Спиропиперидиновые соединения в качестве антагонистов рецептора orl-1

СПИРОПИПЕРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ORL-1 Предложены антагонист рецептора ORL-1 формулы Бенито Колладо Ана Белен, Диас Буэсо Нурия, Хименес-Агуадо Альма Мария, Лафуэнте Бланко Селия,Мартинес-Грау Мария Анхелес,Педрегал-Терсеро Консепсьон, Толедо Эскрибано Мигель Анхель (ES) его применение для лечения ожирения, мигрени и депрессии.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) 020391 Орфанин FQ (OFQ)/ноцицептин представляет собой пептид, состоящий из 17 аминокислот, который имеет высокое сродство к сопряженному с G-белком рецептору (GPCR) ORL1. Рецептор ORL1 представляет собой GPCR класса А, который экспрессируется в основном в центральной нервной системе и периферической нервной системе, а также в желудочно-кишечном тракте, гладких мышцах и иммунной системе. Несмотря на структурное родство с опиоидными пептидами/рецепторами, системаOFQ/ноцицептин не проявляет значительной перекрестной реактивности с классическими опиоидными пептидами/рецепторами и проявляет антиопиоидную активность in vivo (например, сообщалось, чтоORQ/ноцицептин проявляет антиноцицептивные свойства). В многочисленных исследованиях на животных моделях депрессии и пищевого поведения было показано, что антагонисты рецептора ноцицептина/орфанина FQ (NOC/OFQ), в частности, антагонисты рецептора ORL-1, обладают антидепрессантной активностью и анорексигенной активностью. В связи с этим полагают, что антагонисты ORL-1 подходят для применения для лечения депрессии и/или избыточного веса и ожирения и/или для поддержания веса после лечения избыточного веса или ожирения. В WO 2003/095427 описаны некоторые спиропиперидинильные соединения в качестве антагонистов ORL-1 для применения в качестве анальгетиков. Йошизуми с соавторами (Yoshizumi, Takashi et al. (2008), Design, synthesis, and structure-activity relationship study of a novel class of ORL-1 receptor antagonists based on N-biarylmethyl spiropiperidine, BioorganicMedicinal Chemistry Letters vol. 18, pg. 3778-3782) описаны некоторые Nбиарилметилспиропиперидиновые соединения в качестве селективных антагонистов ORL-1. Согласно настоящему изобретению предложено семейство 4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'тиено[2,3-c]пирановых] соединений, обладающих высокой антагонистической активностью в отношении рецептора ORL-1 и высокой способностью in vivo занимать рецепторы ORL-1 в ЦНС. Кроме того, конкретные соединения имеют благоприятный кардиотоксикологический профиль, определяемый их селективностью в отношении активности каналов hERG, а также высокой селективностью в отношении других физиологически важных рецепторов (например, мю-, каппа- и дельта-опиоидов, серотонина и дофаминовых рецепторов). Кроме того, конкретные соединения согласно настоящему изобретению обладают хорошими биофармацевтическими и фармакокинетическими свойствами (такими как растворимость,действие при введении пероральным путем и поступление в ЦНС). Конкретные соединения согласно настоящему изобретению проявляют пониженный окислительный метаболизм, что обеспечивает хорошую биодоступность при пероральном введении. На животных моделях с использованием конкретных соединений было также продемонстрировано, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения мигрени. Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы IR1 представляет собой фтор или хлор; каждый из R2a и R2b представляет собой водород или фтор;R6 представляет собой водород или метил;Ar1 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из имидизол-1-ила, имидизол 2-ила, 2-метилимидизол-1-ила, 1-метилимидизол-2-ила и 1,2,4-триазол-3-ила; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Согласно другому аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Согласно одному варианту реализации указанного аспекта изобретения, фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический ингредиент, например, антидепрессант, представляющий собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), например, флуоксетин. Кроме того,согласно указанному аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция, подходящая для лечения депрессии, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями. Согласно другому варианту реализации указанного аспекта изобретения предложена фармацевтическая композиция, подходящая для лечения избыточного веса, ожирения и/или для поддержания веса, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями,носителями или разбавителями. Согласно еще одному варианту реализации изобретения, предложена фармацевтическая композиция, подходящая для лечения мигрени, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями. Согласно настоящему изобретению, также предложен способ лечения депрессии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Согласно другому варианту реализации изобретения предложен способ лечения депрессии у млекопитающего,включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и эффективного количества антидепрессанта группы SSRI или его фармацевтически приемлемую соль, например,флуоксетина. Согласно другим вариантам реализации изобретения, предложены способы лечения избыточного веса и/или ожирения и/или способ поддержания веса, включающий введение млекопитающему,нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Согласно конкретному варианту реализации указанных аспектов изобретения, млекопитающее представляет собой человека. Согласно настоящему изобретению также предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в терапии. В пределах указанного аспекта изобретения предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения для лечения депрессии у млекопитающих, в частности человека. Согласно изобретению также предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения в комбинации с антидепрессантом группы SSRI или его фармацевтически приемлемой солью,например, флуоксетином, для применения для лечения депрессии у млекопитающих, в частности, человека. Также указанный аспект изобретения включает любое из следующего: соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения для лечения избыточного веса; соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения для лечения ожирения; соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в поддержании веса (для поддержания веса), в частности, после лечения избыточного веса или ожирения; соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения для лечения мигрени. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения депрессии. Согласно другому варианту реализации изобретения предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения избыточного веса, ожирения и/или для поддержания веса. Согласно другому варианту реализации изобретения предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения мигрени. Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой основания и, соответственно,реагируют с рядом органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли каждого из соединений согласно настоящему изобретению находятся в рамках настоящего заявки. Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящей заявке относится к любой соли соединения формулы I, которая по существу не является токсичной для живых организмов. Указанные соли включают соли, перечисленные в источникеJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), которые известны специалистам в данной области техники."BSA" означает бычий сывороточный альбумин."mCPP" означает мета-хлорфенилпиперазин, неселективный агонист рецептора серотонина."ВЭЖХ" означает жидкостную хроматографию высокого давления."IC50" означает концентрацию, при которой достигается 50% максимального ингибирования."ЖХ/МС" означает жидкостную хроматографию с последующей масс-спектрометрией."ЖХ/МС/МС" означает жидкостную хроматографию с последующей масс-спектрометрией и последующей повторной ионизационной масс-спектрометрией."mFST" означает "тест вынужденного плавания" на мышах, животную модель для оценки активности антидепрессанта."ЯМР" означает ядерный магнитный резонанс."RO" означает степень занятости рецепторов."SCX колонка" означает сильную катионообменную колонку."SNAr" означает нуклеофильное ароматическое замещение."РСА" означает рентгеноструктурный анализ. Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения,где: 1) R1 представляет собой хлор; 2) каждый из R2a и R2b представляет собой фтор; 3) R1 представляет собой хлор, и каждый из R2a и R2b представляет собой фтор; 4) R1 представляет собой фтор, и каждый из R2a и R2b представляет собой водород; 5) R3 представляет собой водород, метил, гидроксиметил или метоксиметил; 6) R3 представляет собой метил; 7) R3 представляет собой гидроксиметил; 8) R1 представляет собой хлор, каждый из R2a и R2b представляет собой фтор, и R3 представляет собой метил; 9) R1 представляет собой хлор, каждый из R2a и R2b представляет собой фтор, и R3 представляет собой гидроксиметил; 10) R7 представляет собой водород, фтор или хлор; 11) R7 представляет собой фтор; 12) R1 представляет собой хлор, каждый из R2a и R2b представляет собой фтор, и R7 представляет собой фтор; 13) R1 представляет собой хлор, каждый из R2a и R2b представляет собой фтор, R3 представляет собой метил, и R7 представляет собой фтор; 14) R1 представляет собой хлор, каждый из R2a и R2b представляет собой фтор, R3 представляет собой гидроксиметил, и R7 представляет собой фтор; 15) R4 представляет собой фтор, гидроксиметил, метоксиметил, метилкарбонил или 2 метилимидазол-1-ил; 16) R4 представляет собой фтор; 17) R4 представляет собой гидроксиметил; 18) R4 представляет собой метоксиметил; 19) R4 представляет собой метилкарбонил; 20) R4 представляет собой 2-метилимидазол-1-ил; 21) любой из предпочтительных вариантов реализации соединения согласно изобретению 1)-14),где R4 представляет собой фтор; 22) любой из предпочтительных вариантов реализации соединения согласно изобретению 1)-14),где R4 представляет собой гидроксиметил; 23) любой из предпочтительных вариантов реализации соединения согласно изобретению 1)-14),где R4 представляет собой метоксиметил; 24) любой из предпочтительных вариантов реализации соединения согласно изобретению 1)-14),где R4 представляет собой метилкарбонил; 25) любой из предпочтительных вариантов реализации соединения согласно изобретению 1)-14),-3 020391 где R4 представляет собой 2-метилимидазол-1-ил. Конкретные предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению представляют собой любые из следующих соединений: 2-хлор-1'-1-(2,6-дифторфенил)-3-метилпиразол-4-ил]метил]-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин],1-(2-(4-2'-хлор-4',4'-дифтор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран]-1-ил)метил)-3 метил-1 Н-пиразол-1-ил)-3-фторфенил)этанон,2-хлор-4,4-дифтор-1'-1-[2-фтор-6-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]-3-метилпиразол-4-ил]метил]спиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин] и[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-1-(2,6-дифторфенил)пиразол-3-ил]метанол,или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, как показано в примерах 2, 40, 47 и 50. Согласно другому предпочтительному варианту реализации, было обнаружено, что соединения, в которых каждый из R2a и R2b представляет собой фтор, имеют более благоприятный фармакокинетический профиль, являясь более устойчивыми к окислительному метаболизму, что приводит к общему улучшению биодоступности при пероральном введении указанных соединений. Общая химия Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами синтеза с помощью методов, хорошо известных и широко применяемых в данной области техники. Подходящие условия реакций для осуществления этапов указанных схем хорошо известны в данной области техники, и подходящие альтернативные растворители и реагенты известны специалистам в данной области техники. Аналогичным образом, специалистам в данной области техники очевидно, что промежуточные продукты синтеза при желании или необходимости могут быть выделены и/или очищены с помощью различных хорошо известных методов и что зачастую возможно использование различных промежуточных соединений непосредственно на последующих этапах синтеза с минимальной очисткой или без очистки. Более того, специалистам в данной области техники ясно, что в некоторых случаях порядок введения фрагментов не является определяющим. Конкретная очередность проведения этапов, необходимых для получения соединений формулы I, зависит от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной функциональной лабильности замещаемых фрагментов,что очевидно специалистам в области химии. Все заместители являются такими, как определено выше,если не указано иное, и все реагенты хорошо известны и применяются в данной области техники. Схема 1 При использовании условий реакции восстановительного аминирования соединение III подвергают взаимодействию с замещенным соответствующим образом пиразолкарбальдегидом и восстановителем,таким как триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды с получением соединения II. В соответствующих условиях сочетания соединение II сочетают с соединением IV, где заместитель Y представляет собой хлор, бром, йод или бороновую кислоту, в присутствии подходящего катализатора, такого как йодид меди, соответствующего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре с получением соединения I', где R4' представляет собой R4 или предшественник R4. Соединение формулы III может также реагировать с замещенным соответствующим образом соединением V,представляющим собой альдегид, в условиях восстановительного аминирования, описанных выше, с получением желаемого соединения формулы I'. Когда R4' представляет собой предшественника R4, его за-4 020391 тем превращают в R4 с помощью известных способов. Схема 2 Соединения IIIa, IIIb и IIIc могут быть получены, как показано на схеме 2. Соединения XIV и XV подвергают взаимодействию в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящей кислоты, такой как трифторуксусная кислота. Полученный в результате трифторацетат подщелачивают с помощью водного раствора гидроксида натрия с получением соединения XIII в виде свободного основания. Соединение XIII в подходящем растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир, обрабатывают раствором сульфурилхлорида в уксусной кислоте при температуре окружающей среды с получением соединения VIII в виде гидрохлорида. В соединение VIII затем вводят защитную группу для азота в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, с получением соединенияVII. (см., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Chapters 2 and 7, John Wiley and Sons Inc., (1999. Как правило, защитная группа представляет собой группу Вос (третбутилоксикарбонил). Соединение VII подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом в подходящем растворителе, таком как хлорбензол, при облучении с помощью источника света с получением бромсодержащего соединения, которое затем обрабатывают раствором основания, таким как водный раствор бикарбоната натрия, с получением гидроксильного соединения. Гидроксильное соединение, после его выделения или без выделения, затем может быть окислено в подходящих окислительных условиях, например, в присутствии бромида калия, тетраметилпиперидин-N-оксида и водного раствора гипохлорита натрия, с получением желаемого соединения VI, представляющего собой кетон. Соединение VI затем подвергают взаимодействию с трифторидом (бис(2-метилэтил)амино)серы в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при повышенной температуре, из полученного продукта удаляют защитную группу с получением соединения IIIa. В соединение формулы XIII вводят защитную группу с получением соединения XII согласно такому же способу, как описано для получения соединения VII. Соединение XII в подходящем растворителе,таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре обрабатывают подходящим основанием, таким как тетраметилпиперидид лития, с последующим добавлением N-фторбензолсульфонимида с получением фторсодержащего соединения, из которого удаляют защитную группу с помощью водного раствора НС 1 и которое подщелачивают водным раствором NaOH с получением соединения IIIb. Соединение IX может быть получено из соединения XII таким же способом, как описано выше для получения соединения VI, путем синтеза в три этапа, таких как бромирование, гидроксилирование и окисление. Каждое промежуточное соединение может быть выделено в виде чистого соединения для дальнейшего взаимодействия или может подвергаться взаимодействию без выделения, как описано в синтезе соединения VI. Соединение IX затем обрабатывают подходящим металлгалогенным обменным реагентом, таким как бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре с последующей обработкой фторирующим реагентом, таким как N-фторбензолсульфонимид, с получением желаемого фторсодержащего продукта, из которого затем соответствующим образом удаляют защитную группу с получением желаемого соединения IIIc. Соединение формулы V может быть получено, как показано на схеме 3. Соединение XVI подвергают реагированию с соединением XVII с получением соединения формулы XV в условиях сочетания,описанных выше для превращения соединения II в соединение I'. Когда Y представляет собой F или Cl,ароматическое нуклеофильное замещение (SNAr) является альтернативным способом получения соединения формулы XV. Более конкретно, соединение XVI может реагировать с соединением XVII в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, при повышенной температуре с получением соединения XV. Когда Z представляет собой водород, его можно превращать в альдегид с помощью реакции Вильсмейера-Хаака. Когда Z представляет собой группу сложного эфира, его можно сначала восстанавливать с получением спирта с помощью соответствующего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в подходящем растворителе,таком как тетрагидрофуран. Затем спирт окисляют с получением альдегида с помощью соответствующего окислителя, такого как оксид марганца (IV), в растворителе, таком как дихлорметан. Когда R4' представляет собой предшественник R4, процесс превращения R4' в R4 включает, но не ограничивается указанными, такие реакции, как восстановительное аминирование с получением желаемого нового амина; восстановление сложного эфира, кетона или альдегида с получением спирта, который может быть превращен в алкоксисоединение или карбамат; восстановление нитрила с получением амида или амина; превращение сложного эфира в гетероциклическое соединение, такое как оксадиазол, в подходящих условиях, (другие примеры см. в источнике: Richard С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, Chapters 2 and 7, John Wiley and Sons Inc., (1999. Следующие примеры получения и примеры приведены для иллюстрации способов, подходящих для синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Названия многих соединений, приведенных в примерах получения и примерах, даны на основании структур, полученных с помощью программы 3-Тиофенэтанол (123,03 мл, 1,11 моль) добавляли к раствору N-трет-бутоксикарбонил-4 пиперидона (185 г, 928,48 ммоль) в дихлорметане (1300 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям (5 мин.) трифторуксусную кислоту (280,82 мл, 3,71 моль) при охлаждении с помощью ледяной/водяной бани (при внутренней температуре=14-30 С, предупрежение: выделение СО 2). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при указанной температуре. Через 20 ч растворитель выпаривали и твердое вещество бежевого цвета кристаллизовалось при охлаждении в вакууме. Указанное твердое вещество суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (200 мл), фильтровали, промывали метил-трет-бутиловым эфиром (21000 мл) и сушили в вакууме с получением трифторацетата 4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-c]пиран]-1-ия в виде твердого вещества белого цвета с выходом 95%. MC=(m/z): 210 (М+1). 10 М гидроксид натрия (220,36 мл, 2,20 моль) добавляли к перемешанной суспензии трифторацетата 4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'тиено[2,3-с]пиран]-1-ия (285 г, 881,44 ммоль) в дихлорметане (1 л) при охлаждении (ледяная/водяная баня) и полученную в результате смесь перемешивали до получения двухфазной смеси. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2200 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением густого масла, которое растирали с водой с получением светло-желтого осадка. Указанный осадок фильтровали, промывали водой (300 мл) и гексаном (200 мл) и сушили в вакууме при 35 С в течение 20 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета с выходом 86%. МС (m/z): 210 (М+1). трет-Бутилспиро[4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1' Спиро[4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин] (60 г, 286,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (600 мл) перемешивали при 22 С в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям третбутоксикарбонил трет-бутил карбонат (65,6 г, 301 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (300 мл). Через 12 ч добавляли водный раствор хлорида натрия (250 мл) и отделяли органический слой. Затем водный слой промывали два раза 2-метилтетрагидрофураном (250 мл) и органические слои объединяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 99%. МС (m/z): 310 (М+1). Пример получения 3. 2-Фторспиро[4,5-дигидротиено[2,2-с]пиран-7,4'-пиперидин] 1. трет-Бутил-2-фторспиро[4,5-дигидротиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (18,7 мл, 110,5 ммоль) добавляли в тетрагидрофуран (200 мл) и раствор охлаждали в атмосфере азота при -78 С. Добавляли 2,5 М раствор бутиллития в гексане (37,2 мл, 93 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при -78 С. К свежему раствору 2,2,6,6 тетраметилпиперидина лития добавляли раствор трет-бутилспиро[4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (20 г, 58,2 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл) при поддержании температуры ниже -70 С. Через 20 мин добавляли через канюлю раствор N-фторбензолсульфонимида (30,26 г,93,07 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл), предварительно охлажденный в атмосфере азота при -20 С. Через 1 ч перемешивания добавляли воду (20 мл) и водный раствор хлорида аммония (50 мл). Затем органический слой отделяли и водный слой промывали два раза метил-трет-бутиловым эфиром (225 мл). Органические слои объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью ВЭЖХ с нормальными фазами с использованием смеси гексан/метилтрет-бутиловый эфир в качестве растворителя с получением трет-бутил-2-фторспиро[4,5 дигидротиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата с выходом 50%. МС (m/z): 328 (М+1). 2. 2-Фторспиро[4,5-дигидротиено[2,2-c]пиран-7,4'-пиперидин] 37% Соляную кислоту (11,75 мл, 125,22 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2'-фтор-4',5'дигидро-1 Н-спиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-c]пиран]-1-карбоксилата (8,2 г, 25,04 ммоль) в изопропиловом спирте (57,4 мл) при 45 С. Полученный в результате раствор перемешивали при 45 С в течение 6,5 ч. Растворитель концентрировали до образования желтой суспензии. Добавляли воду (50 мл) и смесь подщелачивали 5 н водным раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом(300 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 96%. МС (m/z): 228 (М+1). Пример получения 4. 2'-Хлор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-c]пиран]гидрохлорид Раствор 4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран] (50 г, 238,88 ммоль) в смеси уксусной кислоты (400 мл) и метил-трет-бутилового эфира (40 мл) охлаждали до 15 С. Затем раствор сульфурилхлорида (21,20 мл, 262,77 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли по каплям в течение 40 мин при указанной температуре (при внутренней температуре = 15-22 С) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли по каплям раствор сульфурилхлорида (11,56 мл, 143,33 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли по каплям (30 мин) к метил-трет-бутиловому эфиру (1 л) при охлаждении с помощью ледяной/водяной бани при перемешивании. Образовывалась белая суспензия и твердое вещество фильтровали. После получения второй порции материала фильтрат концентрировали (с помощью роторного вакуумного испарителя при повторном добавлении метил-трет-7 020391 бутилового эфира). Полученное в результате твердое вещество суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (300 мл), суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником (баня: 100 С) и добавляли метанол (30 мл) до образования мутной суспензии. Затем суспензию охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию далее охлаждали на ледяной/водяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл) и объединяли с первой порцией с получением указанного в заголовке соединения с выходом 60%. МС (m/z): 244 (М+1). Пример получения 5. 2'-Хлор-4',4'-дифтор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-c]пиран] 1. трет-Бутил-2-хлорспиро[4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат К суспензии гидрохлорида 2-хлорспиро[4,5-дигидротиено[2,2-с]пиран-7,4'-пиперидина] (140 г, 0,49 моль) в дихлорметане (1,12 л) порциями добавляли триэтиламин (67,25 мл, 1,05 моль), 4-пиридин амин,N,N-диметил- (3,05 г, 0,025 моль) и ди-трет-бутилбикарбонат (111,22 г, 0,509 моль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н HCl (2) и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-хлорспиро[4,5-дигидротиено[2,3-c]пиран 7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата с выходом 53%. МС (m/z): 244 (М+1-Вос). 2. трет-Бутил-4'-оксо-2'-хлор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-c]пиран]-1-карбоксилат В реактор на 5 л, снабженный рубашкой, добавляли N-бромсукцинимид (115,02 г, 639,77 ммоль) к раствору трет-бутил-2-хлорспиро[4,5-дигидротиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (200 г,581,61 ммоль) в хлорбензоле (1,60 л) при комнатной температуре. Полученную в результате суспензию облучали с помощью лампы накаливания (3100 Вт), почти соприкасающейся со внешней стенкой реактора, и устанавливали температуру реактора 45 С. Через 4 ч добавляли N-бромсукцинимид (26,14 г,145,40 ммоль) и температуру поддерживали при 40 С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0 С и добавляли метил-трет-бутиловый эфир (500 мл). Твердое вещество фильтровали и раствор концентрировали до получения примерно 1000 мл раствора в хлорбензоле. Затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1000 мл), твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 600 мл раствора хлорбензола. Добавляли диметилсульфоксид (806,47 мл, 11,35 моль) и бикарбонат натрия (95,38 г, 1,14 моль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре добавляли воду/лед (1000 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (21 л) и концентрировали с получением раствора в хлорбензоле. Затем добавляли дихлорметан(1,2 л) и смесь охлаждали до 5 С (ледяная/водяная баня). Добавляли бромид калия (20,27 г, 170,31 ммоль) и 2,2, 6,6-тетраметилпиперидин-N-оксида (4,43 г, 28,38 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляли при 5 С 6% раствор гипохлорита натрия в воде (644,40 мл, 567,68 ммоль), доведенный до рН=9 с помощью бикарбоната натрия (s), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при 5 С. Добавляли воду комнатной температуры (1 л) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой(20,5 л) и охлаждали с помощью ледяной/водяной бани. Затем к реакционной смеси добавляли при 5 С бромид калия (2,03 г, 17,03 ммоль), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксид (0,05 г, 0,32 ммоль) и 6% раствор гипохлорита натрия в воде (128,88 мл, 113,54 ммоль), доведенный до рН=9 с помощью твердого бикарбоната натрия, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре от 5 С до комнатной температуры. Затем добавляли воду (1 л) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (21 л), сушили и концентрировали с получением твердого вещества темно-коричневого цвета. Твердое вещество растирали с гексаном (500 мл), смесью метил-трет-бутиловый эфир/гексан, 5%,(250 мл) и смесью метил-трет-бутиловый эфир/гексан, 10%, (250 мл) с получением трет-бутил-4'-оксо-2'хлор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран]-1-карбоксилата в виде твердого вещества светло-коричневого цвета с выходом 66%. МС (m/z): 258 (М+1-Вос). 3. трет-Бутил-2'-хлор-4',4'-дифтор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран]-1-карбоксилат В колбу (PFA) на 500 мл, заполненную тетрагидрофураном (81 мл), добавляли трифторид (бис(2 метоксиэтил)амино)серы(183,62 г,829,94 ммоль) и трет-бутил 4'-оксо-2'-хлор-4',5'дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран]-1-карбоксилат (135 г, 377,24 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при 70 С в течение 24 ч. Затем указанную суспензию охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в смесь льда и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (4 л) при перемешивании (выделение газа). Метил-т-бутиловый эфир использовали для сбора оставшегося в колбах материала. После завершения выделения газа твердый бикарбонат натрия добавляли при перемешивании до достижения рН 8. Полученную в результате смесь экстрагировали метил-трет-8 020391 бутиловым эфиром (3500 мл) до тех пор, пока продукт не переставал выявляться с помощью ТСХ в водной фазе. Объединенные органические слои промывали водой (3500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением темного густого масла (250 г). Неочищенный материал растворяли в дихлорметане и фильтровали через пластину с силикагелем при использовании в качестве элюента смеси метил-трет-бутиловый эфир/гексан, 10%, (6 л) и смеси метилтрет-бутиловый эфир/гексан (4 л). Фракции собирали до тех пор, пока продукт не переставал выявляться с помощью ТСХ (20% метил-трет-бутиловой эфир/гексан, УФ, Rf=0,5). Фильтрат концентрировали с получением твердого вещества светло-коричневого цвета, которое сушили в вакууме при 40 С до достижения постоянной массы с получением трет-бутил-2'-хлор-4',4'-дифтор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин 4,7'-тиено[2,3-с]пиран]-1-карбоксилата с выходом 70%. МС (m/z): 324 (M+1-tBu). 4. 2'-Хлор-4',4'-дифтор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран] 37% Соляную кислоту (74,12 мл, 789,78 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2'-хлор-4',4'дифтор-4',5'-дигидроспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран]-1-карбоксилата (60 г, 157,96 ммоль) в изопропиловом спирте (420 мл) при 45 С. Полученный раствор перемешивали при 45 С в течение 15 ч. Затем смесь концентрировали до 1/4 объема с получением белой суспензии. Добавляли воду (100 мл) и суспензию подщелачивали 6 н водным раствором гидроксида натрия с получением двухслойной смеси,которую экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества светло-коричневого цвета, которое сушили в вакууме до достижения постоянной массы с получением 97% указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 28 0 (М+1). Пример получения 6. 2,4,4-Трифторспиро[5 Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]N-бромсукцинимид (2,2 экв.) добавляли к раствору трет-бутилепиро[4,5-дигидротиено[2,3-c]пиран 7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (13,5 г) в хлорбензоле (108 мл). Полученную суспензию облучали с помощью лампы накаливания (260 Вт) в течение ночи. Дополнительную порцию N-бромсукцинимида (1,7 г) добавляли к смеси и указанную смесь облучали с помощью лампы накаливания (260 Вт) в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в ацетоне (650 мл), и добавляли раствор нитрата серебра (8,8 г) в воде (650 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение ночи. Смесь отфильтровывали и ацетон выпаривали. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco (элюент: гексан/этилацетат 1560%) с получением трет-бутил-2-бром-4-гидрокси-спиро[4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]1'-карбоксилата с выходом 38%. МС (m/z): 426/428 (М+23/М+2+23). 2. трет-Бутил-2'-бром-4'-оксоспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-с]пиран]-1-карбоксилат Бромид калия (535,67 мг, 4,50 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-бром-4-гидроксиспиро[4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7,4'-циклогексана]-1'-карбоксилата(7,28 г) и 2,2,6,6 тетраметилпиперидин-N-оксида (281,33 мг, 1,80 ммоль) в дихлорметане (70 мл) при 0 С. В другой сосуд добавляли бикарбонат натрия к 10% водному раствору гипохлорита натрия (22,34 мл, 36,01 ммоль) до достижения рН 9. Указанный раствор гипохлорита натрия-бикарбоната натрия добавляли по каплям при температуре 0 С и полученную в результате темную суспензию перемешивали при температуре 0 С в течение 15 мин. Добавляли дихлорметан (20 мл) и воду (2 0 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (20 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил-2'-бром-4'-оксоспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-c]пиран]-1-карбоксилата с выходом 99%. МС (m/z): 346/348 (M-t-Bu). 3. трет-Бутил-2-бром-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат В колбу (перфторалкокси) на 100 мл добавляли трифторид (бис(2-метоксиэтил)амино)серы (5,16 мл, 27,96 ммоль) к безводному тетрагидрофурану (3,5 мл). Затем добавляли трет-бутил-2'-бром-4'-оксоспиро[пиперидин-4,7'-тиено[2,3-c]пиран]-1-карбоксилат (4,5 г, 11,19 ммоль). Раствор перемешивали при 70 С в течение ночи. Через указанное время добавляли метил-трет-бутиловый эфир (30 мл) и реакционную смесь осторожно выливали в раствор бикарбоната натрия (насыщенный водный раствор), охлажденный на ледяной бане. Наблюдали выделение СО 2 и добавляли бикарбонат натрия (насыщенный водный раствор) до достижения рН 8. Смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органический-9 020391 слой декантировали, промывали солевым раствором (2), сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с применением в качестве элюента смеси метил-трет-бутиловый эфир/гексан с получением 3,2 г трет-бутил-2-бром-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'пиперидин]-1'-карбоксилата. МС (m/z): 368 (М-55). 4. трет-Бутил-2,4,4-трифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат 2,5 М бутиллитий в гексане (47 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2-бром-4,4-дифторспиро[5 Нтиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,99 г, 4,69 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота при -78 С. Смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч и добавляли N-фторбензолсульфонимид в виде твердого вещества (3,69 г, 11,73 ммоль). Смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и органическую фазу экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco (гексан/этилацетат 3-12%) с получением 1,3 г трет-бутил-2,4,4-трифторспиро[5 Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата, который далее очищали с помощью ВЭЖХ с получением 0,818 г указанного соединения. МС (m/z): 308 (M-tBu). 5. 2,4,4-Трифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин] трет-Бутил-2,4,4-трифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (2,00 г, 5,50 ммоль) растворяли в соляной кислоте (4 н в диоксане) (10 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем пропускали через картридж для сильной катионообменной хроматографии, SCX, (50 г) с получением 1,3 г указанного в заголовке соединения после выпаривания фракции 2 н аммония в метаноле. МС (m/z): 264 (М+1). Пример получения 7. 2-Хлор-4,4-дифтор-1'-[(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]спиро[5 Н-тиено[2,3c]пиран-7,4'-пиперидин] К раствору 2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидина] (105 г, 375 ммоль) в тетрагидрофуране (1,58 л) добавляли 3-метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегид (43,40 г, 394,12 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли тремя порциями порошкообразный триацетоксиборгидрид натрия (95,46 г, 450,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь выливали в ледяной насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (400 мл). Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали 50% солевым раствором, и твердое вещество осаждалось в органическую фазу. Органическую фазу концентрировали с получением 170 г указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 374 (М+1). Соединения согласно примерам получения 8-11 получали по существу так же, как описано для примера получения 7, с использованием 1,2-дихлорэтана в качестве растворителя. 1. 1-(2,6-Дифторфенил)-3-метил-1 Н-пиразол В пробирку с завинчивающейся крышкой добавляли йодид меди (I) (1,86 г, 9,74 ммоль), 3-метил-1 Н-пиразол (3,92 мл, 48,72 ммоль) и карбонат калия (14,28 г, 102,31 ммоль). Затем добавляли 2-бром-1,3 дифторбензол (13,75 мл, 121,80 ммоль) и транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (3,07 мл, 19,49 ммоль) и смесь перемешивали при 115 С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду(50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (320 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением темного масла. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/гексан (от 50 до 100% дихлорметана) с получением 2,5 г 1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1 Н-пиразола. МС (m/z): 195 (М+1). 2. 1-(2,6-Дифторфенил)-3-метилпиразол-4-карбальдегид Хлористый фосфорил (9,19 мл, 98,88 ммоль) добавляли по каплям к диметилформамиду (7,65 мл,98,88 ммоль) при температуре 0 С и смесь перемешивали в течение 10 мин при указанной температуре. Затем 1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1 Н-пиразол (4,80 г, 24,72 ммоль) добавляли к полученной в результате суспензии и реакционную смесь перемешивали при 85 С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли лед и воду (20 мл) без экзотермического эффекта. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и подщелачивали 2 н раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (230 мл) и органический слой промывали солевым раствором (230 мл), сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5,3 г указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 223 (М+1). Серную кислоту (18 мл, 337,69 ммоль) добавляли к суспензии 1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,3-метил- (10 г, 79,29 ммоль) в этаноле (90 мл) и смесь перемешивали при 85 С в течение 20 ч. Через указанное время растворитель частично удаляли. Остаток подщелачивали 1 М раствором гидроксида натрия до достижения рН 6-7 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой декантировали, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 10,3 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 155 (М+1). Пример получения 14. Метил 2,3-дифторбензоат Соединение примера получения 14, по существу, получали так же, как описано в примере получения 13, путем использования 2,3-дифторбензойной кислоты и метилового спирта с выходом 96%: 1HЯМР (CDCl3): 7,70 (м, 1 Н), 7,35 (м, 1 Н), 7,14 (м, 1H), 3,95 (с, 3 Н). Пример получения 15. 2,3-Дифтор-N-метил-бензамид Смесь 2,3-дифторбензойной кислоты (1 г, 6,32 ммоль) и тионилхлорида (9 мл, 123,53 ммоль) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток выпаривали с толуолом. Высушенный остаток растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, охлаждали при 0 С и добавляли монометиламин (6,32 мл, 12,65 ммоль). Через 20 мин реакцию гасили водой и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме с получением 790 мг указанного в заголовке соединения. МС Смесь 3-метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (15,25 г, 138,49 ммоль) и 2,3-дифторбензамида (26,11 г,166,19 ммоль) в диметилформамиде (228,75 мл) охлаждали с помощью ледяной/водяной бани и затем добавляли трет-бутоксид калия (17,09 г, 152,34 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50 С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли лед/воду (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3200 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением светло-коричневого масла, содержащего 20% другого региоизомера пиразола. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан с получением 17,4 г указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 24 8 (М+1). Соединения примеров получения 17-18 получали, по существу, так же, как описано в примере получения 16, из соответствующего производного 2,3-дифторфенила. К раствору 3-метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (1 г, 9,08 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (1,76 г, 12,71 ммоль) и 2,3-дифторнитробензол (1,73 г, 10,90 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и органическую фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (20-80%) с получением смеси региоизомеров с выходом 62%, содержащей указанное в заголовке соединения в виде основного продукта, который использовали без дополнительной очистки. 1 Н-ЯМР соответствует желаемой структуре, несмотря на то, что была выявлена смесь региоизоме 1 ров: Н-ЯМР (MeOD): 9,98 (с, 1 Н), 8,65 (д, 1 Н, J=1,6 Гц), 7,99-7,26 (м, 3 Н), 2,49 (с, 3 Н). Пример получения 20. 3-Фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)бензонитрил Смесь 3-метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (5 г, 45,41 ммоль), карбоната калия (9,41 г, 68,11 ммоль), 2,3-дифторбензонитрила (6,06 мл, 54,5 ммоль) и диметилформамида (50 мл) перемешивали при 100 С в течение 5 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осуществляли образование осадка. Осадок отфильтровывали. Фильтрованный водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. Выпавшее в осадок твердое вещество и твердое вещество, извлеченное из органического слоя посредством выпаривания, объединяли и получали 10,4 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (указанное в заголовке соединение является загрязненным другим региоизомером пиразола в соотношении 90:10). МС (m/z): 230 (М+1). Соединения примеров получения 21-27 получали, по существу, так же, как описано в примере получения 20, из соответствующего производного фторфенила. Этил-1-[2-(диметиламинометил)-6-фторфенил]-3-метилпиразол-4 Соединение, по существу, получали так же, как описано в примере получения 7, путем использования этил-1-(2-фтор-6-формилфенил)-3-метилпиразол-4-карбоксилата и диметиламина. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco (элюент: дихлорметан/метанол) с получением этил-1-[2-(диметиламинометил)-6-фторфенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата с выходом 90%. МС К раствору сложного этилового эфира этил-1-(2-диметиламинометил-6-фторфенил)-3-метил-1 Нпиразол-4-карбоновой кислоты (1,95 г, 6,39 ммоль) в тетрагидрофуране (42,6 мл), охлажденному до 0 С,в атмосфере азота добавляли 1 М алюмогидрид лития в тетрагидрофуране (9,6 мл, 9,6 ммоль) и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали при температуре 0 С 0,36 мл воды, 0,36 мл 5% раствора гидроксида натрия и, наконец, 1,08 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 1,68 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 264 (М+1). Пример получения 30. 1-[2-(Диметиламинометил)-6-фторфенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегид Смесь [1-(2-диметиламинометил-6-фторфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]-метанола (4,89 ммоль; 1,43 г) и оксида марганца (IV) (4,25 г, 48,88 ммоль) перемешивали в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1,4 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 262 (М+1). Пример получения 31. 1-[2-Фтор-6-(морфолинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегид 1. Этил-1-[2-фтор-6-(морфолинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилат Указанное соединение получали, по существу, так же, как описано в примере получения 7, путем использования этил-1-(2-фтор-6-формилфенил)-3-метилпиразол-4-карбоксилата и морфолина. МС (m/z): 348 (М+1). 2. [1-[2-Фтор-6-(морфолинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-ил]метанол Указанное соединение, по существу, получали так же, как описано в примере получения 29, путем использования этил-1-[2-фтор-6-(морфолинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата. МС (m/z): 306 (М+1). 3. 1-[2-Фтор-6-(морфолинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегид 3,3,3-Триацетокси-3-йодфталид (0,42 г, 0,96 ммоль) добавляли к раствору [1-(2-фтор-6-морфолин-4 илметил-фенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]метанола (0,24 г, 0,8 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре. Через один час реакцию гасили путем добавления 2 н раствора карбоната натрия и соединение экстрагировали в дихлорметане. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с выходом 99%,которое использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 304 (М+1). Пример получения 32. 1-[2-Хлор-6-(диметиламинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегид 1. Этил-1-[2-[(циклопропиламино)метил]-6-фторфенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилат Следующее соединение получали, по существу, так же, как описано в примере получения 7, путем использования этил-1-(2-фтор-6-формилфенил)-3-метилпиразол-4-карбоксилата и циклопропиламина. МС (m/z): 318 (М+1). 2. Этил-1-[2-[(трет-бутоксикарбонил(циклопропил)амино)метил]-6-фторфенил]-3-метилпиразол-4 карбоксилат К раствору сложного этилового эфира 1-(2-циклопропиламинометил-6-фторфенил)-3-метил-1 Нпиразол-4-карбоновой кислоты (330,00 мг, 1,04 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли при комнатной температуре трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонат (226,94 мг, 1,04 ммоль) и триэтиламин (115,52 мг, 1,14 ммоль). Через 1 ч добавляли воду и соединение экстрагировали дихлорметаном (ДХМ). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с использованием короткой пластины из силикагеля и смеси гексан/этилацетат(5:1) в качестве элюента с получением 349 мг этил-1-[2-[(третбутоксикарбонил(циклопропил)амино)метил]-6-фторфенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата. МС (m/z): 418 (М+1). 3. трет-Бутил N-циклопропил-N-3-фтор-2-[4-(гидроксиметил)-3-метилпиразол-1-ил]фенил]метил]карбамат Следующее соединение получали по существу так же, как описано в примере получения 29, при температуре 0 С путем использования этил-1-[2-[(трет-бутоксикарбонил(циклопропил)амино)метил]-6 фторфенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата с выходом 92%. МС (m/z): 376 (М+1). 4. трет-Бутил N-циклопропил-N-3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]метил]карбамат Следующее соединение по существу получали так же, как описано в примере получения 31, 3 этапу 1. Сложный этиловый эфир 1-(2-Циано-6-фторфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты Смесь сложного этилового эфира 3-метил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,25 г, 8,11 ммоль),карбоната калия (1,68 г, 12,16 ммоль), 2,3-дифторбензонитрила (1,08 мл, 9,73 ммоль) в диметилформамиде (12 мл) нагревали при 100 С с использованием магнитной мешалки. Через 2,5 ч реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой декантировали, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2,3 г сложного этилового эфира 1-(2-циано-6-фторфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоты (указанное соединение является загрязненным другим региоизомером пиразола в отношении 75:25). МС (m/z): 274 (М+1). 2. Этил-1-[2-фтор-6-(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилат Флакон с крышкой наполняли этил-1-(2-циано-6-фторфенил)-3-метилпиразол-4-карбоксилатом(1,97 г, 7,21 ммоль) (загрязненным другим региоизомером пиразола в соотношении 75:25), 1,2 этандиамином, N-метилом- (6 мл, 68,02 ммоль) и пентасульфидом фосфора (229 мг, 1,01 ммоль) и смесь перемешивали при 110 С в течение 30 мин и затем указанной смеси позволяли достигнуть комнатной температуры. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/2 М аммоний в метаноле (от 95/5 до 85/15) с получением 2,11 г этил-1-[2-фтор-6-(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2 ил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата (загрязненного другим региоизомером пиразола в отношении 75:25). МС (m/z): 331 (М+1). 3. Этил-1-[2-фтор-6-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилат Пермарганат калия (1,58 г, 10 ммоль) и монтмориллонит К-10 (3,16 г) вместе перемалывали в ступ- 16020391 ке до тех пор, пока не получали тонкоизмельченный гомогенный порошок. Порциями добавляли KMnO4 монтмориллонит К-10 (3,2 г, 6,78 ммоль) к раствору этил-1-[2-фтор-6-(1-метил-4,5-дигидроимидазол-2 ил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата (1,12 г, 3,39 ммоль) (загрязненному другим региоизомером пиразола в соотношении 75:25) в ацетонитриле (84,76 мл, 1,62 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 ч и добавляли порциями дополнительный KMnO4-монтмориллонит K-10(0,8 г, 1,69 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этанол и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через короткую пластину из целита и твердый материал промывали с помощью ацетонитрила. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием этилацетата в качестве элюента с получением 518 мг 1-[2-фтор-6-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата (загрязненного другим региоизомером пиразола в соотношении 75:25). МС (m/z): 329 (М+1). 4. [1-[2-Фтор-6-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-3-метил-пиразол-4-ил]метанол Указанное соединение, по существу, получали так же, как описано в примере получения 29, путем использования этил-1-[2-фтор-6-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата (загрязненного другим региоизомером пиразола в соотношении 75:25) с выходом 99%. МС (m/z): 287 (М+1). 5. 1-[2-Фтор-6-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-3-метилпиразол -4-карбальдегид Следующее соединение, по существу, получали так же, как описано в примере получения 30, путем использования [1-[2-фтор-6-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-3-метилпиразол-4-ил]метанола (загрязненного другим региоизомером пиразола в соотношении 75:25). Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием этилацетата в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (загрязненного другим региоизомером пиразола в соотношении 75:25) с выходом 64%. МС (m/z): 285 (М+1). Пример получения 35. Метил N-[3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]карбамат 1. 1-(2-Амино-6-фторфенил)-3-метилпиразол-4-карбальдегид Смесь 1-(2-фтор-6-нитрофенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (620 мг; 2,49 ммоль) (в виде основного соединения в смеси региоизомеров пиразола) и железа (1,40 г) в этаноле (5,1 мл) и воде (5,1 мл) с несколькими каплями уксусной кислоты нагревали при 90 С в течение 2 ч. Через указанное время полученную смесь фильтровали через целит и элюировали дополнительной порцией этанола. Смесь концентрировали в вакууме, подщелачивали бикарбонатом натрия (насыщенного водного раствора) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой декантировали, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 500 мг указанного в заголовке соединения в виде основного продукта в смеси региоизомеров пиразола, который использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 220 (М+1). 2. Метил-N-[3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)фенил] карбамат К раствору 1-(2-амино-6-фторфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (500 мг, 2,28 ммоль) (в виде основного соединения в смеси региоизомеров пиразола) в дихлорметане (15,21 мл) добавляли пиридин (553,31 мкл). Затем добавляли по каплям метилхлорформат (194,17 мкл) при температуре 0 С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой декантировали, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием в качестве элюента этилацетата и гексана с получением 418 мг указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 278 (М+1). Пример получения 36. Метил-N-[3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]-N-метилкарбамат К раствору метил-N-[3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]карбамата (335 мг, 1,2 ммоль) (в виде основного соединения в смеси региоизомеров пиразола) в тетрагидрофуране (6 мл), охлажденному до 0 С, в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (58,3 мг). Затем добавляли метилйодид (0,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Через- 17020391 указанное время добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой декантировали, сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием в качестве элюента этилацетата и гексана с получением 287 мг указанного в заголовке соединения в виде основного продукта в смеси региоизомеров пиразола, который использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 292 (М+1). Пример получения 37. Этил-1-[2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилат К раствору сложного этилового эфира 1-(2-фтор-6-формилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоты (1,5 г, 5,43 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (246,50 мг, 6,52 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 30 мин и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате, промывали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, воды и солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения с выходом 99%, которое использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 279 (М+1). Пример получения 38. 1-[2-Фтор-6-(метоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегид 1. Этил-1-[2-фтор-6-(метоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилат К раствору этил-1-[2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата (1,2 г, 4,34 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли 60% гидрид натрия (0,21 г, 5,21 ммоль) при температуре 0 С в атмосфере азота. Раствор перемешивали при температуре 0 С в течение 1 ч. К указанному раствору добавляли метилйодид (0,81 мл, 13,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco при использовании в качестве элюента смеси 10% дихлорметан/метанол с получением этил-1-[2-фтор-6(метоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата. Так как соединения являлось не совсем чистым,его дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного соединения с выходом 18%. МС (m/z): 293,1 (М+1). 2. [1-[2-Фтор-6-(метоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-ил]метанол Указанное соединение получали, по существу, так же, как описано в примере получения 29, путем использования этил-1-[2-фтор-6-(метоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата с выходом 92%. МС (m/z): 251 (М+1). 3. 1-[2-Фтор-6-(метоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегид Следующее соединение, по существу, получали так же, как описано в примере получения 30, путем использования [1-[2-фтор-6-(метоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-ил]метанола с выходом 99%. МС 1. Этил-1-[2-фтор-6-(метилкарбамоилоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилат К раствору сложного этилового эфира 1- (2-фтор-6-гидроксиметилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4 карбоновой кислоты (300 мг, 1,08 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли метилизоцианат (71,55 мкл,1,19 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли дополнительную порцию метилизоцианата(1 экв.) и триэтиламин (1 экв.). Через час реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме с получением 360 мг этил-1-[2-фтор-6(метилкарбамоилоксиметил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбоксилата, который использовали без дополнительной очистки. МС (m/z): 336 (M+1).(конечный этап окисления), путем использования [3-фтор-2-[4-(гидроксиметил)-3-метилпиразол-1 ил]фенил]метил N-метилкарбамата. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием в качестве элюента гексана и этилацетата (от 0 до 70% в этилацетате) с получением 169 мг указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 292 (М+1). Пример получения 40. 1-[2-(Диметиламинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегид[1-(2-Хлор-6-диметиламинометилфенил)-3-метил-Н-пиразол-4-ил]-метанол (777,00 мг, 2,78 ммоль) гидрогенизировали в этилацетате (15 мл) с Pd(C)10% (77 мг) с использованием водородного баллона. Через 1,5 ч смесь фильтровали через пластину с целитом с использованием в качестве элюента метанола. Растворитель выпаривали и остаток подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием в качестве элюента 2 н аммония в метаноле и дихлорметана (от 5 до 7% в метаноле) с получением 531 мг [1-[2-(диметиламинометил)фенил]-3-метилпиразол-4-ил]метанола. МС В пробирку с завинчивающейся крышкой, содержащую смесь метил-3-бром-2-(4-формил-3-метил 1 Н-пиразол-1-ил)бензоата (412 мг, 1,3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (142 мг, 1,7 ммоль), фосфата калия (947 мг, 4,5 ммоль) и трициклогексилфосфина (36 мг, 0,13 ммоль) в смеси толуола (5,7 мл) и воды (0,28 мл), добавляли ацетат палладия (14 мг, 0,06 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную пробирку быстро запечатывали (предупреждение: возможно повышение давления; используйте защитную перегородку) и перемешивали на предварительно нагретой масляной бане при 100 С в течение 18 ч с помощью магнитной мешалки. Смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco при использовании в качестве элюента смеси гексан/этанол (градиент от 2 до 15% в этаноле) с получением 96 мг указанного в заголовке соединения. MC (m/z): 285 (М+1). Пример получения 42. 1-(2,6-Диметилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегид Пробирку с завинчивающейся крышкой, содержащую молекулярные сита (4 А) и раствор 3-метил 1 Н-пиразол-4-карбальдегида (100 мг, 0,91 ммоль), 2,6-диметилфенилбороновой кислоты (150 мг, 1 ммоль), ацетата меди(II) (247 мг, 1,36 ммоль) и пиридина (147 мкл, 1,8 ммоль) в безводном дихлорметане(4,5 мл), встряхивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали с помощью метанола и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный в результате продукт- 19020391 очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco, заполненной силикагелем, при использовании в качестве элюента смеси гексан/ацетон (градиент от 5 до 30% в ацетоне) с получением 67 мг указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 215 (М+1) Пример получения 43. Этил-1-(2,6-дифторфенил)-4-формилпиразол-3-карбоксилат 1. Этил 2-[(2,6-дифторфенил)гидразоно]пропаноат К раствору гидрохлорида (2,6-дифторфенил)гидразина (3,0 г, 16,6 ммоль) в воде (50 мл) добавляли метилпируват (2,32 г, 19,9 ммоль) и ацетат натрия (6,8 г, 50,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч. После завершения перемешивания выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением 3,0 г (74%) этил-2-[(2,6-дифторфенил)гидразоно]пропаноата. МС (m/z): 243 (М+1). 2. Этил-1-(2,6-дифторфенил)-4-формилпиразол-3-карбоксилат К раствору этил-2-[(2,6-дифторфенил)гидразоно]пропаноата (3,0 г, 12,3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) медленно добавляли оксихлорид фосфора(V) (9,6 мл, 99,1 ммоль) при температуре 0 С. Смесь нагревали до 60 С в течение 5 ч. После завершения нагревания реакционную смесь охлаждали до температуры 0 С, нейтрализовали водным раствором насыщенного бикарбоната натрия (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (330 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (30:70) с получением 2,5 г Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так же, как описано в примере получения 43, путем использования гидрохлорида 2-фторфенилгидразина (56% выход). МС (m/z): 263 (М+1). Пример получения 45. 1-(2-Фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбальдегид 1. трет-Бутил-3-[(2-фторфенил)гидразоно]бутаноат К раствору этанола (15 мл) и пиридина (65 мл) добавляли трет-бутил-3-оксобутаноат (5,0 г, 31,6 ммоль) и (2-фторфенил)гидразин (4,4 г, 34,9 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь распределяли между простым эфиром(100 мл) и 1 н соляной кислотой (50 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (90:10) с получением 8 г (95%) трет-бутил-3-[(2-фторфенил)гидразоно]бутаноата. МС(m/z): 267 (М+1). 2. трет-Бутил 1-(2-фторфенил)-3-метилпиразол-4-карбоксилат К раствору трет-бутил-3-[(2-фторфенил)гидразоно]бутаноата (8,0 г, 30 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли N,N-диметилформамид диметилацеталь (3,9 мл, 30 ммоль) и затем нагревали до 110 С в течение 14 ч. После завершения нагревания реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (95:5) с получением трет-бутил-1-(2-фторфенил)-3-метилпиразол-4-карбоксилата. МС- 20020391 кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли N-бромсукцинимид (0,58 г, 3,2 ммоль) через четыре равных интервала в течение 7 ч. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяют между водой (25 мл) и дихлорметаном (25 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (320 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-(бромметил)-1-(2-фторфенил)пиразол-4-карбоксилата, который использовали без дополнительной обработки в следующем этапе. МС (m/z): 355, 357 (М+1, М+3). 4. 1-(2-Фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоновая кислота К раствору трет-бутил-3-(бромметил)-1-(2-фторфенил)пиразол-4-карбоксилата (1,5 г, 4,2 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли метоксид натрия (6,86 г, 27,5 мл, 25 мас.% в метаноле, 127 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенной смеси, которую использовали без дополнительной обработки. К раствору указанной неочищенной смеси (1,5 г, 4,9 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду и рН доводили до 5 с помощью 1 н соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,8 г (66%) 1-(2-фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоновой кислоты. МС (m/z): 251 (М+1). 5. [1-(2-Фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-ил]метанол К раствору 1-(2-фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоновой кислоты (0,8 г, 3,2 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и толуоле (8 мл) добавляли 5,0 М комплекс диметилсульфида бора в эфире (3,80 мл, 19,2 ммоль) при температуре 0 С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакцию гасили водным хлоридом аммония (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (325 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол (99:1) с получением 0,3 г (40%) [1-(2 фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-ил]метанола. МС (m/z): 237 (М+1). 6. 1-(2-Фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбальдегид К раствору [1-(2-фторфенил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-ил]метанола (0,30 г, 1,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,65 г, 1,5 ммоль) при температуре 0 С и продолжали перемешивание в течение 4 ч при температуре 0 С. После завершения перемешивания реакцию гасили водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (225 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол (99,5:0,5) с получением 0,28 г (96%) указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 235 (М+1). Пример 1. (L)-тартрат [2-[4-[(2-Хлор-4,4-дифторспиро[5H-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'ил)метил]-3-метилпиразол-1-ил]-3-фторфенил]метанола 1. Метил-2-[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-3 метилпиразол-1-ил]-3-фторбензоат Раствор метил-3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)бензоата (17 г, 64,83 ммоль) и 2-хлор-4,4 дифторспиро[5H-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидина] (19,95 г, 71,31 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия(16,49 г, 77,79 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и полученные в результате фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в метил-трет-бутиловом эфире и наблюдали осаждение твердого вещества бежевого цвета. Указанное твердое вещество фильтровали и удаляли. Раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат с получением 25 г метил-2-[4-[(2-хлор 4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-З-метилпиразол-1-ил]-3-фторбензоата с выходом 73%. МС (m/z): 526 (М+1) 2. (L)-тартрат [2-[4-[(2-Хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]- 21020391 3-метилпиразол-1-ил] -3-фторфенил]метанола К раствору метил-2-[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'ил)метил]-3-метилпиразол-1-ил]-3-фторбензоата (30 г, 57,04 ммоль) в тетрагидрофуране (240 мл) в атмосфере азота при -20 С добавляли 1 М алюмогидрид лития в тетрагидрофуране (45,63 мл, 45,63 ммоль). Холодную баню удаляли, позволяя реакционной смеси достигнуть температуры 0 С (30 мин). Осторожно по каплям добавляли воду (2 мл) (выделение газа) с последующим добавлением 2 н гидроксида натрия (2 мл) и воды (6 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 28 г [2-[4-[(2-хлор-4,4 дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-3-метилпиразол-1-ил]-3-фторфенил]метанола. МС (m/z): 498 (М+1). Раствор[2-[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-3 метилпиразол-1-ил]-3-фторфенил]метанола (384 мг, 0,77 ммоль) в 4 мл метанола добавляли к раствору(L)-винной кислоты (115,7 мг, 0,77 ммоль) в 4 мл метанола. После перемешивания в течение нескольких минут растворитель выпаривали и остаток сушили в вакууме в течение ночи с получением (L)-тартрата К раствору 2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидина] (7,14 г, 25,52 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (54 мл) добавляли 1-(2,6-дифторфенил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид (5,40 г,24,30 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли порошокобразный триацетоксиборогидрид натрия (9,27 г, 43,75 ммоль) (при внутренней температуре 2535) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли порциями смесь вода/лед (30 мл) при перемешивании. Фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические слои промывали 50% насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и 50% солевым раствором (50 мл),сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением густого масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол В пробирку с завинчивающейся крышкой, содержащую смесь 1-(2,6-диметилфенил)-3-метил-1 Нпиразол-4-карбальдегида (0,067 г, 0,31 ммоль), 2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'пиперидина] (0,088 мг, 0,31 ммоль) и уксусной кислоты (18 мкл, 0,31 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,1 мл),добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,2 г, 0,94 ммоль). Реакционную пробирку запечатывали и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч с помощью магнитной мешалки. Смесь разводили метанолом и очищали с использованием картриджа, заполненного сильным катионообменником (SCX) (2 г).- 27020391 Растворитель выпаривали в вакууме и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco при использовании в качестве элюента смеси гексан/этанол (2-20% в этаноле) с получением 0,099 г указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 478 Смесь 1-[2-фтор-6-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-3-метилпиразол-4-карбальдегида (288 мг, 1,01 ммоль) (загрязненного другим региоизомером пиразола в соотношении 75:25) и 2-хлор-4,4 дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидина] (311,72 мг, 1,11 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) в пробирке с завинчивающейся крышкой перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (429,41 мг, 2,03 ммоль). Реакционную пробирку запечатывали и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч с помощью магнитной мешалки. Затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия и соединение экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием в качестве неподвижной фазы AD-H с получением 230 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. МС (m/z): 548 (М+1). Пример 24. К раствору 2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидина] (210 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (3,00 мл) добавляли метил-N-[3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]-Nметилкарбамат (284,27 мг) (в виде основного соединения в смеси региоизомеров пиразола). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия(331,5 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и реакцию медленно гасили бикарбонатом натрия (насыщенного раствора). Органическую фазу затем экстрагировали с помощью дополнительной порции дихлорметана, декантировали, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием в качестве элюента дихлорметана и метанола с получением 160 мг метил-N-[2-[4-[(2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3c]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-3-метилпиразол-1-ил]-3-фторфенил]-N-метилкарбамата. МС (m/z): 555 (М+1). Тартрат по существу получали так же, как описано в примере 1. МС (m/z): 555 (М+1). Пример 25. (L)-Тартрат N-2-[4-[(2-Хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]1'-ил)метил]-3-метилпиразол-1-ил]-3-фторфенил]метил]циклопропанамина Раствор 2-хлор-4,4-дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидина] (0,220 г, 0,788 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира циклопропил-[3-фтор-2-(4-формил-3-метилпиразол-1 ил)бензил]карбаминовой кислоты (0,327 г, 0,876 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,371 г, 1,75 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в 4 н соляной кислоте в изопропиловом спирте и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток разводили в метаноле и наносили на картридж, заполненный сильным катионообменником (SCX). Фракцию 2 н аммония в метаноле собирали и выпаривали. Остаток очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 0,142 г N-2-[4-[(2-хлор-4,4 дифторспиро[5 Н-тиено[2,3-с]пиран-7,4'-пиперидин]-1'-ил)метил]-3-метилпиразол-1-ил]-3-фторфенил]метил]циклопропанамина. МС (m/z): 537 (М+1). Тартрат, по существу, получали так же, как описано в примере 1. МС (m/z): 537 (М+1). Пример 26. В пробирку с завинчивающейся крышкой добавляли йодид меди(I) (6,1 мг, 0,32 ммоль), 2-хлор-4,4 дифтор-1'-[(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]спиро[5 Н-тиено[2,3-c]пиран-7,4'-пиперидин] (120 мг, 0,32 ммоль), карбонат калия (94 мг, 0,67 ммоль), 1 мл толуола (через который предварительно барботировали азот в течение 20 минут), и магнитную мешалку. Через реакционную смесь барботировали азот в течение дополнительных 10 мин и затем добавляли 1-фтор-2-йодбензол (106 мг, 0,48 ммоль) и транс-N,N'диметилциклогексан-1,2-диамин (0,01 мл, 0,64 ммоль). Реакционную пробирку быстро запечатывали(предупреждение: возможно повышение давления; используйте защитную перегородку) и помещали на предварительно нагретую масляную баню при 115 С в течение 16 ч. Образец охлаждали до комнатной температуры, разводили этилацетатом и фильтровали через целит. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на нормальнофазовой колонке Isco с использованием смеси гексан/этилацетат (10-40% в этилацетате) с получением 103,9 мг указанного в заголовке соединения. МС(m/z): 468 (М+1). Тартрат, по существу, получали так же, как описано в примере 1. МС (m/z): 468 (М+1). Соединения примеров 27-29 получали, по существу, так же, как описано в примере 26, из соответствующего галогенида фенила.