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:(vii) Het5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С 1-6 алкилом; в частности Het5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С 1-6 алкилом, в частности метилом;(viii) Ru и Rv, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-6 алкил;(ix) Rx и Ry, каждый независимо, представляют собой водород, С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы(I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:(iii) Z представляет собой галоген; С 1-6 алкил-О-С(=O)-; RuRvN-C(=O)-; HO-С 1-4 алкил-; цианоС 1-6 алкил-; RxRyN-C(=O)-С 1-6 алкил-; Het4-С 1-6 алкил-, С 1-6 алкил-С(=O)-NH-С 1-6 алкил-, Het5-С(=O)-NHС 1-6 алкил-; в частности Z представляет собой бром, фтор, гидроксиметил, метил-С(=O)-NH-метил-, пиридил-С(=O)-NH-метил-, морфолинометил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, метоксиэтиламинокарбонилметил-, изопропиламинокарбонилметил-, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, бензил, имидазолил, пиразолил или пирролидинилкарбонилметил-; более конкретно Z представляет собой бром, гидроксиметил, метил-С(=O)-NH-метил-, морфолинометил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, пирролидинилкарбонилметил-, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, бензил, имидазолил, пиразолил или изоксазолил-С(=O)-NH-метил-, где указанный изоксазолил замещен метилом;(v) R2, каждый независимо, представляет собой галоген или С 1-6 алкил; в частности R2, каждый независимо, представляет фтор, хлор или метил; более конкретно R2 независимо представляет хлор или метил;(vii) Het5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С 1-6 алкилом; в частности Het5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С 1-6 алкилом, в частности метилом;(viii) Ru и Rv, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-6 алкил;(ix) Rx и Ry, каждый независимо, представляют собой водород, С 1-6 алкил или С 1-6 алкил-O-С 1-6 алкил. В следующем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы(I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:(ii) Q представляет собой фенил или 2,3-дигидробензофуранил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, выбранными из галогена; С 1-6 алкил-О- или полигалоген-С 1-6 алкила;(iii) L представляет собой фенил, пиридил, пиримидазолил или 1,4-бензодиоксанил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, выбранными из галогена, гидрокси, С 1-6 алкила-;(v) Het5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С 1-6 алкилом; в частности Het5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С 1-6 алкилом, в частности метилом;(vi) Ru и Rv, каждый независимо, представляют собой водород или С 1-6 алкил;- 12015034 В следующем представляющем интерес варианте осуществления настоящего изобретения соединения выбирают из: или их фармацевтически приемлемой аддитивной соли и их стереохимически изомерной формы. Соединения настоящего изобретения могут быть получены любым из различных стандартных синтетических способов, используемых специалистами в области органической химии и описанных, например, в "Heterocyclic Compounds", vol. 24 (part4) p. 261-304, Fused pyrimidines, Wiley - interscience; Chem.Pharm. Bull., vol. 41(2) 362-368 (1993); J. Chem. Soc, Perkin Tras., 1, 2001, 130-137. В частности, синтез соединений формулы (I), где Z представляет собой галоген, замещенный С 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонил или С 1-6 алкилкарбонил, или Z представляет собой С 1-6 алкил или циано, описан в WO 03/015773. Соединения формулы (I), где Z представляет собой водород и Ar1 представляет ароматический остаток, включая необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил, называемые далее соединениями формулы (I-а), обычно получают нагреванием избытка соединения формулы (II) с замещенной тиомочевиной формулы (III) в протонном растворителе, таком как этанол или высшие алканолы, или в апротонном растворителе, таком как ДМФА. Избыток соединения формулы (II) удаляют с помощью нуклеофила, который иммобилизован на твердой подложке, такой как полистирол. Подходящий нуклеофил включает реакционноспособный амин, такой как TRIS. Необязательно кислота, которая образуется в процессе реакции, может быть удалена с помощью иммобилизованного неорганического основания, такого как бикарбонат на полистироле. Стадия удаления может быть осуществлена в таком же растворителе, как и реакция образования тиазольного кольца, и может проводиться при комнатной температуре или при повышенной температуре (50 С) в течение нескольких часов, в частности в течение 15 ч. Очистка обычно включает удаление реагентов, закрепленных на полимере, и продуктов с помощью фильтрования, промывки подходящим растворителем, таким как ДМФА или спирт, и концентрирования фильтратов с применением вакуума. В некоторых случаях, кроме того, может быть использована очистка с применением хроматографических методов, в частности ВЭЖХ с обращенной фазой, и дополнительно обработки, известной специалистам в данной области где Q является таким, как определено для соединений формулы (I) выше. В добавление к соединениям формулы (I), где Z представляет замещенный С 1-6 алкил, как описано вWO 03/015773, соединения формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный гидроксилом,циано или аминокарбонилом, называемые далее соединениями формулы (I-b1-3), обычно получают при нагревании соединений формулы (I-а) в виде свободного основания или соли, такой как гидрохлорид или гидробромид, с формальдегидом (IV) в органическом смешивающемся с водой растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин. Последующее преобразование первичного спирта (I-b1) в цианометил (I-b2) состоит из двухстадийной реакции, на первой стадии которой спирт преобразуют в подходящую уходящую группу, в частности галоид (X на схеме ниже), используя известные в данной области условия реакции, т.е. используя сильно кислые условия, такие как, например, 30% HBr в уксусной кислоте или HCl в 1,4-диоксане, с последующим нуклеофильным замещением галогенида с использованием неорганического цианида, такого как,например, цианид натрия, в апротонном растворителе, таком как ДМФА. Реакцию наиболее предпочтительно проводить путем суспендирования цианида в ДМФА, к которому добавляют галогенид в твердом состоянии. Гидролиз цианозамещенного С 1-6 алкила (I-b2) приводит к аминокарбонилзамещенному соединению формулы (I-b3). Данную реакцию обычно проводят в смеси H2SO4/H2O. Альтернативно, реакцию проводят, используя смесь мочевина-гидропероксид в системе двух растворителей, состоящей из воды и органического смешивающегося с водой растворителя, такого как ацетон, в присутствии неорганического основания, такого как, например, K2CO3. Альтернативно, соединения формулы (I-b1) можно получить восстановлением подходящего этилового эфира (V) гидридным восстановителем, в частности, используя литийборгидрид в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре, такой как 60 С. Преобразование в цианоалкил и восстановление до аминокарбонила, как описано для цианометила выше, дает соединения формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом. Соединения формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный амином, моно- или ди(С 1-6 алкил)амином, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, причем указанный Z представлен Zc-С 1-6 алкилом, и указанные соединения представлены формулой (I-c), можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (VI), где W3 представляет походящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и походящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Кроме того, С 1-6 алкилкарбонилзамещенные аминоалкильные производные получают, исходя из известного цианида (I-d). Восстановление указанного цианида, используя известные в данной области условия, такие как, например, применение водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея, в системе растворителей, подобной смеси метанол-аммиак и ТГФ, дает амин формулы(I-c1). Ацилирование амина формулы (I-c1) ацилирующим агентом, таким как, например, ацилгалогенидом, включающим ацетилхлорид, арилкарбонилгалогенид и гетероарилкарбонилгалогенид; в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например,ТГФ, дает ациламины формулы (I-е) Сульфонилирование амина формулы (I-c1) сульфонилирующим агентом, таким как, например, метансульфонилхлорид, где R представляет метил; в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, дает сульфонамиды формулы (I-e1) Соединения формулы (I), где Z представляет собой Het3, обычно получают, используя известные реакции конденсации, катализируемые металлом, такие как реакции конденсации Бухвальда-Хартвика,Сузуки и Стилла. Кратко, соединения формулы (I), где Het3 присоединен через атом углерода к тиазольному кольцу, называют далее соединениями формулы (I-f1), указанные соединения можно получить путем взаимодействия 5-галогенаминотиазола формулы (XI), такого как, например, 5-бромаминотиазол, с металлированным гетероциклом Het3. M, как использовано в данном описании, может быть борная кислота (М=ВОН 2) или соответствующий сложный эфир, такой как пинаколборан. Альтернативно, М может быть органостаннаном, таким как Sn(n-Bu)3. Реакцию лучше всего проводить в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, 1,4-диоксан, ДМФА и подобные, при повышенной температуре,обычно в диапазоне 80-150 С. Реакцию преимущественно проводят в присутствии металлического катализатора, такого как палладий, и лиганда, такого как трифенилфосфин, и она тоже, как правило, требует основания, такого как фосфат калия, карбонат цезия и подобные, или аминного основания, такого как триэтиламин. Соединения формулы (I), где Het3 присоединен через атом азота к тиазольному кольцу, называют далее соединениями формулы (I-f2), указанное соединение можно получить путем взаимодействия 5-галогенаминотиазола, такого как, например, 5-бромаминотиазол, с ароматическим или насыщеннымHet3, имеющим свободную NH группу. Реакцию можно проводить в присутствии медного катализатора,такого как Cu(I) йодид, в присутствии лиганда, такого как этилендиамин и подобных, и может потребоваться неорганическое основание, такое как карбонат цезия и подобные. Такое преобразование обычно требует высококипящий апротонный растворитель, такой как диметилацетамид или N-метилпирролидон и подобные, и лучше всего проводить его при повышенной температуре, обычно в диапазоне 80-150 С. Альтернативно, медный катализатор можно заменить палладиевым катализатором. В этом случае для реакции требуется лиганд, такой как BINAP, и сильное неорганическое основание, такое как трет-бутоксид натрия или подобное. Подходящим растворителем является апротонный растворитель, такой как толуол, 1,4-диоксан, ДМФА и подобные, и реакцию проводят при повышенной температуре в диапазоне 80-150 С.- 16015034 Кратко, указанные соединения можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I-а) с галогенирующим агентом формулы (XII), где R представляет остаток галогенирующего агента, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, 2,6-лутидин. Подходящими галогенирующими агентами являются, например, 1-хлорпирролидиндион, 1-бромпирролидиндион или Selectfuor бис[тетрафторборат 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октана]. Тиомочевины формулы (III'), как использовано выше, и, в частности, тиомочевины, где Q представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, обычно получают взаимодействием на первой стадии подходящего анилинового производного формулы (VIII) с бензоилизотиоцианатом в присутствии аминного основания, такого как, например, тритиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ; с последующим катализируемым основанием гидролизом с подходящим основанием, таким как, например,гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, при температуре кипения с обратным холодильником где R1 и m являются такими, как определено для соединений формулы (I') выше. Синтез арилкарбонильных производных формулы (II) описан в WO 03/015773, кратко, промежуточные соединения формулы (IX) галогенируют переносящим бром агентом в известных в данной области условиях, например с N,N,N-триметилбензоламминийтрибромидом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол. Для тех соединений формулы (I), где L представляет собой аминозамещенный пиридил, промежуточные соединения формулы (IX) получают, исходя из подходящей ацетилникотиновой кислоты путем перегруппировки Курциуса, включающей нагревание указанной карбоновой кислоты в спирте, например в трет-бутиловом спирте, в присутствии DPPA и аминного основания, такого как триэтиламин, с получением Вос-защищенного аминопроизводного формулы (X). Удаление защитной группы в кислых условиях, таких как нагревание указанного промежуточного соединения (X) в водной хлористо-водородной кислоте и подходящем растворителе, таком как этанол,приводит к аминозамещенному промежуточному соединению формулы (IX-а). Для тех соединений формулы (I), где L представляет фторзамещенный пиридинил, промежуточные соединения формулы (IX) получают, исходя из подходящего фторникотиноилхлорида путем метилирования, используя эквивалент метиланиона, в частности диметилмалонат, с последующим декарбоксилированием. Присоединение диметилмалоната может проводиться в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид магния, и аминного основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, например толуоле. Декарбоксилирование, приводящее к промежуточному соединению формулы (IX-b), может проводиться в водных условиях в присутствии высококипящего органического растворителя, такого как ДМСО, при повышенной температуре, такой как 160 С. Как показано выше, 4-замещенные 2-аминотиазолы обычно получают путем нагревания избытка подходящего кетона (II) с замещенной тиомочевиной (III) в протонном растворителе, таком как этанол или высший спирт, или апротонном растворителе, таком как ДМФА. Затем вводят 5-заместители тиазола- 17015034 настоящего изобретения. Как альтернативный способ, 5-замещенные-4-арилзамещенные-2 аминотиазолы получают через аналогичную реакцию из кетонов общей формулы (XIII), используемых в качестве альтернативы где Z представляет собой циано, С 1-4 алкил; различные амины, как определено для соединений формулы (I) выше; С 1-6 алкил-O-С(=O)- или С 1-6 алкил-S(=O)2-. Соединения формулы (I-g), где Z представляет собой циано или циано-С 1-4 алкил, можно преобразовать в соединения формулы (I-g), где Z представляет собой амино-С 2-5 алкил, путем взаимодействия с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как, например, Н 2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или спирт, например этанол, предпочтительно в присутствии NH3. Соединения формулы (I-g), где Z представляет собой циано-С 1-4 алкил, могут также быть преобразованы в соединения формулы (I-g), где Z представляет собой аминокарбонил-С 1-4 алкил, путем взаимодействия в смеси H2SO4/H2O, соединения формулы (I-g), где Z представляет собой карбокси-С 1-4 алкил, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, например воды, необязательно в присутствии смешивающегося с водой растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, ТГФ или подобного. В присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, LiBH4 или LiAlH4,и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, соединения формулы (I-g), где Z представляет собой С 1-6 алкил-О-С(=O)-С 1-4 алкил, можно преобразовать в соединения формулы (I-g), где Z представляет собой HO-С 2-5 алкил. Сложноэфирную группу можно также преобразовать или в свободную карбоновую кислоту через гидролиз эфира, например, при повышенной температуре (40-100 С) в водной кислоте или в условиях омыления, или в амид в известных в данной области условиях, например, при комнатной температуре или немного выше комнатной температуры(30-60 С) при использовании конденсирующего реагента, такого как, например, гексафторфосфат О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония; N,N'-карбонилдиимидазол; дициклогексилкарбодиимид;POCl3; TiCl4; сульфурилхлорид, фторид или хлорсульфонилизоцианат, в растворителе, таком как дихлорметан, ДМФА или подобном. Используемые в качестве альтернативы указанные кетоны являются продуктами реакции нуклеофильного ацилирования активированной двойной связи с последующей реакцией галогенирования. Реакцию нуклеофильного ацилирования ,-ненасыщенного соединения (XV), также известную как реакция Стеттера, осуществляют в известных условиях, включающих использование реагента для обращения полярности карбонильного атома углерода, такого как цианид-ион или гетеразолийкарбен, для того, чтобы изменить нормальную аффинность к заряду карбонила (Stetter H. And Kuhlmann H. in OrganicReactions; Paquette L.A., Ed.; Wiley:New York, 1991; vol. 40, p. 407-496). Последующую реакцию галогенирования выполняют, используя стандартные условия, включающие присутствие галогенирующего агента, такого как Br2, SO2Cl2, или другого галогенирующего агента,такого как N-хлорсукцинимид (NCS). Как описано более подробно в примерах, такой альтернативный синтетический подход полезен для прямого введения сложного эфира или амида, присоединенного через алкильный линкер при С 5 аминотиазолов настоящего изобретения. Альтернативно, это может быть достигнуто, используя кетоэфир общей формулы (XXIII) ниже.- 18015034 Как было отмечено выше, сложный эфир можно преобразовать как в свободную карбоновую кислоту, так и в амид в известных условиях путем прямого введения нитрила через алкильный линкер при С 5 аминотиазолов настоящего изобретения. Как уже отмечено выше, нитрил можно преобразовать в другие функциональные группы, включая свободные карбоновые кислоты, амины и амиды, следуя известным в данной области способам. Для прямого введения сложного эфира или амида при С 5 амидотиазолов настоящего изобретения следует исходить из -кетоэфира общей формулы (XX). Последующие реакции галогенирования и образование тиазола осуществляют, используя общие методы, описанные выше. Получение -кетоэфира формулы (XX) осуществляют двухстадийным способом. Карбоксильную группу кислоты в соединении (XVII) сначала превращают в подходящую уходящую группу. Когда указанной уходящей группой является алкокси, указанного преобразования можно достигнуть обработкой соединения (XVII) протонной кислотой, такой как HCl, в спирте, таком как этанол и подобном, при температуре в диапазоне 0-80 С, обычно при комнатной температуре. Когда указанной уходящей группой является хлор, указанного преобразования можно достигнуть обработкой соединения (XVII) тионилхлоридом в качестве растворителя или оксалилхлоридом в метиленхлориде в качестве растворителя или подобных. Каталитическое количество диметилформамида значительно ускоряет указанное преобразование. Обычно используемый температурный диапазон, в котором проводят указанное преобразование,составляет 0-50 С. Когда указанной уходящей группой является имидазол, указанного преобразования можно достигнуть обработкой соединения (XVII) карбонилдиимидазолом в полярном апротонном растворителе, подобном ацетонитрилу или аналогичном. Указанное преобразование можно проводить в температурном диапазоне 0-80 С, обычно при комнатной температуре. На второй стадии производное карбоновой кислоты (XVIIa) обрабатывают производным малоновой кислоты, таким как соединение(XVIII), в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или подобном. Указанное преобразование можно проводить в температурном диапазоне 0-80 С, обычно при комнатной температуре. Как альтернатива вышеуказанному способу, алкилсвязанный сложный эфир или амид можно вводить по С 5 аминотиазола настоящего изобретения, исходя из кетоэфира общей формулы (XXIII). Последующие реакции галогенирования и образования тиазола осуществляют, используя общие способы, описанные выше. Кетоэфир основной формулы (XXIII) можно получить в три стадии, исходя из -кетоэфира общей- 19015034 формулы (XX). Первая стадия включает обработку кетоэфира галогенкарбоксиэфирным производным(XXI) в спирте, таком как этанол и подобные, в присутствии соответствующего основания алкоголята,такого как NaOEt, когда растворителем является этанол. Указанное преобразование можно проводить в температурном диапазоне 20-100 С, обычно при 80 С. На второй стадии данного способа диэфир (XXII) обрабатывают сильной кислотой, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота, при повышенной температуре, обычно при температуре кипения с обратным холодильником, что приводит к гидролизу указанного диэфира и in situ декарбоксилированию. Промежуточную монокарбоновую кислоту можно необязательно преобразовать в соответствующее карбоксиэфирное производное общей формулы (XXIII) аналогичным способом, описанным выше. Специалистам в данной области будет понятно,что другие производные карбоновых кислот, такие как амиды, можно получить также с помощью аналогичной обработки, как описано выше. Более конкретные примеры синтеза соединений формулы (I) представлены в примерах ниже. Где необходимо или желательно, может быть проведена любая одна или более из последующих дополнительных стадий в любом порядке:(i) удаление любой оставшейся защитной группы (групп);(ii) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;(iii) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в N-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенную форму;(iv) преобразование N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;(v) преобразование N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой N-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенную форму;(vi) при получении соединения формулы (I) в виде смеси (S)- и (R)-энантиомеров разделение смеси с получением желаемого энантиомера. Соединения формулы (I), N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут быть преобразованы в следующие соединения настоящего изобретения, используя известные в данной области способы. Специалистам в данной области будет очевидно, что в способах, описанных выше, может потребоваться блокирование функциональных групп промежуточных соединений с помощью защитных групп. Функциональные группы, которые желательно защищать, включают гидроксил, амино и карбоксильную группы. Подходящие защитные группы для гидроксила включают триалкилсилильные группы(например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоксильной группы включают С(1-6)алкиловый или бензиловый эфиры. Соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие N-оксиды, следуя известным в данной области способам для преобразования трехвалентного азота в его N-оксид. Указанную реакциюN-окисления можно в основном осуществить путем взаимодействия исходного соединения формулы (I) с подходящими органическими или неорганическими пероксидами. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Соединения формулы (I), где L замещен аминогруппой, можно преобразовать в соединение формулы (I), где L замещен С 1-6 алкилформиламиногруппой, путем взаимодействия с С 1-6 алкилкарбонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин. Соединения формулы (I), где Q замещен цианогруппой, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Q замещен карбоксильной группой, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как- 20015034 концентрированная хлористо-водородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, например воды. Соединения формулы (I), где L замещен С 1-6 алкил-С(=O)-NH-, можно преобразовать в соединение формулы (I), где L замещен аминогруппой, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как,например, бромисто-водородная кислота и подобная, в присутствии подходящего растворителя, такого как вода. Соединения формулы (I), где Z представляет собой цианогруппу, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой аминокарбонильную группу, путем взаимодействия в смесиH2SO4/H2O. Соединения формулы (I), где Z представляет собой цианогруппу, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой CH2-NH2, путем взаимодействия с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Н 2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, или спирт, например СН 3 ОН, предпочтительно в присутствии NH3. Соединения формулы (I), где Z представляет собой C1-6 алкилоксикарбонил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой СН 2-OH, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, LiBH4 или диизобутилалюминийгидрид (DIBAL), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкилкарбонил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой С 1-5 алкил-CHOH-, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, NaBH4 или диизобутилалюминийгидрид (DIBAL), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Соединения формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный аминогруппой, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный аминогруппой, которая замещена пиперидинилом или С 1-4 алкилзамещенным пиперидинилом, путем взаимодействия с пиперидином или С 1-4 алкилзамещенным пиперидином в присутствии Н 2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий-на-угле, подходящего каталитического яда, такого как, например,раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или подобный. Соединения формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный аминогруппой, можно также преобразовать в соединение формулы (I), где Z представляет собой С 1-6 алкил, замещенный диметиламиногруппой, путем взаимодействия с параформальдегидом в присутствии Н 2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий-на-угле, подходящего каталитического яда, такого как, например,раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или подобный. Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются положительными модуляторами 7 никотинового рецептора. 7 никотиновый рецептор (7 nAChR) относится к суперсемейству cys-loop,ионотропным управляемым лигандами ионным каналам, которое включает 5-НТ 3, GABAA и семейства глициновых рецепторов. Он активируется ацетилхолином и его продуктом разложения холином, и главной особенностью 7 nAChR является быстрая потеря им чувствительности при постоянном присутствии агониста. Он является вторым наиболее распространенным подтипом никотинового рецептора в мозге и важным регулятором высвобождения многих нейротрансмиттеров. Он имеет дискретное распределение в различных тканях мозга, тесно связанных с познавательными процессами и процессами, относящимися к вниманию, таких как гипокампус и префронтальная кора, и связан с различными психиатрическими и неврологическими нарушениями у человека. Генетическим свидетельством в пользу его связи с шизофренией является прочная связь маркера шизофрении (дефицит сенсорного регулирования) и 7 локуса на 15q13-14 (Freedman et al., 1997, PNAS 94, 587-592) и полиморфизм в ядерной промоторной области 7 гена (Leonard et al., 2002). Патологическим свидетельством является утрата 7 иммунореактивности и -Btx-связывания в гипоталамусе, фронтальной коре и коре задней части поясной извилины в мозге шизофреника (Freedman etal., 1995; Guan et al., 1999; Marutle et al., 2001), при болезнях Паркинсона и Альцгеймера (Banerjee et al.,2000; Burghaus et al., 2000) и в паравентрикулярном ядре и соединяющем ядре при аутизме (Ray et al.,2005). Фармакологическое свидетельство, такое как заметная привычка к курению у шизофреников, по сравнению со здоровыми людьми, объясняется как попытка пациентов, занимающихся самолечением,восполнить дефицит 7 никотинэргической трансмиссии (Dalack et al., 1998). Временная нормализация дефектов сенсорного регулирования (PPI) на моделях животных и человека при приеме никотина (Adleret al., 1982; Bickford and Wear, 1995) и временное восстановление нормального сенсорного регулирования у шизофреников при низкой холинэргической активности переднего мозга (например, на второй стадии сна) (Griffith et al., 1998) объясняют как результат временной активации 7 никотинового рецептора с последующим снижением чувствительности.- 21015034 Таким образом, существует достаточное основание для того, чтобы предположить, что активация 7 nAChR будет оказывать положительный терапевтический эффект при ряде нарушений ЦНС (психиатрических и неврологических). Как указано выше, 7 nAChR быстро десенсибилизируются при постоянном присутствии природного трансмиттерного ацетилхолина, также как экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор сохраняется лигандсвязанным, но функционально неактивен. Это не очень большая проблема для природных трансмиттеров, таких как ацетилхолин или холин, т.к. они являются субстратами для очень сильных механизмов разрушения (ацетилхолинэстераза) и клиренса (переносчик холина). Такие трансмиттерные механизмы разрушения/клиренса вероятно поддерживают баланс между активированным и десенсибилизированным 7 nAChR в физиологически пригодном диапазоне (Dani et al., 2000). Однако подмечено, что синтетические агонисты, которые не являются субстратами для природных механизмов разрушения и клиренса, вероятно, ответственны как за перевозбуждение,так и за сдвиг 7 nAChR равновесия в сторону постоянно десенсибилизированного состояния, которое нежелательно в случае нарушений, при которых имеется недостаток 7 nAChR экспрессии, или функция играет роль. Агонисты по своей природе должны действовать на ACh связывающий карман, который образуют различные подтипы никотинового рецептора, что приводит к возможности побочных реакций с помощью неспецифической активации других подтипов никотинового рецептора. Следовательно, чтобы избежать таких нежелательных эффектов, альтернативная терапевтическая стратегия для 7 агонизма состоит в усилении рецепторной ответной реакции на природные агонисты с помощью положительных аллостерических модуляторов (РАМ). РАМ определяют как агент, который связывается с сайтом, отличающимся от сайта, связывающего агонист, и, следовательно, не ожидается, что он будет обладать свойствами агониста или десенсибилизатора, но будет усиливать ответную реакцию 7 nAChR на природный трансмиттер. Ценность такой стратегии в том, что для заданного количества трансмиттера величина 7nAChR ответа увеличивается в присутствии РАМ, относительно величины трансмиссии, возможной при его отсутствии. Так, для нарушений, при которых существует дефицит 7 nAChR белка, может быть полезно вызванное РАМ увеличение 7 никотинэргической трансмиссии. Поскольку РАМ обуславливается присутствием природного трансмиттера, возможность перевозбуждения ограничивается механизмами разрушения/клиренса природного трансмиттера. В соответствии с этим целью настоящего изобретения является обеспечение способов лечения, которые включают введение или одного положительного модулятора в качестве активного вещества, таким образом модулируя активность эндогенных агонистов никотинового рецептора, таких как ацетилхолин или холин, или введение положительного модулятора вместе с агонистом никотинового рецептора. В конкретном варианте данного аспекта изобретения способ лечения включает обработку положительным модулятором 7 никотинового рецептора, как описано в данном описании, и агонистом или частичным агонистом 7 никотинового рецептора. Примеры подходящих соединений, обладающих агонистической активностью по отношению к 7 никотиновому рецептору, включают моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазобицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты,(известный также под названием SSR180711A);(-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабасеина (известный также под названием GTS21); гидрохлорид N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида (известный также под названием PNU-282987). Положительные nAChR модуляторы настоящего изобретения полезны для лечения или профилактики психических расстройств, нарушений умственной деятельности или заболеваний или состояний,при которых полезна модуляция активности 7 никотинового рецептора. Конкретным аспектом способа настоящего изобретения является способ лечения дефицита обучения, когнитивного расстройства, дефицита внимания или потери памяти, ожидают, что модуляция активности 7 никотинового рецептора будет полезна при ряде заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство,болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Туррета, травму мозга или другие неврологические,дегенеративные или психиатрические нарушения, при которых существует потеря холинэргической функции, включая потерю холинэргических синапсов, включающие синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость, боль. Ввиду описанных выше фармацевтических свойств соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) или любой их подгруппы, их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы можно применять в качестве лекарственных средств. В частности, настоящие соединения можно применять для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики психических расстройств, нарушений умственной деятельности, заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция активности 7 никотинового рецептора. Ввиду полезности соединений формулы (I), (I'), (I) или (I) предлагается способ лечения тепло- 22015034 кровных животных, включая человека, или способ предотвращения у теплокровных животных, включая человека, заболеваний, при которых полезна модуляция активности 7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучения,когнитивные расстройства, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, легкие когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туррета, травма мозга, синдром смены часового пояса, никотиновая зависимость и боль. Более конкретно, соединения подходят для применения в качестве лекарственного средства при лечении или предотвращении шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психического расстройства вследствие общего состояния здоровья, психического расстройства, обусловленного веществами, психических расстройств без других указаний; психозов, связанных с деменцией, большим депрессивным расстройством, дистимическим расстройством,депрессивным расстройством без дополнительных уточнений, биполярным расстройством I типа, биполярным расстройством II типа, циклотимическим расстройством, биполярным расстройством без дополнительных уточнений, расстройством настроения вследствие общего состояния здоровья, расстройством настроения, обусловленного веществами, расстройством настроения без дополнительных уточнений; тревожного расстройства, умственной отсталости; общего расстройства психологического развития, синдрома дефицита внимания, деструктивного расстройства поведения, тикозного расстройства; зависимости от веществ, наркотической зависимости, синдрома абстиненции. Наиболее конкретно, для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности 7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, легкие когнитивные нарушения, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство. В следующем варианте осуществления для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности 7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство. Указанные способы включают введение, например, системно или местное введение, предпочтительно оральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), (I'), (I) или (I), егоN-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или их возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая человека. Специалистам в данной области будет очевидно, что терапевтически эффективным количеством РАМ настоящего изобретения является количество, достаточное для того, чтобы модулировать активность 7 никотинового рецептора, и что указанное количество, помимо прочего, варьируется в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния пациента. Обычно количество РАМ, которое вводится в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности 7 никотинового рецептора, таких как шизофрения,мания, биполярное расстройство, депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучения, когнитивные расстройства, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, легкие когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туррета, травма мозга, синдром смены часового пояса, никотиновая зависимость и боль,будет определяться в индивидуальном порядке лечащим врачом. Как правило, подходящей дозой является доза, при которой концентрация РАМ на участке лечения находится в диапазоне 0,5 нМ-200 мкМ, более конкретно 0,5 нМ-20 мкМ. Чтобы получить такие концентрации для лечения, пациенту, нуждающемуся в лечении, вероятно, будут вводить от 0,01 до 250 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Количество соединения настоящего изобретения,также называемого в данном описании активным ингредиентом, которое требуется для того, чтобы достичь терапевтического эффекта, будет, конечно, варьируясь в каждом конкретном случае, изменяться в зависимости от конкретного вещества, способа введения, возраста и состояния пациента и конкретных нарушений или заболеваний, на которые направлено лечение. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента от одного до четырех раз в день. В таких способах лечения соединения настоящего изобретения предпочтительно вставляют в препараты перед введением. Как описано в данном описании ниже, подходящие фармацевтические препараты получают с помощью известных способов, используя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты. Настоящее изобретение также относится к композициям для предотвращения и лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности 7 никотинового рецептора, таких как шизофрения,мания, биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучения, когнитивные расстройства, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, легкие когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, син- 23015034 дром Туррета, травма мозга, синдром смены часового пояса, никотиновая зависимость и боль. Указанные композиции содержат терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) и фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Когда возможно введение одного активного ингредиента, предпочтительно его присутствие в виде фармацевтической композиции. В связи с этим настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель может быть "приемлемым" в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не является вредным для их реципиента. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить с помощью хорошо известных в фармацевтике способов, например, используя способы, как описано в Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceuticalpreparations and their Manufacture). Фармацевтически эффективное количество конкретного соединения, в основной форме или в виде аддитивной соли, в качестве активного ингредиента смешивают до однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Такие фармацевтические композиции находятся, желательно, в единичной дозированной форме, подходящей предпочтительно для системного введения, такого как оральное, подкожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, спрей для носа, капли для глаз или кремы, гели, шампуни и подобные. Например, при получении композиций в оральной дозированной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае жидких средств для орального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные единичные дозированные формы для орального введения, в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носители обычно содержат дистиллированную воду по меньшей мере в значительной степени,хотя можно включать другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Можно получить,например, растворы для инъекции, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также получить суспензии для инъекции, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и подобные. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, которые не оказывают заметного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение под кожу и/или могут быть полезными при получении желаемых композиций. Такие композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, наклейки или в виде мази. Особенно выгодно составлять указанные выше фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для легкости введения и постоянства дозы. Единичная дозированная форма, как использовано в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для того, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с риской и таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты для порошка, пластинки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и подобные и их отдельные комбинации. Данные соединения можно использовать для системного введения, такого как оральное, парентеральное или подкожное введение; или для местного введения, такого как посредством ингаляции, спрей для носа, капли для глаз или посредством крема, геля, шампуня и подобных. Соединения предпочтительно вводить орально. Точная доза и частота введения зависит от использования конкретного соединения формулы (I), (I'), (I) или (I), конкретного состояния, на которое направлено лечение, опасности состояния, на которое направлено лечение, возраста, массы, пола, продолжительности расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других средств лечения, которые может принимать пациент, как известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное ежедневное эффективное количество соединений настоящего изобретения можно уменьшить или увеличить в зависимости от чувствительности субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от рекомендаций врача. Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами при лечении, предотвращении, контроле, улучшении состояния или снижении риска заболеваний или состояний, для которых могут быть полезны соединения настоящего изобретения или другие лекарственные средства, когда комбинация лекарственных средств вместе безопасна или более эффективна, чем любое лекарственное средство в отдельности. Такое другое лекарственное средство (средства) можно вводить с помощью одного из способов введения, в количествах, обычно ис- 24015034 пользуемых для данного способа введения, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. При одновременном использовании соединения настоящего изобретения с одним или более другими лекарственными средствами предпочтительны фармацевтические композиции в единичной дозированной форме, содержащие такие другие лекарственные средства и соединение настоящего изобретения. Однако комбинированная терапия может также включать терапии, в которых соединение настоящего изобретения и один или более других лекарственных средств вводят в различных перекрывающихся режимах. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или более другими действующими ингредиентами соединения настоящего изобретения и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем при использовании каждого по отдельности. В связи с этим, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые содержат один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединению настоящего изобретения. Указанные выше комбинации включают комбинации соединения настоящего изобретения не только с одним другим активным соединением, но также с двумя и более другими активными соединениями. Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют для профилактики, лечения, контроля, улучшения состояния или снижения риска заболевания или состояния, для которых полезны соединения настоящего изобретения. Такие другие лекарственные средства можно вводить с помощью одного из способов введения в количествах, обычно используемых для данного способа введения, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. При одновременном использовании соединения настоящего изобретения с одним или более других лекарственных средств предпочтительны фармацевтические композиции, содержащие такие другие лекарственные средства, в дополнение к соединению настоящего изобретения. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые содержат также один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединению настоящего изобретения. Массовое соотношение соединения настоящего изобретения и дополнительного активного ингредиента можно варьировать, и оно будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно будет использоваться эффективная доза каждого ингредиента. Таким образом, например, при комбинации соединения настоящего изобретения с другим агентом массовое соотношение соединения настоящего изобретения и другого агента будет в основном находиться в диапазоне от 1000:1 до 1:1000, предпочтительно от 200:1 до 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов будут также находиться внутри вышеуказанного диапазона, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение настоящего изобретения и другие активные агенты можно вводить раздельно или в комбинации. Кроме того, можно вводить один агент перед, совместно или последовательно с введением другого агента (агентов). В связи с этим, соединения можно использовать отдельно или в комбинации с другими агентами, о которых известно, что они полезны по показаниям, или другими лекарственными средствами, которые действуют на рецепторы или ферменты, которые, как увеличивают эффективность, безопасность, ускоряют выздоровление, так и уменьшают нежелательные побочные эффекты или токсичность соединений настоящего изобретения. Соединение и другие агенты можно вводить совместно, как в сопутствующей терапии, так и в зафиксированной комбинации. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) можно также использовать в комбинации с другими обычно применяемыми агонистами 7 никотинового рецептора, такими как моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазобицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты,(известный также под названием SSR180711A);(-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабасеина (известный также под названием GTS21); гидрохлорид N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида (известный также под названием PNU-282987). Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) и агониста 7 никотинового рецептора. Указанные комбинации можно использовать в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение относится также к продуктам, содержащим (а) соединение формулы (I), (I'), (I) или (I) и (b) агонист 7 никотинового рецептора, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболеваний, при которых полезна модуляция 7 никотинового рецептора, в частности для лечения ряда заболеваний, сопровождаемых потерей холинэргической функции, таких как дефицит обучения, когнитивные расстройства, дефицит внимания или потеря памяти. Можно комбинировать различные лекарственные средства в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Во втором варианте осуществления соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) можно также использовать в комбинации с седативными средствами, снотворными, анксиолитиками, антипсихотическими- 25015034 средствами, противотревожными средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, слабыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонэргическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, 5 НТ-2 антагонистами и подобными, такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисулприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбохлорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат,хлордиазопоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, десипрамин, декскламол, диазепам,дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам,флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, халазепам, халоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин,меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, нисобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал,перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптелин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам,тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифторперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпидем и их соли, и их комбинации, и подобные, или соединение можно вводить вместе с применением физических способов, таких как светотерапия и электростимуляция. В третьем варианте осуществления соединения формулы (I), (I'), (I) или (I) можно также использовать в комбинации с антидепрессантами или противотревожными средствами, включающими ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (включая трициклические четвертичные амины и трициклические вторичные амины), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратные ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты фактора высвобождения кортикотропина (CRF),антагонисты [альфа]-адренорецептора, антагонисты рецептора нейрокенина-1, атипичные антидепрессанты, безодиазепины, агонисты и антагонисты фактора высвобождения кортикотропина антагонисты 5-HTiA, особенно частичные агонисты 5-HTiA и антагонисты фактора высвобождения кортикотропина. Конкретные агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксерин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, десипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флуоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилкапромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; дулоксетин; апрапитант; бупропион; литий; нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, халазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флесиноксан, гепирон и ипсапирон; и их фармацевтически приемлемые соли. СсылкиVirginio et al., 2002, Eur. J. Pharmacol., 445, 153-161. Экспериментальная часть В данном описании термин "т.пл." означает температуру плавления, термин "х.ч." означает химически чистый, термин "р.а." означает для анализа, термин "q.s." означает достаточное количество, "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "CH2Cl2" означает дихлорметан, "MgSO4" означает сульфат магния, "Et3N" означает триэтиламин, "EtOAc" означает этилацетат, "ДМФА" означает N,N-диметилформамид, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "CH3CN" означает ацетонитрил, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, "LiBH4" означает тетрагидроборат лития, "DPPA" означает дифенилфосфоразидат, "EtOH" означает этанол, "NaHCO3" означает гидрокарбонат натрия, "Na2SO4" означает сульфат натрия, "NaCl" означает хлорид натрия, "НОАс" означает уксусную кислоту, "Et2O" означает диэтиловый эфир, "K2CO3" означает карбонат калия, "HBTU" означает гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,"NaCN" означает цианид натрия, "HCl" означает хлористо-водородную кислоту, "МеОН" означает метанол.- 26015034 А. Получение промежуточных соединений. Пример А 1. а) Получение промежуточного соединения 1EtOH, отфильтровывали, обрабатывали разбавленным гидроксидом аммония и затем экстрагировали дважды CH2Cl2. Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая в результате 6,75 г (52%) промежуточного соединения 1.b) Получение промежуточного соединения 2 Смесь промежуточного соединения 1 (0,0062 ммоль), 40% водного раствора формальдегида (20 мл) и Et3N (5 мл) в ТГФ (20 ммоль) подвергали взаимодействию в течение 30 мин при 140 С в СВЧ-печи,затем охлаждали. Добавляли разбавленный аммиак, экстрагировали EtOAc (2) и сушили. Остаток растирали с небольшим количеством CH2Cl2, отфильтровывали и сушили, получая в результате 1,36 г промежуточного соединения 2 (аналитически чистое вещество). с) Получение промежуточного соединения 3 Промежуточное соединение 2 (0,00143 ммоль) перемешивали в 30% растворе HBr/НОАс (20 мл) в течение 25 мин. Добавляли к реакционной смеси толуол (100 мл) и растворитель выпаривали. Добавляли толуол (100 мл) и подвергали азеотропной отгонке на роторном испарителе. К остатку добавляли раствор NaCN (0,00285 ммоль) в ДМФА (15 мл, предварительно перемешанный в течение 10 мин) и промывали ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора Na2CO3 (75 мл). Полученную смесь экстрагировали Et2O/DIPE, затем DIPE. Объединенные органические слои промывали водой, сушили(MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже Biotage 25 (элюент: 20%, 30% EtOAc/гексан). Собирали фракции с чистым продуктом и растворитель выпаривали. Остаток (желтое масло) кристаллизовался при стоянии. Осадок перемешивали в циклогексане, отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,128 г промежуточного соединения 3(MP: 121-122 С). Пример А 2. а) Получение промежуточного соединения 4 Раствор бензоилизотиоцианата (0,068 мммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям к раствору 4-фтор-3-метилбензоламина (0,068 ммоль) в ТГФ (150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Осадок суспендировали в DIPE, отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум), получая в результате промежуточное соединение 4.b) Получение промежуточного соединения 5 Смесь промежуточного соединения 4 (0,055 ммоль) и 1 М раствора NaOH (0,06 ммоль) в EtOH(500 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в Н 2 О, отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум), получая в результате 9,8 г (97%) промежуточного соединения 5.- 27015034 Пример A3. а) Получение промежуточного соединения 6-оксобензолпропановой кислоты (0,01 ммоль) в ТГФ (50 мл), затем смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, фильтровали и выпаривали растворитель из фильтрата. Полученный остаток растворяли в EtOH (50 мл) и добавляли (2,4-дихлорфенил)тиомочевину (0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали, затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: CH2Cl2). Собирали фракции, содержащие самый чистый продукт, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали изDIPE, затем полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,050 г (1%) промежуточного соединения 6 (MP: 150 С). Пример А 4. а) Получение промежуточного соединения 7 Смесь -бромоксо-3-пиридинпропаннитрила (0,0045 ммоль) и [3-(трифторметил)фенил)тиомочевины (0,0045 ммоль) в EtOH (40 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч; затем перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток забирали в 2-пропанон. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2 и подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную фракцию (0,8 г) растворяли в 2-пропаноле и подкисляли смесью HCl/2-пропанол. Осадок отфильтровывали и сушили. Полученную фракцию (0,2 г, 11%) кристаллизовали из смеси пропанол/EtOH. Осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,15 г промежуточного соединения 7 в виде гидрохлорида (.HCl).b) Получение промежуточного соединения 8 Смесь промежуточного соединения 7 (0,0137 ммоль), NH3/МеОН (7 н.) (100 мл) и ТГФ (р.а.) (50 мл) подвергали гидрогенизации при 14 С с никелем Ренея (1 г) в качестве катализатора. После пропускания Н 2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и растворитель из фильтрата выпаривали. Остаток перемешивали в CH3CN (25 мл), отфильтровывали, промывали CH3CN и DIPE, затем сушили при 50 С (вакуум),получая в результате 1,86 г (38,7%) промежуточного соединения 8. Пример А 5. а) Получение промежуточного соединения 9 Добавляли Et3N (0,22 ммоль) и диметилмалонат (14 г) к суспензии хлорида магния (0,06 ммоль) в толуоле (90 мл) (экзотермическая). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли небольшими порциями в течение 30 мин раствор 5-фтор-3-пиридинкарбонилхлорида (0,09 ммоль) в небольшом количестве толуола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 1 н. HCl и смесь экстрагировали DIPE. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ДМСО/H2O 200/10 и полученную смесь перемешивали при 160 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли водой. Полученную смесь экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DIPE и подкисляли HBr/НОАс. Добавляли небольшое количество 2-пропанона. Растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в CH3CN. Образовывался осадок, который затем отфильтровывали (прямое разложение до масла) и растворитель из фильтрата выпаривали, получая в результате промежуточное соединение 9 в виде гидробромида (.HBr).b) Получение промежуточного соединения 10 Промежуточное соединение 9 (0,016 ммоль) растворяли в 48% растворе HBr (40 мл), получая в результате раствор (I). Бром (0,016 ммоль) растворяли в небольшом объеме 48% раствора HBr, получая в результате раствор (II). Раствор (II) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору (I). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70 С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, получая в результате промежуточное соединение 10 в виде гидробромида (.HBr). Пример А 6. а) Получение промежуточных соединений 11 и 12(0,004 ммоль) в EtOH (40 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и смесь растворяли в CH2Cl2 и водном растворе Na2CO3. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные отделенные органические слои сушили (MgSO4) и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на biotage system (элюент: CH2Cl2/гексан 30/70). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали. Полученное промежуточное соединение 11 растворяли в CH3CN и добавляли смесь 2-пропанол/HCl до рН 1. Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем фильтровали, промывали DIPE и сушили (60 С, 72 ч, вакуум), получая в результате 0,57 г (38%; белый порошок) промежуточного соединения 12 в виде гидрохлорида (.HCl). Пример А 7. а) Получение промежуточного соединения 13 Смесь 5-ацетил-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,02 ммоль) в 2-бутил-2-пропаноле (100 мл) перемешивали и нагревали до 60 С. Добавляли по каплям Et3N (0,06 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали до 90 С. Затем медленно, по каплям при 90 С добавляли DPPA (0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90 С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в H2O и экстрагировали CH2Cl2. Отделенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: CH2Cl2/МеОН 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 1,8 г промежуточного соединения 13.b) Получение промежуточного соединения 14 К смеси промежуточного соединения 13 (0,006 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли по каплям 36% раствор HCl (х.ч.) (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавлялиH2O и доводили до основной среды с помощью Na2CO3. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 и отделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в смеси 2-пропанон/HBr и НОАс. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум), получая в результате 0,35 г промежуточное соединение 14. с) Получение промежуточного соединения 15 Смесь промежуточного соединения 14 (0,0016 ммоль) в 48% растворе HBr (20 мл) перемешивали и нагревали до 60 С. Затем добавляли по каплям раствор брома (0,0016 ммоль) в небольшом объеме 48% раствора HBr. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствори- 29