Серосвязанные соединения для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств

СЕРОСВЯЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАССТРОЙСТВ В изобретении обеспечены серосвязанные соединения, их фармацевтические композиции и способы лечения офтальмологических заболеваний и расстройств, таких как возрастная макулярная дегенерация и болезнь Штаргардта, с использованием указанных соединений и композиций. Предпосылки создания изобретения Нейродегенеративные заболевания, такие как глаукома, дегенерация желтого пятна и болезнь Альцгеймера, поражают миллионы людей по всему миру. Исследование лекарственных препаратов и разработки в данной области являются очень важными из-за значительного снижения качества жизни, связанного с этими заболеваниями. Макулярная дегенерация поражает от десяти до пятнадцати миллионов пациентов в США и является основной причиной слепоты у пожилого населения по всему миру. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) поражает центральное зрение и вызывает потерю фоторецепторных клеток в центральной части сетчатки, которая называется макулой. Дегенерация желтого пятна может быть классифицирована на два типа: сухой тип и влажный тип. Сухой тип является более распространенным, чем влажный тип; примерно у 90% пожилых пациентов с возрастной макулярной дистрофией диагностируют сухой тип. Влажный тип заболевания и географическая атрофия, которая является фенотипом поздней стадии ВМД сухого типа, вызывает самую серьезную потерю зрения. Полагают, что все пациенты, у которых развился влажный тип ВМД, ранее имели сухой тип ВМД в течение продолжительного периода времени. Точные причины ВМД до сих пор остаются неизвестными. Сухой тип ВМД может быть результатом старения и утончения тканей желтого пятна, связанного с отложением пигмента в пигментном эпителии макулярной области сетчатки. При влажном типе ВМД за сетчаткой начинают расти новые кровеносные сосуды, образуют рубцовую ткань, могут дать кровотечение и просачивание жидкости. Вышележащая сетчатка может серьезно пострадать, создавая "слепые" области в центральном зрении. До настоящего времени не существует эффективного лечения для большинства пациентов, имеющих сухой тип ВМД. Так как сухой тип ВМД предшествует развитию влажного типа ВМД, терапевтическое воздействие будет благоприятным для предотвращения или задержки прогрессирования заболевания пациентов с сухим типом ВМД, а также снижения вероятности возникновения влажного типа ВМД. Индикатором ВМД может служить замеченное пациентом ухудшение зрения или выявленные офтальмологом характерные признаки во время обследования глаз. Формирование "друз" или мембранного дебриса под пигментным эпителием сетчатки в области желтого пятна часто является первым физикальным признаком развития ВМД. Симптомы поздней стадии включают ощущаемое искривление прямых линий и на запущенных стадиях темную, расплывчатую область, или область с отсутствием зрения, которая появляется в центре поля зрения; и/или возможные изменения цветового восприятия. Разные формы генетически связанных макулярных дегенераций также могут появляться у более молодых пациентов. В других случаях макулопатий факторами заболевания являются наследственность,питание, травма, инфекция или прочие экологические факторы. Глаукома является широким термином, который используется для описания группы заболеваний,вызывающих медленную прогрессирующую потерю зрения, обычно протекающую бессимптомно. Отсутствие симптомов может привести к поздней диагностике глаукомы, вплоть до конечных стадий заболевания. Распространение глаукомы предположительно составляет 2.2 млн в США с 120000 случаями,отнесенными к состоянию полной слепоты. Заболевание особенно распространено в Японии, где зафиксировано 4 млн случаев заболевания. Во многих частях мира лечение является менее доступным, чем в США или Японии, поэтому глаукома относится к основной причине слепоты в мире. Даже если пациенты, пораженные глаукомой, не становятся слепыми, их зрение часто является серьезно ослабленным. Прогрессирующая потеря периферического поля зрения при глаукоме вызвана гибелью ганглиоцитов в сетчатке. Ганглиоциты являются специфическим типом проекционного нейрона, который соединяет глаз с мозгом. Глаукома обычно сопровождается увеличением внутриглазного давления. Текущее лечение включает использование лекарственных препаратов, которые понижают внутриглазное давление; однако современные методы понижения внутриглазного давления часто являются безуспешными для полной остановки развития заболевания. Считается, что ганглиоциты чувствительны к давлению и могут испытывать постоянное ухудшение до понижения внутриглазного давления. Возросшее число случаев глаукомы с нормальным давлением наблюдается тогда, когда ганглиоциты разрушаются без наблюдаемого повышения внутриглазного давления. Современные лекарственные препараты от глаукомы лечат лишь внутриглазное давление и являются неэффективными для предотвращения или остановки дегенерации ганглиоцитов. Согласно последним данным глаукома является нейродегенеративным заболеванием, аналогичным заболеванию Альцгеймера и болезни Паркинсона в головном мозге, за исключением того, что оно специфично поражает нейроны сетчатки. Нейроны сетчатки глаза берут начало от нейронов промежуточного мозга. Несмотря на то что часто ошибочно полагают, что нейроны сетчатки не являются частью мозга, ретинальные клетки являются ключевыми компонентами центральной нервной системы, передающими сигналы от светочувствительных клеток. Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой слабоумия у пожилых людей. Слабоумие является нарушением функций мозга, которое серьезно влияет на способность человека осуществлять ежедневную деятельность. Болезнь Альцгеймера (AD) является заболеванием, которое только в США поражает 4 млн человек. Оно характеризуется потерей нервных клеток в участках мозга, которые являются жизненно важными для памяти и других психических функций. Современные доступные лекарственные препараты могут уменьшать симптомы заболевания в течение ограниченного периода вре-1 022974 мени, но не существует препаратов, которые лечат заболевание или полностью останавливают прогрессирующее ухудшение психических функций. На основании последних исследований полагают, что глиальные клетки, которые окружают нейроны или нервные клетки, могут иметь дефекты у пациентов с AD,но причина AD остается неизвестной. Пациенты с AD, по-видимому, имеют более высокую частоту заболевания глаукомой и возрастной макулярной дегенерацией, что указывает на то, что аналогичный патогенез может лежать в основе этих нейродегенеративных заболеваний глаза и мозга (см. Giasson et al.,Free Radic. Biol. Med., 32:1264-75 (2002); Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:11830-35 (2002);Dentchev et al., Mol. Vis., 9:184-90 (2003. Гибель нервных клеток лежит в основе патологии этих заболеваний. К сожалению, было разработано очень мало композиций и методов, которые повышают выживаемость нервных клеток сетчатки, в частности выживаемость фоторецепторных клеток. Таким образом, существует потребность в определении и разработке композиций, которые можно применять для лечения и профилактики ряда заболеваний и нарушений сетчатки, в которых гибель нервных клеток является первичным или сопутствующим элементом в их патогенезе. В фоторецепторных клетках позвоночных излучение фотонов вызывает изомеризацию 11-цисретинилиден хромофора в полностью-транс-ретинилиден и отсоединение от зрительных рецепторов опсинов. Эта фотоизомеризация инициирует конформационные изменения опсинов, которые, в свою очередь, инициируют биохимическую цепь реакций, называемых фототранедукцией (Filipek et al., Annu.Rev. Physiol., 65:851-79 (2003. Регенерация зрительных пигментов требует, чтобы хромофор был конвертирован обратно в 11-цис-конфигурацию в процессах, совокупно называемых ретиноидным (зрительным) циклом (см., например, МсВее et al., Prog. Retin. Eye Res., 20:469-52 (2001. Сначала хромофор отделяется от опсина и восстанавливается в фоторецепторе с помощью дегидрогеназы сетчатки. Продукт,полностью-транс-ретинол, захватывается прилегающим пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) в форме эфиров нерастворимых жирных кислот в субклеточных структурах, известных как ретиносомы (Imanishiet al., J. Cell Biol., 164:373-87 (2004. В болезни Штаргардта (Allikmets et al., Nat. Genet., 15:236-46 (1997 заболевание, связанное с мутациями в гене ABCR транспортере, который функционирует как флипаза, накопление полностью-трансретиналя может отвечать за образование пигмента липофуцина, А 2 Е, который является токсичным по отношению к клеткам пигментного эпителия сетчатки и вызывает прогрессирующую дегенерацию сетчатки и, следовательно, потерю зрения (Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:7154-59 (2000); Weng etal., Cell, 98:13-23 (1999. Лечение пациентов ингибитором ретинол-дегидрогеназы, 13-цис-ретиноидной кислотой (13-цис-RA) (Isotretinoin, Accutane, Roche) рассматривалось как терапия, которая может предотвратить или замедлить образование А 2 Е и обладать защитными свойствами для сохранения нормального зрения (Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:4742-47 (2003. 13-цис-RA применяли для замедления синтеза 11-цис-ретиналя путем ингибирования 11-цис-ретинол дегидрогеназы (11-цис-RDH) (Lawet al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 161:825-9 (1989, но его применение может быть также связано со значительной ночной слепотой. Другие предполагали, что 13-цис-RA функционирует для предотвращения регенерации хромофора путем присоединения белка RPE65, достаточного для процесса изомеризации в глазу (Gollapalli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101:10030-35 (2004. Gollapalli et al. утверждал,что 13-цис-RA блокирует образование А 2 Е и предложил, что это лечение может ингибировать накопление липофусцина и, таким образом, задерживать наступление потери зрения при болезни Штаргардта или возрастной макулярной дегенерации, которые связаны с накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки. Однако блокирование ретиноидного цикла и образование не лигандного опсина может приводить к более серьезным последствиям и ухудшению прогноза пациента (см., например, VanHooser et al., J. Biol. Chem., 277:19173-82 (2002); Woodruff et al., Nat. Genet., 35:158-164 (2003. Невозможность образования хромофора может привести к прогрессирующей дегенерации сетчатки и может создать фенотип, аналогичный Leber Congenital Amaurosis (LCA), который является очень редким генетическим состоянием, поражающим детей сразу же после рождения. Краткое описание изобретения В данной области существует потребность в эффективном методе лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, приводящих к офтальмологической дисфункции, включая дисфункции, описанные выше. В частности, существует острая потребность в композициях и способах лечения болезни Штаргардта и возрастной макулярной дистрофии без возникновения дополнительных нежелательных побочных эффектов, таких как прогрессирующая дегенерация желтого пятна, LCA-подобных условий,ночной слепоты или системного дефицита витамина А. В данной области также существует потребность в эффективных способах лечения других офтальмологических заболеваний и нарушений, которые неблагоприятно воздействуют на сетчатку. В одном варианте представлено соединение формулы (Ia) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая сольR18 является выбранным из водорода, C1-C8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-C8 фторалкила;R1 и R2, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 5 алкила илиR3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6 или R9 и R10 образуют оксо, или R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C8 алкила или-C(=O)R13; каждый из R13 независимо является выбранным из C1-C8 алкила; каждый R6 и R34, независимо друг от друга, представляет собой водород или C1-C8 алкил; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, C1-C8 алкила или С 1-C8 фторалкила;n равно 0, 1 или 2. В другом варианте представлено соединение формулы (Ib)R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C1-С 5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила или R3 и 4R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила, -OR6 или R9 и R10 вместе образуют оксо;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 8 алкила, или-C(=O)R13; каждый R1 является независимо выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила,гетероарила или гетероциклила; каждый R6 и R34 независимо представляет собой водород или C1-C8 алкил; каждый R14 и R15 является независимо выбранным из водорода; каждый R16 и R17, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, С 1-C8 алкила, гало или C1-C8 фторалкила или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10 карбоциклил;R18 является выбранным из водорода, C1-С 8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-C8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, -OR34, C1-C8 алкила или C1-C8 фторалкила; В другом варианте представлено соединение формулы (If) в которой R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена,C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6 или R9 и R10 вместе образуют оксо;R6 и R34, каждый независимо друг от друга, являются водородом или C1-C8 алкилом;R14 и R15, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода;R18 является выбранным из водорода, C1-C8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-C8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, C1-C8 алкила или С 1-C8 фторалкила;n равно 0, 1 или 2. В другом варианте представлено соединение формулы (Ib), в котором n равно 0 и каждый из R11 и 12R является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый из R3, R4, R14 иR15 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R1 и R2 независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C8 алкила,6-OR или R9 и R10 вместе образуют оксо; каждый R6 независимо является водородом или C1-C8 алкилом;R18 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси. В другом варианте представлено соединение, в котором R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R18 является водородом или гидрокси. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R1 и R2 является независимо выбранным из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила или -OR6; каждый R9 и R10 является независимо выбранным из водорода, галогена, C1-C8 алкила или -OR6 или 9R и R10 вместе образуют оксо; каждый R6 независимо является выбранным из водорода или C1-C8 алкила;R18 является водородом, гидрокси или алкокси. В другом варианте представлено соединение формулы (Ib), в которомR11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, где R13 является C1-C8 алкилом; каждый R1 и R2 независимо является выбранным из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила или -OR6; каждый R9 и R10 независимо является выбранным из водорода, галогена, C1-C8 алкила или -OR6 или 9R и R10 вместе образуют оксо; каждый R6 независимо является выбранным из водорода или C1-C8 алкила;R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил иR18 является водородом или гидрокси. В другом варианте представлено соединение формулы (Ic)R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 5 алкила илиR3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C8 алкила, илиR1 является выбранным из C1-C8 алкила;R14 и R15, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода;R16 и R17, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 8 алкила, гало или C1-C8 фторалкила или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10 карбоциклил;R18 является выбранным из водорода, C1-C8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-С 8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, -OR34, C1-C8 алкила или C1-C8 фторалкила;R14 является водородом или C1-C8 алкилом;n равно 0, 1, или 2. В другом варианте представлено соединение, в котором n равно 0 и каждый R11 и R12 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R3, R4, R14 и R15 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в которомR31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются водородом или С 1-С 5 алкилом;R18 является водородом, гидрокси или алкокси. В другом варианте представлено соединение, в котором R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R18 является водородом или гидрокси. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R31 и R32 является независимо выбранным из водорода или С 1-С 5 алкила и R18 является водородом, гидрокси или алкокси. В другом варианте представлено соединение, которое имеет структуру формулы (Ie)R1 и R2, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила, C1-C8 фторалкила, -OR6 или NR7R8 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила, -OR6; или R9 и R10 образуют оксо; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 5 алкила илиR11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 8 алкила или-C(=O)R13; каждый R13 является независимо выбранным из С 1-C8 алкила; каждый R6 и R34 независимо является водородом или C1-C8 алкилом;R16 и R17, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, С 1-С 8 алкила, гало или C1-C8 фторалкила или R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10 карбоциклил;R18 является выбранным из водорода, С 1-С 8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-C8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, -OR34, C1-C8 алкила или C1-C8 фторалкила;R40 является выбранным из водорода; В определенном варианте представлено соединение, выбранное из В определенном варианте представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (Ia) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемую соль:R1 и R2, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C5 алкила, С 1-С 8 фторалкила или -OR6 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 5 алкила илиR3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6; или R9 и R10 образуют оксо; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C8 алкила или-C(=O)R13; каждый из R13 независимо является выбранным из C1-C8 алкила; каждый R6 и R34, независимо друг от друга, представляет собой водород или C1-C8 алкил;- 13022974 каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, C1-C8 алкила или С 1-C8 фторалкила;n равно 0, 1 или 2. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция для применения при лечении офтальмологического заболевания или нарушения у субъекта, в частности, где офтальмологическим заболеванием или нарушением является ретинальное заболевание или нарушение, в частности, где ретинальное заболевание или нарушение представляет собой возрастную макулярную дегенерацию или макулярную дистрофию Штаргардта. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция для применения в ингибировании по меньшей мере одной транс-цис-изомеразы зрительного цикла у субъекта. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, где субъект представляет собой человека и где ингибируется накопление липофусцинового пигмента в глазу субъекта, где липофусциновым пигментом, в частности, является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А 2 Е). В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, при этом ингибируется дегенерация ретинальной клетки, в частности(i) ретинальной клеткой является ретинальная нейрональная клетка, в частности, где ретинальной нейрональной клеткой является фоторецепторная клетка, амакриновая клетка, горизонтальная клетка,ганглиональная клетка или биполярная клетка; или(ii) ретинальной клеткой является клетка пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). В дополнительном варианте представлены упомянутые выше соединение для применения в:(i) модулировании транспорта хромофора в ретиноидном цикле, где применение приводит к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу субъекта, в частности, где липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А 2 Е); или(ii) ингибировании темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки; или(iii) ингибировании регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция для применения в:(i) ингибировании неоваскуляризации в сетчатке глаза субъекта, где фармацевтическую композицию вводят в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию сетчатки; или(ii) уменьшении липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке субъекта, в частности, где липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А 2 Е); или(iii) ингибировании дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, в частности, где ретинальной клеткой является ретинальная нейрональная клетка, в частности, где ретинальной нейрональной клеткой является фоторецепторная клетка. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования по меньшей мере одной транс-цисизомеразы зрительного цикла в клетке, включающий контактирование клетки с упомянутым выше соединением, как описано здесь, ингибируя тем самым по меньшей мере одну транс-цис-изомеразу зрительного цикла. В другом варианте представлен способ, в котором клеткой является клетка пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). В другом варианте изобретения представлено упомянутое выше соединение, в котором соединение формулы (Ia) имеет один, более одного или все необменные атомы 1 Н, замененные на атомы 2 Н, в частности, где соединение выбрано из группы, состоящей из Включение признаков путем ссылки Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены здесь в виде ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально включены в виде ссылки. Краткое описание чертежей Новые характеристики изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле. Более полное понимание характеристик и преимуществ настоящего изобретения может быть получено при обращении к нижеследующему подробному описанию, которое предлагает иллюстративные варианты, использующие принципы изобретения, и сопровождающие чертежи, в которых: фиг. 1 показывает дозозависимое ингибирование образования 11-цис-ретинола (как оценено с помощью анализа in vitro человеческой изомеразы) соединением примера 5; фиг. 2 показывает дозозависимое ингибирование образования 11-цис-ретинола (как оценено с помощью анализа in vitro человеческой изомеразы) соединением примера 11; фиг. 3 показывает дозозависимое ингибирование образования 11-цис-ретинола (как оценено с помощью анализа in vitro человеческой изомеразы) соединением примера 14; фиг. 4 показывает дозозависимое ингибирование образования 11-цис-ретинола (как оценено с помощью анализа in vitro человеческой изомеразы) соединением примера 17. Подробное описание изобретения Представлено описание серосвязанных соединений, которые ингибируют стадию изомеризации ретиноидного цикла. Эти соединения и композиции, включающие эти соединения, могут быть эффективными для ингибирования дегенерации ретинальных клеток или повышения выживаемости ретинальных клеток. Описанные здесь соединения, следовательно, являются эффективными в терапии офтальмологических заболеваний и нарушений, включающих ретинальные заболевания или нарушения, такие как возрастная макулярная дегенерация и болезнь Штаргардта.I. Серосвязанные соединения. В одном варианте представлено соединение формулы (Ia) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемая сольR1 и R2, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила, С 1-С 8 фторалкила или -OR6 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, С 1-С 5 алкила или С 1-С 8 фторалкила;R3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С 1-С 8 алкила, С 1-С 8 фторалкила или -OR6; или R9 и R10 образуют оксо; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, С 1-С 8 алкила или-C(=O)R13; каждый из R13 независимо является выбранным из С 1-С 8 алкила; каждый R6 и R34, независимо друг от друга, представляет собой водород или С 1-С 8 алкил; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, С 1-С 8 алкила или С 1-С 8 фторалкила;n равно 0, 1 или 2. В другом варианте представлено соединение формулы (Ib)R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C1-С 5 алкила, С 1-C8 фторалкила или -OR6 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6 или R9 и R10 вместе образуют оксо;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, С 1-С 8 алкила или-C(=O)R13; каждый R13 независимо является выбранным из C1-C8 алкила; каждый R6 и R34 независимо представляет собой водород или C1-C8 алкил; каждый R14 и R15 независимо является выбранным из водорода; каждый R16 и R17 независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C8 алкила, гало илиR18 является выбранным из водорода, C1-C8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-С 8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, -OR34, C1-C8 алкила или С 1-С 8 фторалкила;n равно 0, 1 или 2. В другом варианте представлено соединение структуры формулы (If) в которой R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена,C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6 или R9 и R10 вместе образуют оксо;R6 и R34, каждый независимо друг от друга, являются водородом или C1-C8 алкилом;R14 и R15, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода;R18 является выбранным из водорода, С 1-C8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-C8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, C1-C8 алкила или С 1-C8 фторалкила;n равно 0, 1 или 2. В другом варианте представлено соединение, в котором n равно 0 и каждый из R11 и R12 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R1 и R2 является независимо выбранным из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила, -OR6;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, -OR6 или R9 и R10 вместе образуют оксо; каждый R6 независимо является водородом или C1-C8 алкилом;R18 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси. В другом варианте представлено соединение, в котором R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R18 является водородом или гидрокси. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R1 и R2 является независимо выбранным из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила или -OR6; каждый R9 и R10 является независимо выбранным из водорода, галогена, C1-C8 алкила или -OR6 или 9R и R10 вместе образуют оксо; каждый R6 независимо является выбранным из водорода или C1-C8 алкила;R16 и R17 независимо является водородом или C1-C8 алкилом иR18 является водородом, гидрокси или алкокси. В другом варианте представлено соединение, имеющее структуру формулы (Ib), где R11 является водородом и R12 является -C(=O)R13, где R13 является C1-C8 алкилом; каждый R1 и R2 независимо является выбранным из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила или -OR6; каждый R9 и R10 независимо является выбранным из водорода, галогена, C1-C8 алкила или -OR6 или 9R и R10 вместе образуют оксо; каждый R6 независимо является выбранным из водорода или C1-C8 алкила;R18 является водородом или гидрокси. В другом варианте представлено соединение формулы (Ic)R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 5 алкила илиR3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C8 алкила, карбоциклила или -C(=O)R13;R13 является выбранным из C1-C8 алкила;R14 и R15, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;R16 и R17, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 8 алкила, гало или C1-C8 фторалкила или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10 карбоциклил;R18 является выбранным из водорода, C1-C8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-C8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, -OR34, C1-C8 алкила или C1-C8 фторалкила;R34 является водородом или C1-C8 алкилом иn равно 0, 1, или 2. В другом варианте представлено соединение, в котором n равно 0 и каждый R11 и R12 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R3, R4, R14 и R15 является водородом. В другом варианте представлено соединение, в которомR31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются водородом или С 1-С 5 алкилом;R18 является водородом, гидрокси или алкокси. В другом варианте представлено соединение, в котором R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R18 является водородом или гидрокси. В другом варианте представлено соединение, в котором каждый R31 и R32 является независимо выбранным из водорода или C1-C8 алкила и R18 является водородом, гидрокси или алкокси. В другом варианте представлено соединение, которое имеет структуру формулы (Ie)R1 и R2, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6; или R9 и R10 образуют оксо; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 5 алкила илиR11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-С 8 алкила, или-C(=O)R13; каждый R13 является независимо выбранным из C1-C8 алкила; каждый R6 и R34 независимо является водородом или C1-C8 алкилом;R16 и R17, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C8 алкила, гало или C1-C8 фторалкила или R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С 3-С 10 карбоциклил;R18 является выбранным из водорода, C1-C8 алкила, алкокси, гидрокси, гало или C1-C8 фторалкила; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, -OR34, C1-C8 алкила или C1-C8 фторалкила;R40 является выбранным из водорода;n равно 0, 1, или 2. Другой вариант обеспечивает соединение, выбранное из группы, состоящей из В дополнительном варианте представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (Ia) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемую сольR1 и R2, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, С 1-С 5 алкила, С 1-С 8 фторалкила или -OR6 или R1 и R2 вместе образуют оксо;R31 и R32, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, С 1-С 5 алкила илиR3 и R4, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или R3 и R4 вместе образуют имино;R9 и R10, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 фторалкила или -OR6; или R9 и R10 образуют оксо; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;R11 и R12, каждый независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C1-C8 алкила или-C(=O)R13; каждый из R13 независимо является выбранным из C1-C8 алкила; каждый R6 и R34, независимо друг от друга, представляет собой водород или C1-C8 алкил; каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, C1-C8 алкила или С 1-С 8 фторалкила;n равно 0, 1 или 2. В дополнительном варианте изобретения представлена упомянутая выше фармацевтическая композиция для применения при лечении офтальмологического заболевания или нарушения у субъекта, в частности, где офтальмологическим заболеванием или нарушением является ретинальное заболевание или нарушение, в частности, где ретинальное заболевание или нарушение представляет собой возрастную макулярную дегенерацию или макулярную дистрофию Штаргардта. В дополнительном варианте изобретения представлена упомянутая выше фармацевтическая композиция для применения в ингибировании по меньшей мере одной транс-цис/изомеразы зрительного цикла у субъекта. В дополнительном варианте изобретения представлена упомянутая выше фармацевтическая композиция, где субъект представляет собой человека и где ингибируется накопление липофусцинового пигмента в глазу субъекта, где липофусциновым пигментом, в частности, является N-ретинилиден-Nретинил-этаноламин (А 2 Е). В дополнительном варианте изобретения представлена упомянутая выше фармацевтическая композиция, при этом ингибируется дегенерация ретинальной клетки. В другом варианте представлена фармацевтическая композиция, при этом ретинальной клеткой является ретинальная нейрональная клетка, в частности, где ретинальной нейрональной клеткой является фоторецепторная клетка, амакриновая клетка, горизонтальная клетка, ганглиональная клетка или биполярная клетка. В другом варианте представлена фармацевтическая композиция, при этом ретинальной клеткой является клетка пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). В дополнительном варианте изобретения представлено любое из упомянутых выше соединений для применения в модулировании транспорта хромофора в ретиноидном цикле, где применение приводит к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу субъекта, в частности где липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А 2 Е). В дополнительном варианте изобретения представлено любое из упомянутых выше соединений для применения в ингибировании темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки. В дополнительном варианте изобретения представлено любое из упомянутых выше соединений для применения в ингибировании регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки. В дополнительном варианте изобретения представлена упомянутая выше фармацевтическая композиция, которая предназначена для применения в ингибировании неоваскуляризации в сетчатке глаза субъекта, где фармацевтическую композицию вводят в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляриза- 26022974 цию сетчатки. В дополнительном варианте изобретения представлена упомянутая выше фармацевтическая композиция, которая предназначена для применения в уменьшении липофусцинового пигмента,накопленного в сетчатке субъекта, в частности, где липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламин (А 2 Е). В дополнительном варианте изобретения представлена упомянутая выше фармацевтическая композиция, которая предназначена для применения в ингибировании дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, в частности, где ретинальной клеткой является ретинальная нейрональная клетка,в частности, где ретинальной нейрональной клеткой является фоторецепторная клетка. В дополнительном варианте изобретения представлено соединение, в котором соединение формулы(Ia) имеет один, более одного или все необменные атомы 1 Н, замененные на атомы 2 Н. В дополнительном варианте изобретения представлено соединение, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из В одном варианте представлен способ ингибирования по меньшей мере одной транс-цис-изомеразы зрительного цикла в клетке, включающий контактирование клетки с любым из упомянутых выше соединений, ингибируя таким образом по меньшей мере одну транс-цис-изомеразу зрительного цикла. В другом варианте представлен способ, в котором клеткой является клетка пигментного эпителия сетчатки В определенных конкретных вариантах соединения формулы (Ia) имеют структуру, представленную в табл. 1. Таблица 1