Производные индазолилтриазола

применяют для лечения воспаления и аутоиммунных нарушений. 023544 Настоящее изобретение обеспечивает производные индазолилтриазола формулы (I) в качестве ингибиторов IRAK и их применение при лечении рака, и других заболеваний, связанных со сверхэкспрессией IRAK, подобных ревматоидному артриту, системной красной волчанке или люпус-нефриту. Предпосылки создания изобретения Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевую роль во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В особенности, протеинкиназы и липидкиназы принимают участие в сигнальных событиях, которые контролируют активацию, рост, дифференциацию и выживание клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. В общем, протеинкиназы классифицируют в две группы - группу, члены которой предпочтительно фосфорилируют остатки тирозина, и группу,члены которой предпочтительно фосфорилируют остатки серина и/или треонина. Киназы являются важными терапевтическими целями для разработки противовоспалительных лекарственных препаратов (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например, важны киназы,которые вовлечены в гармоническое сочетание адаптивного и врожденного иммунного ответа. Среди киназных целевых объектов особый интерес представляют члены семейства IRAK. Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), критически вовлечены в регуляцию внутриклеточных сигнальных сетей, контролирующих воспаление (Ringwood и Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAK экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать сигналы от различных клеточных рецепторов, включая toll-подобные рецепторы (TLR). Считается, что IRAK4 является исходной протеинкиназой, которая активируется ниже рецептора интерлейкина-1 (IL-1) и всех toll-подобных рецепторов (TLR) за исключением TLR3, и инициирует передачу сигналов во врожденной иммунной системе через быструю активацию IRAK1 и замедленную активацию IRAK2. IRAK1 впервые была идентифицирована посредством биохимической очистки IL-1 зависимой киназы, активность которой коиммунопреципитирует с рецептором IL-1 типа 1 (Сао и др., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2 была идентифицирована путем поиска в базе маркеров экспрессируемой последовательности человекаEST, кодирующей полипептид со значительной гомологией к IRAK1, для скрининга библиотеки кДНК человеческих фитогемагглютинин-активированных лейкоцитов периферической крови (PBL) (Wesche и др., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 была идентифицирована путем поиска в базе данныхIRAK-подобных последовательностей и ПЦР универсальной библиотеки кДНК (Li и др., 2002. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572). Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивный мутант IRAK4 взамен киназы дикого типа, полностью устойчивы к септическому шоку, вызываемому несколькими агонистами TLR, и ухудшают свой ответ на IL-1. Дети, которым не хватает активности IRAK4 вследствие генетического дефекта,страдают от повторяющихся инфекций гноеродных бактерий. Можно предположить, что IRAKзависимые TLR и IL-1R жизненно важны для детского иммунитета против некоторых гноеродных бактерий, но играют излишнюю роль в защитном иммунитете к большинству инфекций у взрослых. Вследствие этого, ингибиторы IRAK4 могут быть пригодными для лечения хронических воспалительных заболеваний у взрослых, не вызывая у них чрезмерно высокую восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Были разработаны сильные ингибиторы IRAK4 (Buckley и др., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1 необходима дляTLR7-опосредованной и TLR9-опосредованной активации IRF7 и выработки интерферона альфа (IFN), что позволяет предположить, что IRAK1 ингибиторы могут быть пригодными для лечения системной красной волчанки (SLE). IRAK2 активируется ниже IRAK4 и играет важную роль в выработке провоспалительных цитокинов. Вследствие этого, ингибиторы IRAK2 могут быть пригодными в случае воспалительных заболеваний. Краткое изложение сущности изобретения В соответствии с одним аспектом изобретения обеспечиваются соединения формулы (I). В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечиваются соединения формулы (I), которые пригодны для лечения и/или предотвращения нарушений, связанных с IRAK. В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечиваются соединения, которые способны модулировать, особенно ингибировать активность или функционирование IRAK при болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у людей. В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечиваются способы лечения и/или предотвращения нарушений, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы,панкреатита, мультиорганной недостаточности, болезней почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждения легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I),которые являются более селективными к IRAK-4 и/или IRAK-1, чем к другим изоформам.-1 023544 В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается набор или комплект, включающий по меньшей мере одно соединение формулы (I), предпочтительно в комбинации с иммуномодулирующими средствами. Предпочтительно набор состоит из отдельных пакетов:(a) эффективного количества соединения формулы (I) и/или его фармацевтически применимых производных, сольватов, солей, гидратов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях;(b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается способ синтеза соединений формулы (I) и родственных формул. Подробное описание изобретения В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)R1 означает H, ОН, NH-C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, Cyc,Hal, Het1, O-Het1, CO-Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-Ar1, -(CH2)qHet1, -CONH-(CH2)qHet1, -CONHHet1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, -CONH-(CH2)qAr1, -CONH-Ar1, -CONHC3-C6-циклоалкил,-(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, -(CH2)sNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1, где NH-C1-C6-алкил, OC1-C6 алкил, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил могут быть замещены 1-3 группами,независимо выбранными из OC1-C3-алкила, ОН, CONH2, NH2;R3 означает Het1, Ar1, NRaRb, COOH, -(CH2)qHet1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH или C1-C6 алкил, где 1-3 атома водорода могут быть независимо заменены на ОН или CF3;Ra означает Н, линейный, разветвленный или циклический C1-C6-алкил;Rb означает Н, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Arb, C3-C8-циклоалкил или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, где 1-3 атома водорода могут быть заменены на Hetb, Arb, NH2,N(C1-C6-алкил)2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)(C3-C8-циклоалкил), NH(C3-C8-циклоалкил), О(C1-C6 алкил), CN, ОН, CF3, Hal;Ar означает двухвалентную моноциклическую или конденсированную бициклическую ариленовую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, которая может быть дополнительно замещена 1-4 заместителями, выбранными из Hal, C1-C6-алкила, -(СН 2)mOC1-C6-алкила, CN, ОН, NO2, CF3, -(CH2)mCOOH,-(СН 2)mCOOC1-C6-алкила;Het означает двухвалентную моноциклическую или конденсированную бициклическую ненасыщенную, насыщенную или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-5 гетероатомов,независимо выбранных из N, О, S и/или группы -С=О, которая может быть дополнительно замещена 1-4 заместителями, выбранными из Hal, C1-C6-алкила, -(СН 2)mOC1-C6-алкила, CN, ОН, NO2, CF3,-(CH2)mCOOH, -(СН 2)mCOOC1-C6-алкила;Ar1 означает моноциклическое или бициклическое, ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 6-14 атомов углерода, которое является незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным посредством Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, перфторалкила, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2,-CN, перфторалкила, линейного или разветвленного C1-C6-алкила, циклоалкила, -ОН, -OC1-C6-алкила,-COC1-C6-алкила, -NH2, -COH, -СООН, -CONH2, группы Rb, такой как-СН 2 О(C1-C6-алкил), -SO2NRaRb или SO2(C1-C6-алкил);Het1 означает моноциклическое или бициклическое (конденсированное, мостиковое или спиро) насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома,независимо выбранных из N, О, S и/или СО группы, которое является незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным посредством Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, перфторалкила, линейного или разветвленного C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, -ОН, -OC1-C6-алкила, -NH2, -N(C1-C6 алкила)2, -СОН, -СООН, -CONH2, -COC1-C6-алкила, -NHCO(C3-C6-циклоалкила), группы Rb, такой какHetb означает моноциклическое или бициклическое (конденсированное или спиро) насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О, S и/или СО группы, которое является незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным посредством Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, перфторалкила, -ОН, -OC1-C6 алкила, -NH2, -СОН, -СООН, -CONH2, или линейного или разветвленного C1-C6-алкила, где 1-3 атома водорода могут быть заменены на NH2, N(C1-C6-алкил)2, NH(C1-C6-алкил), N(C1-C6-алкил)(C3-C6 циклоалкил), NH(C3-C8-циклоалкил), О(C1-C6-алкил), CN, ОН, CF3, Hal, C3-C8-циклоалкил, или 4-8 членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из О, S и N;Arb означает моноциклическое или бициклическое, ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 6-14 атомов углерода, которое является незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным посредством Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, перфторалкила, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2,-CN, перфторалкила, -ОН, -OC1-C6-алкила, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, или линейного или разветвленного C1-C6-алкила, где 1-3 атома водорода могут быть заменены на NH2, N(C1-C6-алкил)2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6-алкил)(C3-C8-циклоалкил), NH(C3-C8-циклоалкил), O(C1-C6-алкил), CN, ОН, CF3, Hal, C3C8-циклоалкил, или 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из О, S и N; Сус означает насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-8 атомов углерода, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, где 1-5 атомов Н заменены на Hal, -CF3, -OCF3, -NO2,-CN, перфторалкил, Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, перфторалкил, линейный или разветвленный C1-C6 алкил, циклоалкил, -ОН, -OC1-C6-алкил, -COC1-C6-алкил,-NH2, -СОН, -СООН, -CONH2, группу Rb, такую как -СН 2 О(C1-C6-алкил), -SO2NRaRb или SO2(C1-C6-алкил),и его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли, гидраты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В другом варианте осуществления формула (I) охватывает соединения подформул (Ia) и (Ib) В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) и родственных формул (Ia) и (Ib),где Q означает Ar, предпочтительно фенилен; Е означает -(СН 2)mCO-;R4 означает Н,где Ra, Rb, Het1, Ar, Ar1, m принимают значения, определенные выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) и родственных формул (Ia) и (Ib),где Q означает Ar, предпочтительно фенилен; Е означает -(СН 2)mCO-;-3 023544 В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формул (Ic),(Id) или (Ie) где R1, R3, R2, Е, n принимают значения, определенные выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (If) В другом варианте осуществления группа Е в формулах (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) или (If) означает-(CH2)mCO- или -(CH2)mNHCO-, где m принимает значение, определенное выше. Предпочтительно m означает 0, 1 или 2, более предпочтительно m означает 0 или 1. В другом варианте осуществления группа Е в формуле (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) или (If) означает-(CH2)q- или одинарную связь, где q принимает значение, определенное выше. Предпочтительно q означает 1. В другом варианте осуществления в случае, если Q означает Ar, он является дизамещенным в параили мета-положениях. В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (If),где R2 принимает значение, определенное выше, предпочтительно Н;Ar , или C2-C6-алкенила, который может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из OC1C3-алкила, ОН, CONH2 и NH2, где q принимает значение, определенное выше. В другом варианте осуществления Het1 означает моноциклическое или бициклическое (конденсированное или спиро) насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, и СО группы, которое является незамещенным или монозамещенным или дизамещенным посредством C3-C8-циклоалкила, -ОН, -OC1C6-алкила, -NH2, -N(C1-C6-алкила)2, -COHetb, Hetb, Arb или линейного или разветвленного алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, где 1-3 атома водорода могут быть независимо заменены на Hetb, Arb, ОН,CF3. В другом варианте осуществления Hetb означает насыщенное или ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 атом азота, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, ОН, Hal. Предпочтительно Hetb означает пиридиновое кольцо или пирролидиновое кольцо. В другом варианте осуществления Arb означает фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из Hal, предпочтительно F, ОН. В другом варианте осуществления в случае, если Q означает Ar, он означает фенилен, где 1 Н атом может быть заменен на группу, выбранную из C1-C6-алкила, O-C1-C6-алкила или CF3. В другом варианте осуществления в случае, если Q означает Het, он означает двухвалентную моноциклический ненасыщенную или ароматическую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома азота. В другом варианте осуществления только один из Ra и Rb в формулах (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) или(If) означает Н, а остающаяся группа имеет значение, определенное под формулой (I)."C1-C6-алкил" или "C1-C6-алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода."C1-C3-алкил" или "C1-C3-алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода."C1-C6-алкил" или "C1-C3-алкил" также может включать галогеналкил. Галогеналкил содержит от 1 до 10 атомов галогена, предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена. Галогеналкил включает, например,-4 023544 группу -CF3, -CHF2 или -CH2F."C2-C6-алкенил" или "C2-C6-алкенильная группа" означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей."C2-C6-алкинил" или "C2-C6-алкинильная группа" означает линейную или разветвленную углеродная цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей."Уходящая группа" означает химический фрагмент, который может быть удален или заменен на другую химическую группу. По всему объему описания термин "уходящая группа" предпочтительно означает Cl, Br, I или реакционноспособно модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир,имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси). Радикалы этого типа для активации карбоксильной группы в типичных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт). Активированные сложные эфиры преимущественно образуют in situ, например путем добавленияHOBt или N-гидроксисукцинимида. Следующие сокращения относятся к сокращениям, используемым ниже: AcNH2 (ацетамид), АсОН(фторид тетра-бутиламмония), TBTU (тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-О-(бензотриазол-1 ил)урония), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), PetEther (петролейный эфир), ТВМЕ (трет-бутил-метиловый эфир), ТСХ (тонкослойная хроматография), ТМС (триметилсилил), TMSI (триметилсилилйодид), УФ (ультрафиолетовое излучение). В общем соединения в соответствии с формулой (I) и родственных формул настоящего изобретения могут быть получены из легко доступных исходных веществ. Если такие исходные вещества недоступны для приобретения, они могут быть получены по стандартным методикам синтеза. В общем, пути синтеза для любого отдельного соединения формулы (I) и родственных формул будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы, причем такие факторы являются ясными для понимания средними специалистами в данной области техники. Следующие общие методы и методики, описанные ниже в примерах, можно использовать для получения соединений формулы (I) и родственных формул. Условия реакций, изображенные на следующих схемах, такие как температуры, растворители или сореагенты, приведены только в качестве примеров и не являются ограничивающими. Следует понимать, что в случае, где приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть, температуры, время реакций, число моль реагентов, растворители и т.д.), если не указано иное, также можно использовать и другие экспериментальные условия. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, а такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью обычных методик оптимизации. Для всех методов защиты и ее снятия см. Philip J. Kocienski в "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, Штутгарт, Нью-Йорк, 1994 и Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-е издание, 1999. В зависимости от природы Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q для синтеза соединений формулы (I) могут быть выбраны разные стратегии синтеза. В способе, показанном на нижеследующих схемах, Q, E, R1, R2,R3, Ra, Rb, n, m, q, если не указано иное, принимают значения, определенные выше в описании. Обычно, триазолоиндазольные соединения формулы (I) и родственных формул (Ia) и (Ib), где Q, E,R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q принимают значения, определенные выше, могут быть получены путем 1,3 диполярного циклоприсоединение между алкином общей формулы (II), где R1, R2, n принимают значения, определенные выше, и PG1 означает Н или азотзащитную группу, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, трет-бутилоксикарбонил, ацетил, тетрагидропиран, РМВ, и азидом общей формулы (III),как предусмотрено на схеме 1 и где Q, Е и R3 принимают значения, определенные выше. Общие протоколы для такого циклоприсоединения приведены ниже в примерах и включают использование условий и-5 023544 способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Эту реакцию предпочтительно выполняют с солями Cu(II), такими как пентагидрат сульфата меди или ацетат меди в присутствии восстановителя, такого как аскорбат натрия или металлическая медь в качестве каталитической системы в смеси трет-бутанола, ТГФ, диоксана или ацетонитрила с водой. Также можно использовать органический растворитель, такой как ТГФ, толуол, ДХМ, ацетонитрил, в присутствии стехиометрического количества соли Cu(I), такой как соли CuI, Cu(CH3CN)4PF6, CuBr(PPh3)4 или CuIP(OEt)3 или Cu(II), и избытка основания, такого как TEA, DIEA, 2,6-лутидин, пиридин. Циклоприсоединение можно проводить с повышением температуры от к.т. до 150 С при нагревании обычном путем или в условиях MB в течение от 15 мин до 72 ч. В случае, если PG1 означает азотзащитную группу, за циклоприсоединением следует подходящая стадия снятия защиты. Пригодными условиями стадии снятия защиты могут быть, например, гидролиз в кислых условиях с использованием, например, хлористо-водородной кислоты в диоксане, при комнатной температуре или при температуре от 20 до 100 С. Схема 1 Эти условия применимы к любому соединению общей формулы (I). Алкиновые соединения общей формулы (II), где R1, R2, n, PG1 принимают значения, определенные выше, могут быть получены путем сочетания соединения формулы (IV), где R1, n и PG1 принимают значения, определенные выше, и X означает трифлат или галогенид, предпочтительно бромид или йодид, с соединением формулы (V), где R2' означает защитную группу, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, Me3Si, или R2, когда R2 принимает значение, определенное выше, но предпочтительно не Н, как предусмотрено на схеме 2. Общие протоколы для такого сочетания приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники для выполнения такого сочетания. Эту реакцию предпочтительно выполняют с подходящим катализатором,таким как, но не ограничиваясь перечисленным, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(II) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 или Pd/C в присутствии или в отсутствие дополнительного лиганда, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, Р(tBu)3,P(oTol)3, PPh3, BINAP. Реакцию также можно выполнить в присутствии пригодной соли меди, такой как,но не ограничиваясь перечисленным, йодид меди(I), меди(I) бромид или хлорид меди(I). Реакцию можно выполнить в присутствии или в отсутствие оснований, таких как TEA, DIEA, NMM, пиперидин, Cs2CO3,фосфат натрия, в присутствии или в отсутствие пригодного растворителя, такого как ТГФ, ACN, ДМФА или ацетон. Эту реакцию сочетания можно проводить при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 100 С, предпочтительно при приблизительно 70 С, в течение нескольких часов, например в промежутке от 1 до 24 ч. Для получения перечня условий, описанных для сочетания арилалкина с арилом или гетероарилтрифлатом или галогенидом, см. также Chem. Rev. 2007, 107, 874-892. Схема 2 Способ получения алкинового соединения формулы (II), выбранного из 3-этинил-1 Н-индазола,3-этинил-5-метил-1 Н-индазола,-6 023544 трет-бутил 4-(3-этинил-1H-индазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата,трет-бутил 3-этинил-5-(гидроксиметил)-1 Н-индазол-1-карбоксилата,трет-бутил 3-этинил-5-метил-1 Н-индазол-1-карбоксилата,5-бром-3-этинил-1 Н-индазола,более детально описывается в примерах. Соединения общей формулы (IV) могут быть получены в стандартных условиях галогенирования,когда X означает I, Cl, Br, путем обработки индазола (VI), где R1, n и PG1 принимают значения, определенные выше, Х 2 или NBX в растворителе, таком как ДХМ, ДМФА, ацетонитрил, ТГФ или АсОН с повышением температуры от 0 до 100 С в течение от 1 ч до 48 ч, как предусмотрено на схеме 3. Схема 3 Соединения общей формулы (VI), где R1, n и PG1 принимают значения, определенные выше, доступны для приобретения или могут быть получены в соответствии со стандартными методиками образование индазола, описанными в литературе (например, Synthesis, 1972, 375; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001,11, 1153-1156; Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 1966-1982). Индазолы формулы (VI) и родственных формул, где R1, n и PG1 принимают значения, определенные выше, могут быть превращены в альтернативные индазолы формулы (VI) и родственных формул,где R1, n и PG1 принимают значения, определенные выше, с использованием пригодных приемов взаимопревращения, хорошо известных специалистам в данной области техники. Индазольные соединения общей формулы (VIa), где R1 выбирают из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила,C2-C6-алкинила, Cyc, Het1, Ar1, -(CH2)qHet1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qCyc,-(CH2)qNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)qNH-(CH2)q-Ar1, где NH-C1-C6-алкил, OC1-C6-алкил, C1-C6-алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6-алкинил, могут быть замещены 1-3 группами, независимо выбранными из OC1-C3-алкила,ОН, CONH2, NH2, R4 принимает значение, определенное выше, и PG1 принимает значение, определенное выше, могут быть получены с помощью реакции сочетания между индазольными соединениями общей формулы (VIb), где LG1 означает уходящую группу, такую как Cl, Br, I или сложный сульфонатный эфир, такой как трифлат, и бороновой кислотой или сложноэфирными производными формулы (VII), гдеR означает Н или алкильную группу и R1 принимает значение, определенное выше, с получением индазольных соединений общей формулы (VIc), где R1 и PG1 принимают значения, определенные выше, с последующим, или без последующего восстановления получающейся двойной связи, как предусмотрено на схеме 4. Общие протоколы для такого сочетание приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники для выполнения такого сочетание. В типичной методике, индазол (VIb) и бороновую кислоту или сложный эфир (VII) нагревают в пригодном растворителе, таком как ТГФ, толуол или диоксан, в присутствии или в отсутствие воды в качестве сорастворителя, в присутствии основания, такого как Cs2CO3, K2CO3, CsF, и с подходящим катализатором, таким как, но не ограничиваясь перечисленным, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II), Pd(PPh3)4 или 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлор палладий(II),Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 или Pd/C в присутствии или в отсутствие дополнительного лиганда,такого как, но не ограничиваясь перечисленным, Р(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Эту реакцию сочетания можно проводить при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150 С, предпочтительно при приблизительно 120 С, в течение от нескольких минут до нескольких часов, возможно под воздействием микроволнового излучения. Стадию восстановления обычно выполняют под давлением водорода между 1 и 60 бар, при температуре в диапазоне от к.т. до 80 С в присутствии пригодного катализатора,такого как Pd/C, Pt2O или Ra-Ni. Можно использовать другие источники водорода, такие как формиат аммония. Радикалы R1 в формулах (VII) и (VIc) могут быть синтетическими предшественниками R1 в формуле (VIa). Схема 4 Вышеуказанные условия применимы, например, для реакции схемы 4 а, где индазольные соединения общей формулы (VIa'), где Rc означает Н, C1-C6-алкил, -CONRaRb, SO2NRaRb и PG1 принимает значение, определенное выше, могут быть получены с помощью реакции сочетания между индазольными со-7 023544 единениями общей формулы (VIb'), где LG1 означает уходящую группу, такую как Cl, Br, I или сложный сульфонатный эфир, такой как трифлат, и бороновой кислотой или сложноэфирными производными формулы (VII'), где R означает Н или алкильную группу и Rc принимает значение, определенное выше. Схема 4 а Способ получения индазольных производных формулы (VIa), выбранных из трет-бутил 4-(1 Ниндазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата, более детально описывается в примерах. Альтернативно, индазольные соединения общей формулы (VIa), где R1, R4 и PG1 принимают значения, определенные выше, могут быть получены с помощью реакции сочетания между индазольным соединением общей формулы (VId), где R означает Н или алкильную группу и PG1 принимает значение,определенное выше, и соединением общей формулы (VIIa), где R1 принимает значение, определенное выше, и LG2 означает сложный сульфонатный эфир, такой как трифлат, с последующим, или без последующего восстановления получающейся двойной связи, как предусмотрено на схеме 5. Общие протоколы, которые можно использовать для такого преобразования, являются такими же, как описанные выше. Схема 5 Вышеуказанные условия применимы, например, для реакции схемы 5 а, где индазольные соединения общей формулы (VIa'), где Rc означает Н, алкил, амид, сульфонамид и PG1 принимает значение, определенное выше, могут быть получены с помощью реакции сочетания между индазольным соединением общей формулы (VId'), где R означает Н или алкильную группу и PG1 принимает значение, определенное выше, и соединением общей формулы (VIIa'), где Rc принимает значение, определенное выше, иLG2 означает сложный сульфонатный эфир, такой как трифлат. Схема 5 а Азидные соединения общей формулы (III), где Q, Е и R3 принимают значения, определенные выше,могут быть получены из аминов общей формулы (VIII), где Q, Е и R3 принимают значения, определенные выше, как предусмотрено на схеме 6. Общие протоколы для таких реакций приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В качестве примера, можно использовать двухстадийную методику, в которой амины (VIII) сначала обрабатывают нитритом натрия в сильной кислоте, такой как но не ограничиваясь перечисленным, АсОН, ТФУ или H2SO4, и, далее, NaN3 в воде с повышением температуры от 0 С до к.т. Для такого превращения также можно использовать однореакторную методику с использованием трет-бутилнитрита и ТМС-азида в растворителе, таком как EtOAc при к.т. в течение 1-12 ч. Для получения перечня условий,описанных для образования азидов см. также Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5188-5244. Схема 6 Альтернативно, соединения общей формулы (IIIa), где Q, m, Ra, Rb принимают значения, определенные выше, могут быть получены путем сочетания карбоновой кислоты формулы (IX), где Q и m принимают значения, определенные выше, с амином общей формулы (X), где Ra, Rb принимают значения,определенные выше, как предусмотрено на схеме 7. Общие протоколы для такого сочетание приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Стандартные агенты сочетания, такие как TBTU, COMU, EDC или изобутилхлорформиат можно использовать в присутствии или в отсутствие основания, такого как DIEA, TEA илиNMM, в пригодном растворителе, таком как ДМФА, ацетонитрил, ТГФ или ДХМ, с повышением темпе-8 023544 ратуры от приблизительно 0 до 50 С, предпочтительно при 0 С в течение времени от 30 мин до нескольких часов. Альтернативно, производное карбоновой кислоты (такое как ацилхлорид) можно сочетать с амином (X), с использованием условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA в пригодном растворителе, таком как толуол, ДХМ, ТГФ или ДМФА, с повышением температуры от приблизительно 0 С до к.т., предпочтительно при к.т., в течение нескольких часов. Схема 7 Триазоло-индазольные соединения формулы (I) и родственных формул, где Q, Е, R1, R2, R3, R4, Ra,R , n, m, q принимают значения, определенные выше, могут быть превращены в альтернативные соединения формулы (I) и родственных формул, где Q, E, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, m, q принимают значения,определенные выше, с использованием пригодных приемов взаимопревращения, хорошо известных специалистам в данной области техники. Пиридиновые соединения общей формулы (Ie'), где группа ER3 означает NRaRb и где R1, n, R2, Ra, Rb принимают значения, определенные выше, и PG1 означает Н или азотзащитную группу, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, трет-бутилоксикарбонил, ацетил, тетрагидропиран, РМВ, могут быть получены с помощью реакции хлорпиридинового соединения общей формулы (Ie'), где R1, n, R2 и PG1 принимают значения, определенные выше, и где группа ER3 означает Cl, и амина общей формулы (X),где Ra и Rb принимают значения, определенные выше, как предусмотрено на схеме 8. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Эту реакцию предпочтительно выполняют с повышением температуры от к.т. до 250 С в присутствии или в отсутствие основания, такого как Cs2CO3,K2CO3, TEA или DIEA и в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ТГФ или амин HNRaRb. Схема 8 Способ получения производных пиридина формулы (e'), выбранных из 3-[1-(6-морфолин-4 илпиридин-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1 Н-индазола, более детально описывается в примерах. Амидные соединения общей формулы (I'), где R3 означает NRaRb и Е означает -(СН 2)mCO, и R1, R2,4R , Q, Ra, Rb, m, n принимают значения, определенные выше, и PG1 означает Н или азотзащитную группу, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, трет-бутилоксикарбонил, ацетил, тетрагидропиран,РМВ, могут быть получены путем сочетание соединения карбоновой кислоты общей формулы (I'), где R3 означает -(СН 2)mCOOH и Е означает -(CH2)q или одинарную связь, и R1, R2, R4, Q, m, n, q и PG1 принимают значения, определенные выше, и амина общей формулы (X), где Ra и Rb принимают значения, определенные выше, как предусмотрено на схеме 9. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Стандартные агенты сочетания, такие как TBTU, COMU, EDC или изобутилхлорформиат, можно использовать в присутствии или в отсутствие основания, такого как DIEA, TEA или NMM,в пригодном растворителе, таком как ДМФА, ацетонитрил, ТГФ или ДХМ, с повышением температуры от приблизительно 0 до 50 С, предпочтительно при 0 С в течение времени от 30 мин до нескольких часов. Альтернативно, производное карбоновой кислоты (такое как ацилхлорид) можно сочетать с аминомHNRaRb с использованием условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA в пригодном растворителе, таком как толуол, ДХМ, ТГФ или ДМФА, с повышением температуры от приблизительно 0 С до к.т., предпочтительно при к.т., в течение нескольких часов. Способ получения амидных производных формулы (I'), выбранных из: 3-1-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,3-1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,3-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил-N,N-диметилпропанамида,3-1-[4-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,3-1-[4-(3-оксо-3-пирролидин-1-илпропил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил-1H-индазола,3-(1-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индазола,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-2-метокси-N,N-диметилбензамида,1-4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпирролидин-3-ола,1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоил-N,N-диметилпирролидин-3-амина,(1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-4-ил)метанола,1-(1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-3-ил)-N,Nдиметилметанамина,1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-3-ола,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)бензамида,3-1-[3-метокси-4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,3-(1-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-индазола,1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-4-ола,1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоил-N,N-диметилпиперидин-4-амина,3-[1-(4-[3-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]карбонилфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]1 Н-индазола,3-[1-(4-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]карбонилфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-1 Ниндазола,1-[(1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-3-ил)метил]пирролидин-2 она,2-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоил-8-метил-2,8-диазаспиро[5.5]ундекана,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[(1-метилпиперидин-3-ил)метил]бензамида,3-1-[3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,3-(1-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1 Н-индазола,3-1-[3-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,3-1-[3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1H-индазола,3-1-[3-(3-оксо-3-пирролидин-1-илпропил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]бензамида,1-(1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-4-ил)-N,Nдиметилметанамина,2-(1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-2-ил)-N,Nдиметилэтанамина,(3R)-1-4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-3-ола,(3S)-1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-3-ола,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4 ил]бензамида,2S)-1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпирролидин-2-ил)метанола,(1-4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-2-ил)метанола,N-циклогексил-N-(2-гидроксиэтил)-4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]бензамида,3-[1-(4-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1 Ниндазола,3-(1-4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1 Н-индазола,6-метил-2-[(3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазол-5 ил)метил]пиридазин-3(2 Н)-она,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1 Н-пиразол-4 ил]бензамида,- 10023544 4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1 Н-пиразол-4 ил]бензамида,3-[1-(4-[3-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]карбонилфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-1H-индазола,1-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилазетидин-3-ола,3-1-[4-(3-[(2-метил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]пиперидин-1-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол 4-ил-1 Н-индазола,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида,2-(1-4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензоилпиперидин-2-ил)этанола,3-[1-(4-[3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]карбонилфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1 Н-индазола,N-(2-гидроксибутил)-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензамида,3-(1-4-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]фенил-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1 Н-индазола,4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]-N-[1-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1 Нпиразол-4-ил]бензамида,3-[1-(4-[3-(1 Н-имидазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]карбонилфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-1Hиндазола,3-(1-4-[(3-метоксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1 Н-индазола,более детально описывается в примерах. Соединения общей формулы (I'), где Е означает -(CH2)q, R3 означает NRaRb, и R1, R2, R4, Q, q, Ra, Rb,n принимают значения, определенные выше, и PG1 означает Н или азотзащитную группу, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, трет-бутилоксикарбонил, ацетил, тетрагидропиран, РМВ, могут быть получены с помощью реакции восстановительного аминирования между альдегидным соединением общей формулы (XI), где R1, R2, R4, Q, q, m и PG1 принимают значения, определенные выше, и амином общей формулы (X), где Ra и Rb принимают значения, определенные выше, как предусмотрено на схеме 10. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Можно использовать стандартные восстановители, такие как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия в пригодных растворителях, таких как ДХМ, 1,2-дихлорэтан, с повышением температуры от к.т. до 70 С в течение нескольких часов, например, в промежутке от 1 до 24 ч. Схема 10 Способ получения аминных производных формулы (I'), выбранных из: 5-метил-3-1-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазола,5-метил-3-1-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил-1H-индазола,N-метил-1-4-[4-(5-метил-1H-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенилметанамина,5-метил-3-(1-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1 Н-индазола,N,N-диметил-1-4-[4-(5-метил-1H-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенилметанамина,5-метил-3-1-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил-1H-индазола,более детально описывается в примерах. Амидные соединения общей формулы (I'), где Е означает -(СН 2)mCO-; R1, R2, R3, R4, m, n принимают значения, определенные выше; PG1 означает Н или азотзащитную группу, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, трет-бутилоксикарбонил, ацетил, тетрагидропиран, РМВ, могут быть получены путем сочетания аминного соединения общей формулы (XIII), где R1, R2, R4, Q, m, n и PG1 принимают значения, определенные выше, и кислоты общей формулы (XII), где R3 принимает значение, определенное выше, как предусмотрено на схеме 11. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Стандартные агенты сочетания, такие как TBTU, COMU, EDC или изобутилхлорформиат можно использовать в присутствии или в отсутствие основания, такого как DIEA, TEA или NMM, в пригодном растворителе, таком как ДМФА, ацетонитрил или ТГФ или ДХМ, с повышением температуры от приблизительно 0 до 50 С, предпочтительно при 0 С в течение времени от 30 мин до нескольких часов. Альтернативно, производное карбоновой кислоты (такое как ацилхлорид, R3COCl) можно сочетать с амином (XIII), с использованием условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA в пригодном растворителе, таком как толуол, ДХМ, ТГФ или ДМФА, с повышением температуры от приблизительно 0 С до к.т., предпочтительно при к.т., в течение нескольких часов. Способ получения амидных производных формулы (I'), выбранных из:N-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]бензилциклопентанкарбоксамида,N-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензилацетамида,N-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензилизоникотинамида,N-4-[4-(1 Н-индазол-3-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензил-2-морфолин-4-илацетамида,N-4-[4-(1H-индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]бензилтетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида,более детально описывается в примерах. Пиридазиноновые соединения общей формулы (Ifb), где Q, E, R2, R3 принимают значения, определенные выше, PG1 означает Н или азотзащитную группу, такую как, но не ограничиваясь перечисленным, трет-бутилоксикарбонил, ацетил, тетрагидропиран, РМВ; Rd означает Н, C1-C6-алкил, Ar1 или Het1,могут быть получены, следуя пути синтеза, предусмотренному на схеме 12. Один предпочтительный путь синтеза включает реакцию спиртового соединения общей формулы (If), где R1 означает СН 2 ОН и Q,E, R2, R3, PG1 принимают значения, определенные выше, с пиридазиноновым соединением общей формулы (XIV), где Rd принимает значение, определенное выше, в условиях реакции Мицунобу. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов,хорошо известных специалистам в данной области техники. Эту реакцию предпочтительно выполняют в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, ДМФА с повышением температуры от 0 до 50 С, предпочтительно при к.т. в присутствии фосфина, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, трифенилфосфин, и азадикарбоксилата, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, диизопропилазадикарбоксилат. Второй предпочтительный путь синтеза включает реакцию соединения общей формулы (If), где R1 означает CH2Hal, предпочтительно CH2Br, и Q, E, R2, R3 и PG1 принимают значения, определенные выше или(If), где R1 означает CH2LG3 и Q, E, R2, R3, PG1 принимают значения, определенные выше, и LG3 означает уходящую группу, такую как Cl, Br, I, или сложный сульфонатный эфир, такой как мезилат, с пиридазиноном (XIV), где Rd принимает значение, определенное выше. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как но не ограничиваясь перечисленным, NaH, трет-BuOK, NaOEt, K2CO3, Cs2CO3 в растворителе, таком как ТГФ, ACN, ДМФА, EtOH с повышением температуры от к.т. до 80 С. Промежуточное соединение общей формулы (If), где R1 означает CH2Br, может быть получено путем бромирования метильного соединения общей формулы (If), где R1 означает СН 3 и, где Q, E, R2, R3, PG1 принимают значения, определенные выше, с использованием условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, в присутствии пригодного источника брома, такого как NBS или Br2, радикального инициатора, такого как AIBN, бензоилпероксид, или освещение, в пригодном растворителе, таком как CCl4,HCCl3, ACN с повышением температуры от приблизительно к.т. до 120 С в течение нескольких часов. Предпочтительные условия для этого преобразования описаны в Synlett, (2005), 18, 2837-2842 и используют NBS в присутствии ZrCl4 в ДХМ. Промежуточное соединение общей формулы (If), где R1 означаетCH2LG3, может быть получено путем сульфонилирования или галогенирования с использованием условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Стандартные условия для сульфонилирования подразумевают использование подходящего сульфонилхлорида в присутствии основания, такого как TEA, DIEA или пиридин, в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ с повышением температуры от 0 до 50 С, предпочтительно при к.т. Стандартное условие для галогенирования подразумевает использование SOCl2, POCl3, PCl5 в растворителе, таком как ДХМ, с повышением температуры от 0 до 60 С, предпочтительно при к.т. в течение нескольких часов. Описанный выше метод также пригоден для получения соединений формулы (I) и родственных формул, где R1 присоединен в другом положении индазольного кольца, например в положениях 4, 6 или 7. Способ получения амидных производных формулы (Ifb), выбранных из 6-(3,5-дифторфенил)-2-[(3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1Hиндазол-5-ил)метил]пиридазин-3(2 Н)-она,2-[(3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазол-5 ил)метил]пиридазин-3(2 Н)-она,2-[(3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазол-5-ил)метил]-6 пиридин-4-илпиридазин-3(2 Н)-она,6-метил-2-[(3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1 Н-индазол-5 ил)метил]пиридазин-3(2 Н)-она,более детально описывается в примерах. Индазолы формулы (If), где R1 означает Ar1, Het1, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, или Сус и PG1 принимает значение, определенное выше, могут быть получены с помощью реакции сочетания СузукиМияура между индазолом формулы (If), где LG1 означает Cl, Br, I или сложный сульфонатный эфир, такой как трифлат, и бороновой кислотой или сложным эфиром формулы (XV), где R1 принимает значение,определенное выше, и R означает Н или алкильную группу (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95,2457; Takahiro I. и Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577), как предусмотрено на схеме 13. Общие протоколы для такого сочетание приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники для выполнения такого сочетание. В типичной методике, индазол (If), где R1 означает LG1 и бороновую кислоту или сложный эфир(XV) нагревают в пригодном растворителе, таком как ТГФ, толуол или диоксан, в присутствии или в отсутствие воды в качестве сорастворителя, в присутствии основания, такого как Cs2CO3, K2CO3, CsF, и с подходящим катализатором, таким как, но не ограничиваясь перечисленным, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II), Pd(PPh3)4 или 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлор палладий(II),Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 или Pd/C в присутствии или в отсутствие дополнительного лиганда,такого как, но не ограничиваясь перечисленным, P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP. Эту реакцию сочетания можно проводить при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150 С, предпочтительно при приблизительно 120 С, в течение от нескольких минут до нескольких часов, возможно под воздействием микроволнового излучения. Описанные выше условия применимы к реакциям схемы 13 а, где R1, PG1, R2, Q, Е, R3 принимают значения, определенные выше. Схема 13 а Описанный выше метод также пригоден для получения соединений формулы (I) и родственных формул, где R1 присоединен в другом положении индазольного кольца, например в положениях 4, 6 или 7. Способ получения амидных производных формулы (If'), выбранных из 5-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1H-1,2,3 триазол-4-ил-1H-индазола,5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил-1Hиндазола,5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1H-1,2,3 триазол-4-ил-1H-индазола,более детально описывается в примерах. Индазолы формулы (Ifc), где Q, E, R2, R3 и PG1 принимают значения, определенные выше, и Rc означает Н, C1-C6-алкил, -CONRaRb, SO2NRaRb, могут быть получены с помощью реакции соединения общей формулы (XVII), где Q, Е, R2, R3 и PG1 принимают значения, определенные выше, с соединением общей формулы (XVI), где Rc принимает значение, определенное выше, и LG3 означает уходящую группу, такую Cl, Br, I, или сложный сульфонатный эфир, такой как мезилат, как предусмотрено на схеме 14. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах и включают использование условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Эту реакцию предпочтительно выполняют в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, ДМФА, ACN, в присутствии основания, такого какK2CO3, NaHCO3, Cs2CO3, в присутствии или в отсутствие KI или NaI с повышением температуры от 0 до 100 С, возможно под воздействием микроволнового излучения. Схема 14 Описанный выше метод также пригоден для получения соединений формулы (I) и родственных формул, где R1 присоединен в другом положении индазольного кольца, например в положениях 4, 6 или 7. Способ получения индазольных производных формулы (Ifc), выбранных из 5-[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]-3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4 ил-1H-индазола,5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-1-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил-1Hиндазола,более детально описывается в примерах.- 14023544 В соответствии с дополнительным общим способом соединения формулы (I) могут быть превращены в альтернативные соединения формулы (I) с использованием пригодных приемов взаимопревращения, таких как описанные ниже в примерах. Если определенные выше общие методы синтеза не применимы для получения соединений в соответствии с формулой (I) и/или необходимых промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I), следует использовать пригодные способы получения, которые известны специалисту в данной области. В общем, пути синтеза для любого отдельного соединения формулы (I) будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы и доступности необходимых промежуточных продуктов; к тому же такие факторы являются ясными для понимания средними специалистами в данной области техники. Для всех методов защиты и снятия защиты, см. Philip J. Kocienski, в "Protecting Groups", Georg ThiemeVerlag, Штутгарт, Нью-Йорк, 1994 и, Theodora W. Greene и Peter G. M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991. Группа Q-E-R3 в формуле (I) и родственных формулах (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If) предпочтительно означает одну из следующих групп: Группа R1 в формуле (I) и родственных формулах (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If) предпочтительно означает Н, галоген, такой как F, Cl или Br, метил, трифторметил, метокси, гидрокси или одну из следующих групп: